CN102367254B - 一种更为稳定的多索茶碱化合物及药物组合物 - Google Patents

一种更为稳定的多索茶碱化合物及药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种更为稳定的多索茶碱化合物及其药物组合物，所述包括将粗品多索茶碱用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶。

Description

一种更为稳定的多索茶碱化合物及药物组合物
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特备是平喘药物多索茶碱化合物的制备。
背景技术：
多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
通用名：多索茶碱，英文名：Doxofylline，化学名称为：1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。结构式为：
Figure BDA0000086392040000011
该产品有注射剂和口服制剂，药代动力学参数为：慢性支气管炎患者静脉注射多索茶碱100mg(注射时间超过10分钟)，给药后血浆药物达峰时间(tmax)约为0.10小时，血药浓度峰值(Cmax)约为2.50μg/ml，消除半衰期(t1/2)约为1.83小时，能迅速分布到各种体液和脏器，总清除率为(683.6±197.8)ml/分。进食可使峰浓度(Cmax)降低，达峰时间(tmax)延迟，宜增加本剂量。
多索茶碱适应症：支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
目前，多索茶碱注射剂有注射液和冻干粉针，现有多索茶碱注射剂如果放置时间长时，颜色会略微发黄，经过测定，是其降解产物增加所致。由于多索茶碱注射剂为静脉用药，所以对其原料药多索茶碱的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后多索茶碱的含量虽大于99％，但其中2个未知结构的相关杂质的含量均大于0.2％。
为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。
发明内容：
本发明提供一种多索茶碱制备方法，该方法通过精制得到的多索茶碱在加工成多索茶碱注射剂后较现有技术更加稳定，并且放置时间延长。得到的多索茶碱的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。
本发明的多索茶碱制备方法，其特征在于，步骤如下：
粗品多索茶碱用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；
其中，原料配比：多索茶碱粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。
优选的为重结晶2次。
其中所述多索茶碱粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合多索茶碱的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种多索茶碱原料药。
本发明的重点在于多索茶碱化合物的精制步骤，得到的纯化的多索茶碱原料，杂质含量少，纯度高，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的多索茶碱粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。
表1多索茶碱纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
  溶剂   总杂质(％)
  甲醇   0.179
  95％乙醇   0.252
  二氯甲烷   0.212
  乙酸乙酯   0.175
  丙酮   0.246
  乙酸乙酯∶甲醇(1∶1)   0.201
  乙酸乙酯∶甲醇(1∶2)   0.150
  乙酸乙酯∶甲醇(1∶4)   0.180
  乙酸乙酯∶甲醇(2∶1)   0.173
  乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)   0.221
  乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)   0.232
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
  以95％乙醇作为重结晶溶剂   本发明实施例1
  多索茶碱   99.56   99.85
  未知杂质1   0.21   0.06
  未知杂质2   0.15   0.08
  未知杂质3   0.26   0.05
表3对本发明的多索茶碱注射剂和市场上购买的多索茶碱注射剂进行检测，检测重金属与杂质含量，结果如下表：
Figure BDA0000086392040000031
表4对本发明的多索茶碱注射剂和现有技术中用乙醇重结晶的多索茶碱配制的注射液进行长期稳定性比较，结果如下：
Figure BDA0000086392040000032
从试验数据看，实施例2的注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。
同时本发明的注射剂更加稳定，降解速度慢。
结果表明本发明的指标优于市场上的产品。
为此，本发明还进一步包括，用本发明的制备方法得到的纯化的多索茶碱作为注射剂的原料制备成注射剂，每1000支注射剂由以下组分组成：
多索茶碱 100-200g
亚硫酸氢钠 10-20g
依地酸二钠 5-10g
PEG-400 50-100g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液 10L
其制备方法如下：
取多索茶碱100-200g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将多索茶碱与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
本发明的注射剂，可以制备成注射用的液体制剂，也可以进一步加工制备成冷冻干燥的注射用冻干粉针。
本发明提供的多索茶碱注射剂，通过处方和制备方法的改进，使产品具有纯度高，稳定性好，放置时间长，不变色，注射时没有刺激，耐受性好，使用方便等多项优点，极大的满足患者的需要。
本发明多索茶碱的制备属于工艺改进，主要有以下几点优点：
精制用溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(v/v)使产品纯度达到99.85％，相关杂质含量降低，结晶形状良好，稳定性强，产率高，精制效率高，工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。特别是配制成注射剂使该注射剂具有杂质含量低，稳定性强的特点。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
将多索茶碱粗品用其重量8倍量的乙酸乙酯和甲醇＝1∶2(v/v)混合溶剂溶解，加入溶液体积量大约5％(v/w)重量的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥后即得多索茶碱纯品，经过HPLC检测，所得多索茶碱纯品，纯度99.85％，未知杂质含量均小于0.1％。
实施例2
实施例1得到的多索茶碱纯品 100g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 5g
PEG-400 50g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液 10L
其制备方法如下：
取多索茶碱100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将多索茶碱与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
实施例3
多索茶碱 100g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 5g
PEG-400 50g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液 10L
其制备方法如下：
取多索茶碱100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将多索茶碱与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，半封口，放入冷冻干燥箱中，冻干，封口，贴签，包装即得。
实施例4
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液的配制：
配制0.2mol/L的磷酸氢二钠水溶液，配制0.2mol/L的磷酸二氢钠水溶液，将两者按照31.5∶68.5的体积比例混合即可得到pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。

Claims (1)

1.一种结构如下的多索茶碱化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
Figure FDA00001861520000011
将多索茶碱粗品用其重量8倍量的乙酸乙酯和甲醇=1：2（v/v）混合溶剂溶解，加入溶液体积量5%（w/v）重量的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥后即得多索茶碱纯品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102579331B (zh) * 2012-03-26 2013-07-10 韩喆 一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法
CN102775405B (zh) * 2012-08-23 2014-03-12 天津梅花医药有限公司 一种高溶解度的多索茶碱化合物
CN102936248A (zh) * 2012-10-30 2013-02-20 开封明仁药业有限公司 多索茶碱的制备方法
CN103145713A (zh) * 2013-03-26 2013-06-12 山西普德药业股份有限公司 一种多索茶碱结晶化合物及其冻干粉针
CN103159769B (zh) * 2013-04-01 2015-03-11 湖北美林药业有限公司 一种多索茶碱化合物及其药物组合物
CN103524503B (zh) * 2013-10-29 2014-08-06 天津梅花医药有限公司 多索茶碱半水化合物
CN105037361A (zh) * 2015-06-10 2015-11-11 杭州科源医药技术有限公司 一种多索茶碱化合物及其药物组合物
CN105287373A (zh) * 2015-12-01 2016-02-03 李正梅 一种抗支气管哮喘的多索茶碱注射液

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1106404A (zh) * 1994-11-03 1995-08-09 中国科学院上海有机化学研究所 新药多索茶碱的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1133842A (zh) * 1995-04-18 1996-10-23 绍兴市医药工业研究所 多索茶碱的制备方法
CN101569603B (zh) * 2008-06-24 2012-11-28 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种含有多索茶碱的水针剂及其制备方法
US20100087455A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine compounds
CN101953803B (zh) * 2010-09-02 2012-05-09 天津市铭泰医药科技有限公司 小体积多索茶碱冻干粉针制备方法及其生产设备
CN102133199B (zh) * 2011-03-15 2013-08-21 西南药业股份有限公司 注射用多索茶碱冻干制剂及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1106404A (zh) * 1994-11-03 1995-08-09 中国科学院上海有机化学研究所 新药多索茶碱的合成方法

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