CN115819210B - 一种usp姜黄素的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然产物分离纯化技术领域，具体公开了一种USP姜黄素的制备方法与应用。本发明的制备方法，以双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量22％‑40％的姜黄为原料进行USP姜黄素制备，包括：(1)用乙酸乙酯对原料进行提取，得到姜黄素提取液；(2)将姜黄素提取液浓缩至溶剂残留量小于3000ppm，得到姜黄粗提物；浓缩过程的蒸发速率为100‑450L/m2·h；(3)用乙醇对姜黄粗提物进行洗涤，乙醇的浓度为65％‑100％，洗涤的温度为40‑75℃。本发明解决了高双脱姜黄原料难以制备USP姜黄素的难题，本发明工艺操作简单、成本低，可有效应用于生产。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物分离纯化技术领域，具体地说，涉及一种USP姜黄素的制备方法与应用。
背景技术
姜黄素是从姜科、天南星科等植物中提取的天然黄色酚类化合物,为橙黄色结晶粉末，味稍苦，不溶于水，目前广泛应用于医药、食品、饲料及染色等行业。姜黄素主要含有3种主要成分：姜黄素(单体)、双脱甲氧基姜黄素、脱甲氧基姜黄素，3种姜黄素单体的抗肿瘤活性包括对内皮细胞生长的抑制作用有明显差异，其中以双脱甲氧基姜黄素的活性最强，其在医学应用方面，具有抗氧化、抗癌、消除自由基、降脂以及对消化系统、心血管系统等药理作用，在体内具有明确的抑制肿瘤生长及其血管生成作用，有望成为一种新型抗肿瘤中药药物。
姜黄提取工艺包括传统的渗漉提取、酸碱提取，以及现在常用的超声辅助提取、微波辅助提取、超临界提取、酶法提取等。精制纯化工艺各有特色，常见的方法包括聚酰胺吸附、大孔树脂吸附、乙酸沉淀、重结晶法等。聚酰胺吸附和大孔树脂吸附成本很高，乙酸沉淀方法不适宜工业化生产，重结晶法是目前姜黄素生产普遍使用的方法。
市场上常见的姜黄素规格有USP姜黄素(姜黄素总含量≥95％，70％≤姜黄素单体含量≤80％，15％≤脱甲氧基姜黄素含量≤25％，2.5％≤双脱甲氧基姜黄素含量≤6.5％)、高含量双脱姜黄素等不同规格，其中USP姜黄素为市场主流，约占市场总量的80％。USP姜黄素以双脱甲氧基姜黄素约占总姜黄素15％-20％比例的姜黄为原料。高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素比例约占总姜黄素22％-40％)很难制备得到USP姜黄素，多用于制备高双脱姜黄素，但高双脱姜黄素市场量较小，从而限制了高双脱姜黄素原料的价值。因此，有必要对高双脱姜黄原料制备USP姜黄素的工艺进行研究。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一种从高双脱姜黄原料中，提取获得符合美国药典规定的姜黄素(USP姜黄素标准品)的方法。
为了实现该目的，本发明的技术方案如下：
一种USP姜黄素的制备方法，其以双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素22％-40％比例的姜黄为原料进行USP姜黄素制备；
所述制备方法包括：
(1)用乙酸乙酯对所述原料进行提取，得到姜黄素提取液；
(2)将所述姜黄素提取液浓缩至溶残含量小于3000ppm，得到姜黄粗提物；浓缩过程的蒸发速率为100-450L/m2·h；(3)将所述姜黄粗提物用乙醇进行洗涤，乙醇的浓度为65％-100％，洗涤的温度为40-75℃。
本发明经研究发现，当以高双脱姜黄为原料时，用特定溶剂提取，提取液经特定快速浓缩和乙醇水溶液洗晶后，可获得符合美国药典的姜黄素，解决了高双脱姜黄原料难以制备USP姜黄素的难题，提升了高双脱姜黄原料利用价值，且工艺简单能够工业化生产。
具体地，本发明提供了一种以高双脱姜黄为原料，经过提取，快速蒸发浓缩，通过控制蒸发速率来控制姜黄素晶体形成，结合特定洗晶过程获得USP姜黄素的方法。特别是浓缩过程中，本发明发现将乙酸乙酯溶剂按本发明限定在短时间内快速蒸发时，姜黄素和脱甲基姜黄素比双脱甲基姜黄素优先形成晶体，双脱甲基姜黄素未形成晶体，或只有很少一部分形成晶体，大部分双脱甲基姜黄素在溶液中来不及形成晶体，被过滤分离。之后结合洗晶工艺，用特定浓度和温度的乙醇溶解粗提物中杂质和剩余双脱甲氧基姜黄素晶体，获得符合USP的姜黄素。
本发明的制备方法，步骤(2)中，采用减压蒸发的形式进行浓缩，所述减压蒸发的压力为-0.03～-0.09MPa，温度为60～90℃。
优选，进行减压蒸发的设备为降膜或升膜蒸发器。
当以本发明的条件进行浓缩时，利于姜黄素和脱甲基姜黄素优先形成晶体，双脱甲氧基姜黄素不形成晶体或只有一少部分形成晶体，以在后续实现洗涤分离。
本发明的制备方法，步骤(1)中提取时，所述原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：(3-5)g/mL；
和/或，提取的温度为35-60℃，提取的次数为3～6遍。
本发明的制备方法，步骤(3)中，所述姜黄粗提物与乙醇的质量体积比为1：(1-5)g/mL，优选为1：(1-2)g/mL。
优选，本发明浓缩过程的蒸发速率为280-320L/m2·h，优选为300L/m2·h。乙醇的浓度为80-90％，优选为85％，洗涤过程的温度为42-47℃，优选为45℃。
本发明的制备方法中，所述原料在进行提取前先经过粉碎步骤，粉碎的粒径为40目通过80％以上。
本发明还提供上述方法制备得到的USP姜黄素在生产含姜黄素产品中的应用。
本发明的有益效果至少在于：
本发明解决了高双脱姜黄原料难以制备USP姜黄素的难题，本发明工艺操作简单、成本低，可工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到或按本领域常规方法制备。
本发明中，USP姜黄素的判断标准为：姜黄素总含量≥95％，70％≤姜黄素单体含量≤80％，15％≤脱甲氧基姜黄素含量≤25％，2.5％≤双脱甲氧基姜黄素含量≤6.5％。
通过高效液相色谱仪进行成分分析，检测条件为：
使用高效液相色谱仪型号为Waters e2695，检测使用色谱柱型号为AgilentZORBAX SB-C18，流动相为0.1％柠檬酸水：四氢呋喃体积比为65：35，流速为1ml/min，柱温为40℃，检测波长：420nm，进样体积10μl。
实施例1
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的28.65％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为300L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积85％乙醇溶液(即姜黄粗提物与乙醇水溶液的质量体积比为1:1g/mL)，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品，经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为96.10％，其中的姜黄素单体含量为73.12％，脱甲基姜黄素含量为18.09％，双脱甲基姜黄素含量为4.89％。USP姜黄素得率48.52％。
实施例2
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的28.65％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.03MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为110L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积85％乙醇溶液，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为95.53％，其中的姜黄素单体含量为70.56％，脱甲基姜黄素含量为18.53％，双脱甲基姜黄素含量为6.44％。USP姜黄素得率56.80％。
实施例3
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的28.65％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、82℃下浓缩，溶剂蒸发速率为450L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积85％乙醇溶液，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为98.29％，其中的姜黄素单体含量为76.69％，脱甲基姜黄素含量为19.02％，双脱甲基姜黄素含量为2.58％。USP姜黄素得率41.33％。
实施例4
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的22.35％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为300L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积85％乙醇溶液，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为97.02％，其中的姜黄素单体含量为74.58％，脱甲基姜黄素含量为19.81％，双脱甲基姜黄素含量为2.63％。USP姜黄素得率52.71％。
实施例5
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的32.57％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为300L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积85％乙醇溶液，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为96.30％，其中的姜黄素单体含量为73.06％，脱甲基姜黄素含量为17.59％，双脱甲基姜黄素含量为5.65％。USP姜黄素得率44.79％。
实施例6
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的38.13％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为300L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积85％乙醇溶液，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为95.14％，其中的姜黄素单体含量为71.49％，脱甲基姜黄素含量为17.29％，双脱甲基姜黄素含量为6.36％。USP姜黄素得率41.68％。
实施例7
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的28.65％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为300L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积100％乙醇溶液，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为98.95％，其中的姜黄素单体含量为77.27％，脱甲基姜黄素含量为17.87％，双脱甲基姜黄素含3.81％。USP姜黄素得率36.59％。
实施例8
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的28.65％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为300L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积65％乙醇溶液，在45℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为95.05％，其中的姜黄素单体含量为72.29％，脱甲基姜黄素含量为16.34％，双脱甲基姜黄素含量为6.42％。USP姜黄素得率51.06％。
实施例9
本实施例提供一种USP姜黄素的制备方法，具体包括：
用粉碎机将高双脱姜黄原料(双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的28.65％)粉碎至40目通过80％以上，用乙酸乙酯萃取，原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：4(g/mL)，45℃，每次萃取1h，萃取4遍，用薄膜蒸发设备在-0.08MPa、75℃下浓缩，溶剂蒸发速率为300L/m2·h，浓缩至溶剂残留量为2000ppm，得到姜黄粗提物。向姜黄粗提物中加入1倍体积85％乙醇溶液，在75℃下搅拌、过滤，滤饼干燥得到姜黄素样品经过高效液相色谱仪进行分析为USP姜黄素。
通过上述姜黄素的制备方法，得到USP姜黄素含量为96.48％，其中的姜黄素单体含量为76.16％，脱甲基姜黄素含量为20.32％，双脱甲基姜黄素含量为2.57％。USP姜黄素得率42.57％。
对比例1
本对比例提供一种姜黄素制备方法，具体方法与实施例2相同，区别仅在于，浓缩过程中通过薄膜蒸发设备在-0.03MPa、70℃下浓缩的方式，控制乙酸乙酯的蒸发速率为80L/m2·h。
最后，得到的姜黄素中总姜黄素含量为92.70％(不符合美国药典规定的USP姜黄素标准)，其中的姜黄素单体含量为64.56％，脱甲基姜黄素含量为16.95％，双脱甲基姜黄素含量为11.19％。姜黄素得率58.29％。
对比例2
本对比例提供一种姜黄素制备方法，具体方法与实施例3相同，区别仅在于，浓缩过程中通过薄膜蒸发设备在-0.09MPa、85℃下浓缩的方式，控制乙酸乙酯的蒸发速率为500L/m2·h。
最后，得到的姜黄素中总姜黄素含量为98.92％(不符合美国药典规定的USP姜黄素标准)，其中的姜黄素单体含量为77.48％，脱甲基姜黄素含量为19.21％，双脱甲基姜黄素含量为2.23％。姜黄素得率37.95％。
通过上述对比实验可以看出，改变蒸发速率会对最终产品中姜黄素成分比例产生不可预期的影响，当蒸发速率与洗涤等条件配合适宜时才能获得理想的效果。
对比例3
本对比例提供一种姜黄素制备方法，具体方法与实施例4相同，区别仅在于，改变姜黄原料，使用的姜黄原料中双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的18.62％。
最后，得到的姜黄素中总姜黄素含量为96.79％，其中的姜黄素单体含量为74.59％，脱甲基姜黄素含量为19.88％，双脱甲氧基姜黄素含量为2.32％(＜2.5％)，不符合USP姜黄素规定的含量下限。姜黄素得率55.26％。
对比例4
本对比例提供一种姜黄素制备方法，具体方法与实施例6相同，区别仅在于，改变姜黄原料，使用的姜黄原料中双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素含量的41.29％。
最后，得到的姜黄素中总姜黄素含量为95.60％，其中的姜黄素单体含量为72.95％，脱甲基姜黄素含量为15.77％，双脱甲氧基姜黄素含量为6.88％(＞6.5％)，不符合USP姜黄素规定的含量上限。姜黄素得率40.35％。
对比例5
本对比例提供一种姜黄素制备方法，具体方法与实施例8相同，区别仅在于，使用60％乙醇进行洗晶。
最后，得到的姜黄素中总姜黄素含量为94.86％，其中的姜黄素单体含量为71.18％，脱甲基姜黄素含量为16.01％，双脱甲氧基姜黄素含量为7.67％(＞6.5％)，不符合USP姜黄素规定的含量上限。姜黄素得率53.38％。
对比例6
本对比例提供一种姜黄素制备方法，具体方法与实施例1相同，区别仅在于，洗晶时的温度为35℃。
最后，得到的姜黄素中总姜黄素含量为96.72％，其中的姜黄素单体含量为73.34％，脱甲基姜黄素含量为16.56％，双脱甲氧基姜黄素含量为6.82％(＞6.5％)，不符合USP姜黄素规定的含量上限。姜黄素得率50.92％。
对比例7
本对比例提供一种姜黄素制备方法，具体方法与实施例9相同，区别仅在于，洗晶时的温度为80℃。
最后，得到的姜黄素中总姜黄素含量为99.15％，其中的姜黄素单体含量为76.21％，脱甲基姜黄素含量为20.60％，双脱甲氧基姜黄素含量为2.34％(＜2.5％)，不符合USP姜黄素规定的含量下限。姜黄素得率38.74％。
通过上述对比实验可以看出，改变洗晶时乙醇的浓度和洗晶时的温度均会对最终产品中姜黄素成分比例产生不可预期的影响，蒸发结晶环节和洗晶环节的特定配合才能实现理想的效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (21)
1.一种USP姜黄素的制备方法，其特征在于，以双脱甲氧基姜黄素占总姜黄素22％-40％的姜黄为原料进行USP姜黄素制备；所述USP姜黄素中姜黄素总含量≥95％，70％≤姜黄素单体含量≤80％，15％≤脱甲氧基姜黄素含量≤25％，2.5％≤双脱甲氧基姜黄素含量≤6.5％；
所述制备方法包括：
(1)用乙酸乙酯对所述原料进行提取，得到姜黄素提取液；所述原料与乙酸乙酯的质量体积比为1：(3-5)g/mL；
(2)将所述姜黄素提取液浓缩至溶剂残留量小于3000ppm，得到姜黄粗提物；浓缩过程的蒸发速率为100-450L/m2·h；
(3)将所述姜黄粗提物用乙醇进行洗涤，乙醇的浓度为65-100％，洗涤的温度为45-75℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用减压蒸发的形式进行浓缩，所述减压蒸发的压力为-0.03～-0.09MPa，温度为60～90℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，进行减压蒸发的设备为降膜或升膜蒸发器。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中提取时，提取的温度为35-60℃，提取的遍数为3～6遍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述姜黄粗提物与乙醇的质量体积比为1：(1-5)g/mL。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，浓缩过程的蒸发速率为280-320L/m2·h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，浓缩过程的蒸发速率为300L/m2·h。
8.根据权利要求1-5、7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，乙醇的浓度为80-90％。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，乙醇的浓度为80-90％。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，乙醇的浓度为85％。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，乙醇的浓度为85％。
12.根据权利要求1-5、7、9-11任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，洗涤的温度为42-47℃。
13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，洗涤的温度为42-47℃。
14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，洗涤的温度为42-47℃。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，洗涤的温度为45℃。
16.根据权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，洗涤的温度为45℃。
17.根据权利要求1-5、7、9-11、13-15任一项所述的制备方法，其特征在于，所述原料在进行提取前先经过粉碎步骤，粉碎的粒径为40目通过80％以上。
18.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述原料在进行提取前先经过粉碎步骤，粉碎的粒径为40目通过80％以上。
19.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述原料在进行提取前先经过粉碎步骤，粉碎的粒径为40目通过80％以上。
20.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述原料在进行提取前先经过粉碎步骤，粉碎的粒径为40目通过80％以上。
21.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述原料在进行提取前先经过粉碎步骤，粉碎的粒径为40目通过80％以上。
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