CN101160053A - 锡泊芬组合物和给药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开包含锡泊芬的药物组合物、包含药物组合物的药物产品、制备药物组合物的方法以及用药物产品和组合物治疗高胆红素血症的方法。

Description

锡泊芬组合物和给药
技术领域
锡(IV)中卟啉IX二氯化物，或锡泊芬(stannsoporfin)，是有下面结构的中卟啉化合物：
已经提出将锡泊芬，例如，用作治疗各种疾病的药物，所述疾病例如包括银屑病(U.S.专利4782049，Kappas等人)和婴儿黄疸(例如U.S.专利4684637、4657902和4692440)。锡泊芬抑制哺乳动物中的血红素代谢、控制哺乳动物中的色氨酸代谢速度并增加哺乳动物分泌血红素的速度也已经是公知的(U.S.专利4657902和4692440)。
获得锡泊芬的方法在本领域中是公知的。通常将结构如下
Figure S2006800127792D00012
的原卟啉IX铁(III)氯化物或血红素用作起始原料。通常将血红素氢化以生成中间体中卟啉IX二氢氯化物，接着将锡插入该化合物中，得到锡泊芬。制备锡泊芬的方法在美国专利6818763和2004年3月29日提交的申请号为10/812156的美国专利系列申请中进行了揭示，该两篇专利的内容在此引入作为参考。
锡泊芬的一个给药途径是通过可注射溶液给药。尽管过去已将锡泊芬作为水溶液提供，但是发现在含有较高浓度的锡泊芬溶液中，锡泊芬不能充分溶解在溶液中。因此，需要提供可以包含较高浓度的锡泊芬的组合物、药物产品和制备方法。此外，需更提供包含稳定的并且有可接受的贮存期的锡泊芬的组合物和药物产品。
发明内容
一方面，本发明涉及包含锡泊芬水溶液的药物组合物或药物产品，其中锡泊芬的溶液浓度至少约为4mg/ml，优选至少约为4.5mg/ml，更优选至少约为5mg/ml。在一个实施方案中，锡泊芬浓度的优选范围为约5-40mg/ml，包括10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml和40mg/ml的浓度。
根据一个实施方案，组合物或药物产品具有生理摩尔渗透压浓度。根据另一个实施方案，组合物或药物产品在室温中稳定至少约一个月。在其它实施方案中，组合物和药物产品在室温中稳定高达至少约两个月，在另外的实施方案中，溶液或药物产品在室温中稳定高达至少约三个月，并且在其它的实施方案中，溶液或药物产品在室温中稳定高达至少约六个月。如文中所用，室温包括但不限于68°F-77。
另一方面，本发明涉及包括锡泊芬溶液的药物产品，其中该药物产品包括单剂量的锡泊芬溶液。在某些实施方案中，上述溶液还可以包含碱、酸和缓冲剂。
再一方面，本发明涉及制备其中锡泊芬与缓冲剂混合的包含锡泊芬水溶液的药物组合物的方法。然后，通过加入碱使锡泊芬溶解，所述碱优选将pH值增加到至少经约为10。在锡泊芬完全溶解后，通过加入酸将pH降到生理pH范围，以使其可以给药至患者。如此处所述，生理pH范围指约小于8的pH范围。根据文中所用的一个或多个实施方案，生理pH范围指pH约为7.2-7.9，更优选地，生理pH范围指pH约为7.4-7.9。
另一方面，本发明涉及制备包含浓度至少约为4.5mg/ml的锡泊芬水溶液的药物产品的方法。再一方面，本发明涉及用文中所揭示的组合物和药物产品治疗高胆红素血症。
实施本发明的最佳模式
应当理解，文中描述的各种方法参数(例如温度、时间和压力等)是近似值，并且可以改变，某些步骤可以按不同的顺序进行。在描述本发明的几种示例性实施方案前，应当理解本发明不限于下面说明中所述的结构或方法步骤的细节。本发明能够适用于其它实施方案，并且可以以各种方法进行实践或实施。
总之，一个或多个实施方案涉及含有锡泊芬的组合物、药物产品和治疗方法。如文中所述，锡(IV)中卟啉IX二氯化物包括锡4+中卟啉IX二氯化物和锡泊芬。锡(IV)中卟啉IX二氯化物可以根据许多方法制得，例如通过美国专利6818763和待审的申请号为10/812156的美国专利系列申请(公开号20040210048)中的方法，将其在此引入作为参考。然而，应当明白，可以用其它方法制备例如锡中卟啉IX二氯化物的中卟啉卤化物，本发明不限于一种生产中卟啉的具体方法。
例如，可以用两阶段氢化方法制备锡中卟啉。在第一阶段，将血红素和氢化催化剂的反应混合物置于第一个升高的温度下反应第一个时间段。第一阶段温度可以为约85-95℃，上述时间段为至少约一小时，例如，约1-3小时。
在氢化的第二阶段，将反应混合物冷却至另一温度反应另一时间段。例如，另一温度可以为约45-50℃，氢化的另一时间段为约3-6小时，基本上将所有的血红素(原卟啉IX铁(III)氯化物)转变为中卟啉IX甲酸盐。第二阶段还可以在甲酸存在下进行。可以用如上面所述的第一步中的相同催化剂，因此该方法的两个阶段可以在同一反应器中进行。任选地，在进行第二阶段前，可以将反应器中进一步充入氢气。在一些情况中，第二个氢化阶段可增加中卟啉IX甲酸盐的产率，同时减少最终金属中卟啉卤化物中的杂质的量。(见下面的图)
Figure S2006800127792D00041
通过上述方法，本发明的中卟啉IX中间体化合物不是作为二盐酸盐，而是作为甲酸盐进行分离。应当理解，当然可以用其它方法制备(IV)中卟啉中间体。
通过加入溶剂(例如醚或其它有机溶剂)，可以将中卟啉IX甲酸盐从甲酸溶液中分离出来，直接得到中卟啉IX甲酸盐中间体，接着将该中间体干燥。醚，例如甲基叔丁基醚、乙醚或异丙醚等均可以使用。
与其它方法相比，上述方法仅需要使用较少的溶剂，而较小的体积可以减少得到中间体的过滤时间。血红素的量与溶剂的量的比例可以为约1∶10-约1∶20。此外，中卟啉IX甲酸盐的过滤和洗涤是很快的。干燥后，可以以高收率(约80-95％)得到粗中间体甲酸盐，通过HPLC测定其纯度为约或超过97％。
将金属插入到中卟啉IX甲酸盐中以得到金属中卟啉卤化物，以制备锡泊芬，在下面对此进行了描述，所用金属具体为锡。
将锡插入到中卟啉IX甲酸盐，用于制备锡中卟啉。为了制备锡中卟啉，在氧化剂存在下，将中卟啉IX甲酸盐与锡(II)载体在酸(例如用乙酸根离子缓冲的乙酸)中加热回流。可以使用例如卤化锡(II)或乙酸锡(II)的锡(II)载体。适当的乙酸根相反离子包括铵、钠或钾离子。还可使用氧化剂，例如空气中的氧或纯氧以及过氧化氢。可以将中卟啉IX甲酸盐与氯化锡(II)在乙酸铵缓冲的乙酸中加热，该反应在空气存在和回流条件下进行。在此方法中，通过加入水、接着过滤得到滤饼，将锡中卟啉二氯化物从反应混合物中分离出来。在约90-100℃下干燥前，将滤饼研磨至例如浓度为约0.1N-0.6N、温度约为90-100℃的热的稀盐酸中。以约75-95％的收率和约95％的纯度(HPLC分析确定的)得到粗的、基本纯的锡中卟啉氯化物(粗锡(IV)中卟啉IX二氯化物)。(见下面的图)
Figure S2006800127792D00051
可以将由上面所述方法得到的锡中卟啉IX二氯化物进一步纯化，纯化方法包括将该产物溶解在无机碱水溶液(例如稀氢氧化铵)中，接着用活性炭处理。然后通过加至酸溶液(例如乙酸、盐酸或它们的混合物)使产物再次沉淀。上面的溶解、活性炭处理和再沉淀步骤可以重复数次，通常为约1-3次，以保证得到所需的纯度。干燥前，将滤饼研磨至浓度为约0.1N-0.6N、温度约为90-100℃的热的稀盐酸中，以除去任何残留的铵盐。以约50-70％的收率和约或超过97％的HPLC纯度，得到锡中卟啉氯化物(锡(IV)中卟啉IX二氯化物或锡泊芬)。
上述方法还可以用于以大规模量生产基本纯或药物质量的锡中卟啉氯化物(锡(IV)中卟啉IX二氯化物或锡泊芬)，所述大规模量，例如超过约0.1kg的量，包括数千克的量，这是通过对上述方法稍做修改实现的，例如根据起始反应物的规模的增加，适当的增加反应或干燥的时间。同样可以根据需要，改变温度、压力和时间。在大规模生产方法中，以约60-90％收率得到锡中卟啉氯化物产品(锡(IV)中卟啉IX二氯化物或锡泊芬)，其HPLC纯度约为97％。
或者，可以通过待审的2004年3月29日提交的申请号为10/812156的美国专利系列申请所揭示的方法制备锡泊芬，将该申请的全部内容在此引入作为参考。总之，可以通过分离中卟啉甲酸盐并将中卟啉甲酸盐转化为锡中卟啉卤化物，制备锡泊芬。可以直接将中卟啉甲酸盐转化为金属中卟啉卤化物，或者可以先将中卟啉甲酸盐转化为中卟啉二盐酸盐，然后将中卟啉二盐酸盐转化为金属中卟啉卤化物。
本发明的组合物可以以各种肠胃外剂型形式制备和给药。因此，本发明的组合物可以通过静脉内、肌内、鞘内、皮内、皮下、十二指肠内、腹膜内注射给药。此外，本发明组合物可以经皮肤给药。
液体形式的制剂可以包括溶液剂、混悬剂和乳化剂，例如水或水丙二醇溶液剂。就肠胃外注射而言，液体制剂可以制成如文中所述的水溶液的溶液剂。
药物制剂优选单位剂型。在此形式中，将制剂分为含有适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，该包装含有制剂的分开的量，例如包装在管形瓶或安瓿中。
根据具体应用和活性成分的效能及患者的体积，单位剂量制剂中的活性成分的量可以在约0.1-50mg、优选在约0.1-40mg、更优选在约0.1-20mg间变化或调节。如果需要的话，该组合物还可以含有其它可配伍的治疗药物。
在作为治疗新生儿高胆红素血症的物质的治疗应用中，在本发明的药学方法中使用的化合物以初始剂量为每天约0.1-20mg每千克体重(IM)给药。具体示例性实施方案包括使用约0.5-6mg每千克体重(IM)，用于治疗新生儿高胆红素血症。然而，该剂量可以根据患者的需要、所治疗的疾病的严重性和所用的化合物进行改变。确定具体情况的恰当剂量由本领域的技术人员掌握。在一个实施方案中，通常，由小于最佳剂量的较小剂量的化合物开始治疗。此后，少量增加剂量直到达到最佳效果。
另一方面，本发明涉及包含锡泊芬的药物组合物，其中该药物组合物为水溶液，锡泊芬在水溶液中的浓度为约4.5-40mg/ml，优选约4.5-25mg/ml。在一个或多个实施方案中，锡泊芬组合物的成分包括混合在水溶液中的酸、碱和缓冲剂。组合物优选是无菌的并且具有生理摩尔渗透压浓度。组合物或药物产品优选包装在琥珀色玻璃瓶中。
包含锡泊芬的药物组合物可以是药物产品的成分，其中该产品包含在单剂量单位中。根据一个实施方案，单剂量单位包括至少约0.5ml溶液，并更优选约1ml溶液。
通过将溶液装入适当的例如安瓿和管形瓶的容器中，溶液可以以药物产品形式提供。根据某些实施方案，溶液是稳定的，并且有至少约3个月的贮存期。在其它实施方案中，溶液有至少约6个月的贮存期。
再一方面，本发明涉及制备包含大量锡泊芬的药物组合物的方法。在一个或多个实施方案中，锡泊芬以至少约4.5mg/ml的量存在。在一示例性实施方案中，将预定量的锡泊芬与缓冲剂在水溶液中混合。有很多种适于制备药物组合物的缓冲剂。这些缓冲剂的示例包括：碱土金属缓冲剂、钙缓冲剂、镁缓冲剂、铝缓冲剂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氧化镁、铝酸镁、碳酸镁、硅酸镁、柠檬酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸镁、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氨基乙酸铝、氢氧化铝镁、磷酸铝、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、多聚磷酸钠、磷酸二氢钠、多聚磷酸钾、多聚磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、十二水磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸钾、偏磷酸钾、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸氢钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、磷酸镁、柠檬酸钾、三(羟甲基)甲胺、氨基酸、氨基酸的酸盐、氨基酸的碱盐和它们的组合。当碱加入到溶液中时，所用的缓冲剂应当以能够将溶液pH升至约10或以上的有效浓度使用。此外，缓冲剂必须是药学上可接受的。
根据一个或多个实施方案，制备药物组合物的方法还包括调节溶液的pH值至pH至少约为10，以利于锡泊芬溶解在溶液中。这可以通过向溶液中加入强碱完成。具有低pKb值的强碱促使大量的锡泊芬溶解。在这一方法中所用的碱可以是任何药学上可接受的强碱，例如金属氢氧化物或其它氢氧化物碱。目前优选的碱包括药学上可接受的主族I和主族II金属的氢氧化物。已经证明氢氧化钠是适当的。其它适当的碱可以包括氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、10％乙醇胺或氢氧化镁。该碱应当是药学上可接受的且能够将溶液的pH升至约10或以上。
根据本发明的方法的一个或多个实施方案，将溶液的pH调节至小于8的pH范围内，例如约7.2-7.9，更优选pH约为7.4-7.9。这可以通过向溶液中加入与用于升高pH的碱相当的药学上有效的稀浓度的强酸来实现。适当的酸的一个示例为0.3N盐酸。其它适当的酸可以包括硝酸、高氯酸或氢碘酸。在优选的实施方案中，锡泊芬溶液的pH范围应当以可以给药的形式存在，因此，pH范围优选约7.4-7.9。
另一方面，本发明涉及降低哺乳动物中胆红素水平的方法，该方法包括经肠胃外给予锡泊芬浓度超过4.5mg/ml的锡泊芬溶液。尽管该治疗胆红素血症药物的目标受试者是人类，特别是婴儿，但是锡泊芬溶液也可以有效治疗其它哺乳动物。
另一方面，本发明涉及制备包含浓度至少约为4.5mg/ml锡泊芬水溶液的药物产品方法。此外，该水溶液还可以包含酸、碱和缓冲剂。一种方法中，该溶液可以被包装在瓶中。优选地，该瓶为保护组合物避免光照的I型琥珀色玻璃管形瓶。根据一个或多个实施方案，药物产品是稳定的，并且有至少约1个月的贮存期，并优选至少约3个月。在其它实施方案中，产品在室温中有至少约6个月的贮存期。
在某些实施方案中，药物产品或组合物具有出生理摩尔渗透压浓度。如文中所用，术语“生理摩尔渗透压浓度”指药物产品或组合物，当给药至患者时，不引起刺激或副反应。以前的制剂不具有生理摩尔渗透压浓度，将组合物给药引起对患者的刺激作用。根据某些实施方案，适当的摩尔渗透压浓度为约270-328mOsmol/L，更优选约280-300mOsmol/L的摩尔渗透压浓度。
为了举例说明，用下面的非限制性实施例对本发明的示例性实施方案进行一步描述。
实施例1
锡泊芬水溶液的制备
确定所需的溶液的批次体积。计算并记录该批次所需的锡泊芬的量。计算并记录所需的用于调节该批次的pH的碱(例如，1N氢氧化钠，NaOH)和酸(例如，0.3N盐酸，HCl)的量。根据成分和锡泊芬注射液的理论密度，计算并记录溶液批次的计划的最终重量。
向一空的混合容器中，用氮气NF充气至少15分钟。在整个制剂过程中一直保持充气。将注射用水加入至容器中。测量混合容器的温度，将温度调节到约15℃-30℃。在整个过程中将混合容器的温度保持在该温度范围内。在400-600rpm下进行混合，并且在整个混合过程中，一直保持该转速。加入缓冲剂(例如，十二水磷酸三钠)，将溶液混合30-35分钟，直到缓冲剂完全溶解。将锡泊芬加入到混合容器中。将容器中的内含物混合大约30-35分钟。从本体溶液中取出10ml样品，并测定它的pH值。如果pH约低于10，少量加入1N氢氧化钠溶液，以帮助锡泊芬溶解。
将pH增加至约10以上，并记录加入的所有的氢氧化钠的量。然后，观察溶液，以确定锡泊芬是否完全溶解。将容器中的内含物混合大约30-35分钟。从本体溶液中再取出10ml样品，并测定它的pH值。
如果pH约为8以上，少量加入0.3N盐酸溶液，将其调低。记录加入的所有酸的量。测定加入的用于获得溶液最终重量的注射用水的量。加入注射用水直到达到溶液的最终重量。然后，将容器中的内含物混合大约45-50分钟。取出10ml样品，并测定它的pH值。还测定了溶液的最终重量。
实施例2
锡泊芬溶液
根据实施例1制得23L锡泊芬溶液，该溶液包含下列成分：
成分     量/ml     量/23L
锡泊芬十二水磷酸三钠，ACS氢氧化钠NF(1N溶液)盐酸NF(0.3N溶液)注射用水USP氮气NF     0.020g0.017g0.090ml0.090ml适量至1.0ml适量     460.0g391.0g2.0L2.0L适量至23.0ml适量
实施例3
锡泊芬溶液稳定性实验
将根据实施例1和2制备的样品如下面所示进行稳定性实验。稳定性测定的样品在三个条件下(4℃±2℃，25℃±2℃/60％±5％RH和40℃±2℃/75％±5％RH)存放，并在下面所示时间点进行监测：4℃±2℃，在0、3、6、9、12、18、24、36、48和60个月时；25℃±2℃/60％±5％RH，在0、3、6、9、12、18、24、36、48和60个月时；40℃±2℃/75％±5％RH，在0、1、2、3、4、5和6个月时。对于每个贮存条件，在指定的时间间隔，对稳定性测定的的表观、定量分析、纯度、pH、鉴定和无菌进行检测。除非另外指出，在每个测试点，表观、峰纯度[由二级管阵列检测器(DAD)检测]、鉴定(UV)和无菌性(根据USP)是令人满意的。在最初和在12和24个月时进行无菌测试。
限度：
pH：7.4-8.0
容器体积：每瓶中可取出的体积不少于1.5ml。
颗粒物质(USP<877>)：
每瓶NMT 6000颗粒≥10μm。
每瓶NMT 600颗粒≥25μm。
NMT＝不超过
定量分析：标示量的95.0％-105.0％。
杂质(总的)：NMT 3％。
无菌性(USP<71>)：无菌
细菌内毒素(USP<85>)：锡泊芬注射液含有NMT 0.7EU/mg
EU＝内毒素单位
所有测定的参数在可接受的限度内。
实施例4
锡泊芬溶液的摩尔渗透压浓度
制备其中含有下面成分的制剂：
成分     量/ml   量/25ml
1.锡泊芬2.十二水磷酸三钠，ACS3.反渗透水4.氢氧化钠NF(1N溶液)5.盐酸NF(0.3N溶液)6.反渗透水     20.02mg16.0mg适量至终体积的75％滴定至pH＞10滴定至pH7.4-7.8适量至终体积   500.5mg400.2mg19ml500μl900μl
将成分1、2和3混合在一起，然后加入成分4，滴定至溶液的pH约为10.56。然后加入成分5，滴定至溶液的pH为7.62。加入水适量至所需体积。
用Wescore 5500蒸汽压力渗透压计测定摩尔渗透压浓度。在测定样品的摩尔渗透压浓度前，用290mmol/kg、1000mmol/kg和100mmol/kg的摩尔渗透压浓度标准品校正渗透压计。摩尔渗透压浓度值为255、252和256mmol/kg，平均值为254mmol/kg。
实施例5
锡泊芬溶液的摩尔渗透压浓度
制备其中含有下面成分的制剂：
  成分     量/ml   量/25ml
 1.锡泊芬2.十二水磷酸三钠，ACS3.反渗透水4.氢氧化钠NF(1N溶液)5.盐酸NF(0.3N溶液)6.反渗透水     20.03mg17.0mg适量至终体积的75％滴定至pH＞10滴定至pH7.4-7.8适量至终体积   500.7mg425mg19ml1ml1ml
将成分1、2和3混合在一起，然后加入成分4，滴定至溶液的pH约为10.56。然后加入成分5，滴定至溶液的至pH为7.62。加入水适量.至所需体积。
用Wescore 5500蒸汽压力渗透压计测定摩尔渗透压浓度。在测定样品的摩尔渗透压浓度前，用290mmol/kg、1000mmol/kg和100mmol/kg的摩尔渗透压浓度标准品校正渗透压计。摩尔渗透压浓度值为292、289和284mmol/kg，平均值为288mmol/kg。
实施例6
锡泊芬溶液的尿排泄
对两种摩尔渗透压浓度不同的锡泊芬溶液的尿排泄进行测定，作为将药物从肌肉隔室吸收到中央循环隔室的标记。将具有400mOsmol/L的非生理摩尔渗透压浓度的40mg现有技术制剂或根据本发明制备的具有270-328mOsmol/L生理摩尔渗透压浓度的制剂，经肌内给药至健康的成年志愿者。在给药后，收集尿样直到48小时，用荧光法测定排泄的锡中卟啉，并用给药剂量的百分数(％)表示。
  制剂   现有技术     本发明
  摩尔渗透压浓度(mOsmol/L)   400     270-328
  尿排泄(剂量的％)   0.20-0.38     0.79-8.35
在将非生理的锡泊芬制剂给药24小时后，在尿中没有检测到锡中卟啉，然而在将生理的锡泊芬制剂给药起直至并包括48小时，在尿液中检测到锡中卟啉。这些数据表明，与稍微高渗透性的制剂相比，更多的药物可以从生理摩尔渗透压浓度的制剂中吸收进入到循环系统中，这说明药物的生物利用度增加。
尽管上述描述了本发明的各种具体实施方案，但是，在不偏离本发明基本范围的前提下，也可以设计本发明的其它实施方案。本发明的范围由本申请的权利要求进行确定。

Claims (30)

1.药物组合物，该药物组合物包含浓度至少为约20mg/ml的锡泊芬水溶液并且具有生理摩尔渗透压浓度。
2.药物组合物，该药物组合物包含浓度至少为约20mg/ml的锡泊芬水溶液并且在室温下有至少为约3个月的贮存期。
3.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物在室温下有至少约3个月的贮存期。
4.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物在室温下有至少约6个月的贮存期。
5.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物有约270-328mOsmol/L的摩尔渗透压浓度。
6.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物有约250-300mOsmol/kg的摩尔渗透压浓度。
7.药物产品，该药物产品包含单剂量单位的权利要求1的药物组合物。
8.制备药物组合物的方法，该方法包括：
将预定量的锡泊芬与缓冲剂在水溶液中混合；
将溶液的pH增加至pH至少约为10，以利于锡泊芬溶解于溶液中；并
将溶液的pH降低到pH约小于或等于8。
9.权利要求8的方法，其中锡泊芬溶液的pH降低到约7.4-7.9。
10.权利要求8的方法，其中缓冲剂选自碱土金属缓冲剂、钙缓冲剂、镁缓冲剂、铝缓冲剂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氧化镁、铝酸镁、碳酸镁、硅酸镁、柠檬酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸镁、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氨基乙酸铝、氢氧化铝镁、磷酸铝、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、多聚磷酸钠、磷酸二氢钠、多聚磷酸钾、多聚磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、十二水磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸钾、偏磷酸钾、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸氢钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、磷酸镁、柠檬酸钾、三(羟甲基)甲胺、氨基酸、氨基酸的酸盐、氨基酸的碱盐和它们的组合。
11.权利要求8的方法，其中通过加入碱使pH增加，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、10％乙醇胺和氢氧化镁。
12.权利要求8的方法，其中通过加入盐酸降低pH。
13.由权利要求8的方法制备的药物组合物。
14.降低哺乳动物中胆红素水平的方法，该方法包括将权利要求13的药物组合物经肠胃外给药至哺乳动物。
15.权利要求14的方法，其中哺乳动物指人类。
16.权利要求15的方法，其中人类指婴儿。
17.降低哺乳动物中胆红素水平的方法，该方法包括：
将权利要求5的药物产品经肠胃外给药至哺乳动物。
18.权利要求17的方法，其中哺乳动物指人类。
19.权利要求18的方法，其中人类指婴儿。
20.增加锡泊芬经肌内给药至人类患者的生物利用度的方法，该方法包括将包含具有生理摩尔渗透压浓度的锡泊芬水溶液的药物组合物经肌内给药至患者。
21.权利要求20的方法，其中摩尔渗透压浓度约为270-328mOsmol/L。
22.权利要求20的方法，其中锡泊芬的给药量至少约为20mg。
23.权利要求20的方法，其中药物组合物中的锡泊芬的浓度至少约为20mg/ml。
24.权利要求20的方法，其中锡泊芬的尿排泄至少比在具有非生理摩尔渗透压浓度的水溶液中的锡泊芬的尿排泄的高约2倍。
25.权利要求24的方法，其中锡泊芬的尿排泄至少比在具有非生理摩尔渗透压浓度的水溶液中的锡泊芬的尿排泄的高约4倍。
26.权利要求25的方法，其中非生理摩尔渗透压浓度为高渗透性。
27.权利要求26的方法，其中高渗透性摩尔渗透压浓度为约400mOsmol/L。
28.权利要求25的方法，其中在将药物组合物给药后的约24小时至约48小时间，锡泊芬的尿排泄更多。
29.权利要求20的方法，其中药物组合物由下法制备，该方法包括：
将预定量的锡泊芬与缓冲剂在水溶液中混合；
通过加入碱，将溶液的pH增加至pH至少约为10；并
通过加入酸，将溶液的pH降低到pH约小于或等于8。
30.权利要求20的方法，其中药物组合物中的锡泊芬的浓度至少约为20mg/ml。
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