CN102367251B - 一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物 - Google Patents

一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物，所述包括将粗品托烷司琼用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶。

Description

一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别是抗肿瘤药物托烷司琼化合物的制备。
背景技术：
托烷司琼，英文名：Tropisetron，化学名称为：内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯。结构式为：
托烷司琼是为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体的高选择性抑制剂。抗癌药物或放疗可激发小肠粘膜的嗜铬细胞释放5-HT3，诱导呕吐反射，造成恶心和呕吐。本品选择性抑制这一反射中外周神经系统的突触前5-HT3受体的兴奋，并可能对中枢神经系统5-HT。受体传递的迷走神经传入后区有直接影响，这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递，从而对化疗及放疗引起的呕吐有治疗作用。
托烷司琼的制备，一般采用吲哚-3-甲酰氯和托品醇锂反应得到，其重结晶方法主要采用95％的乙醇重结晶。
该产品有注射剂和口服制剂，起药代动力学参数为：慢性支气管炎患者静脉注射托烷司琼100mg(注射时间超过10分钟)，给药后血浆药物达峰时间(tmax)约为0.10小时，血药浓度峰值(Cmax)约为2.50μg/ml，消除半衰期(t1/2)约为1.83小时，能迅速分布到各种体液和脏器，总清除率为(683.6±197.8)ml/分。进食可使峰浓度(Cmax)降低，达峰时间(tmax)延迟，宜增加本剂量。托烷司琼适应症：支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
目前，现有托烷司琼制剂中含有β2异构体杂质，由于该产物难以除去，并且容易降解，造成产品质量下降。由于托烷司琼注射剂为静脉用药，所以对其原料药托烷司琼的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后托烷司琼的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。
为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。
发明内容：
本发明提供一种托烷司琼制备方法，该方法通过精制得到的托烷司琼在加工成托烷司琼制剂后较现有技术杂质含量降低，并且副作用减少。得到的托烷司琼的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。
本发明的托烷司琼制备方法，其特征在于，步骤如下：
托烷司琼粗品用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；其中原料配比：托烷司琼粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。
优选的成品精制为重结晶2次。
其中所述托烷司琼粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合托烷司琼的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种托烷司琼原料药。
本发明的重点在于托烷司琼化合物的精制步骤，得到的纯化的托烷司琼原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的托烷司琼粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。
表1托烷司琼粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
  溶剂   杂质(％)
  甲醇   0.88
  乙醇   0.84
  二氯甲烷   0.75
  乙酸乙酯   0.56
  丙酮   0.53
  丙酮与乙酸乙酯(1∶1)   0.45
  丙酮与乙酸乙酯(1∶5)   0.62
  丙酮与乙酸乙酯(1∶4)   0.53
  丙酮与乙酸乙酯(2∶1)   0.55
  丙酮与乙酸乙酯(4∶1)   0.60
  丙酮与乙酸乙酯(5∶1)   0.64
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
  以95％乙醇作为重结晶溶剂   本发明实施例1
  托烷司琼   99.13   99.55
  杂质1   0.22   0.08
  杂质2   0.13   0.09
  杂质3   0.15   0.08
表3对本发明的托烷司琼注射剂和市场上购买的托烷司琼注射剂进行检测，检测重金属与杂质含量，结果如下表：
Figure BDA0000086392320000031
表4对本发明的托烷司琼注射剂和现有技术中用乙醇重结晶的托烷司琼配制的注射液进行长期稳定性比较，结果如下：
Figure BDA0000086392320000032
从试验数据看，实施例2的注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。
同时本发明的注射剂更加稳定，降解速度慢。
因此，本发明还包括，用本发明的制备方法得到的纯化的托烷司琼作为注射剂的原料制备成注射剂，每1000支注射剂由以下组分组成：
托烷司琼5g
亚硫酸氢钠10-20g
依地酸二钠5-10g
PEG-40050-100g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液5L
其制备方法如下：
取托烷司琼5g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将托烷司琼与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至5000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
本发明的注射剂，可以制备成注射用的液体制剂，也可以进一步加工制备成冷冻干燥的注射用冻干粉针。
本发明提供的托烷司琼注射剂，通过处方和制备方法的改进，使产品具有稳定性好，放置时间长，不变色，注射时没有刺激，耐受性好，使用方便等多项优点，极大的满足患者的需要。
本发明托烷司琼的制备属于工艺改进，主要有以下几点优点：
精制用溶剂乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1(v/v)使产品纯度达到99.55％，结晶形状良好，稳定性更强，产率高，精制效率高，工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。特别是配制成注射剂使该注射剂具有杂质含量低，稳定性强的特点。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
将托烷司琼粗品用其重量8倍量(w/v)的乙酸乙酯和丙酮＝1∶1(v/v)混合溶剂溶解，加入溶液体积量大约5％(w/v)重量的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，用乙醇洗涤，干燥后即得托烷司琼纯品，经过HPLC检测，所得托烷司琼，纯度99.55％，各杂质含量均小于0.1％。
实施例2
实施例1得到的托烷司琼纯品5g
亚硫酸氢钠10g
依地酸二钠5g
PEG-40050g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液5L
其制备方法如下：
取托烷司琼5g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将托烷司琼与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至5000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
实施例3
托烷司琼5g
亚硫酸氢钠10g
依地酸二钠5g
PEG-40050g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液10L
其制备方法如下：
取托烷司琼5g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将托烷司琼与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，半封口，放入冷冻干燥箱中，冻干，封口，贴签，包装即得。
实施例4
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液的配制：
配制0.2mol/L的磷酸氢二钠水溶液，配制0.2mol/L的磷酸二氢钠水溶液，将两者按照31.5∶68.5的体积比例混合即可得到pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。

Claims (1)

1.一种结构如下的托烷司琼化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将托烷司琼粗品用其重量8倍量的乙酸乙酯和丙酮体积比=1：1的混合溶剂溶解，加入溶液体积量5%重量的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，用乙醇洗涤，干燥后即得托烷司琼纯品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101033225A (zh) * 2007-04-02 2007-09-12 北京成宇化工有限公司 托烷司琼的制备工艺
CN101444508A (zh) * 2008-12-29 2009-06-03 海南瑞基药物研究有限公司 一种注射用托烷司琼制剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101033225A (zh) * 2007-04-02 2007-09-12 北京成宇化工有限公司 托烷司琼的制备工艺
CN101444508A (zh) * 2008-12-29 2009-06-03 海南瑞基药物研究有限公司 一种注射用托烷司琼制剂及其制备方法

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