EA013597B1 - Композиции станнсопорфина и их применение - Google Patents
Композиции станнсопорфина и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA013597B1 EA013597B1 EA200702136A EA200702136A EA013597B1 EA 013597 B1 EA013597 B1 EA 013597B1 EA 200702136 A EA200702136 A EA 200702136A EA 200702136 A EA200702136 A EA 200702136A EA 013597 B1 EA013597 B1 EA 013597B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- stannsoporfin
- magnesium
- calcium
- solution
- sodium
- Prior art date
Links
- LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-diethyl-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid;dichlorotin(2+) Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].[Sn+4].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(=C(C)C(=C4)N=3)CC)[N-]2)CCC([O-])=O)=C(CCC([O-])=O)C(C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 0.000 title claims abstract description 90
- 229950001307 stannsoporfin Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- -1 magnesium aluminate Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 claims description 5
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 claims description 3
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940008027 aluminum hydroxide / magnesium carbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019828 potassium polyphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J dicalcium dicarbonate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 abstract 2
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 5
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006098 Neonatal Hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000813497 Homo sapiens Nuclease EXOG, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010023138 Jaundice neonatal Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039557 Nuclease EXOG, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-aminoacetate;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Al+3].NCC([O-])=O UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical class [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Chemical class 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical class [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L diacetyloxytin Chemical compound CC(=O)O[Sn]OC(C)=O PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LMPDLIQFRXLCMO-UHFFFAOYSA-L dipotassium;hydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical class [K+].[K+].OP(O)(O)=O.OP([O-])([O-])=O LMPDLIQFRXLCMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предлагаются фармацевтические композиции, включающие станнсопорфин, готовые лекарственные формы, содержащие фармацевтические композиции, способы приготовления фармацевтических композиций и способы лечения гипербилирубинемии готовыми лекарственными формами и композициями.
Description
Олово (1У)-мезопорфирин IX дихлорид, или станнсопорфин, является химическим соединением мезопорфирина, имеющим следующую структуру:
Станнсопорфин был предложен для использования, например, в качестве медикамента для лечения различных заболеваний, включая, например, псориаз (патент США № 4782049, Карраз с1 а1.) и желтуху новорожденных (например, патенты США № 4684637, 4675902 и 4692440). Станнсопорфин, как известно, ингибирует метаболизм гема у млекопитающих, контролирует скорость метаболизма триптофана у млекопитающих и повышает скорость выведения гема у млекопитающих (патенты США № 4657902 и 4692440).
Способы получения станнсопорфина известны в данной области техники. В качестве исходного материала обычно используют железо (III) протопорфирин IX хлорид, или гемин, со структурной формулой
Обычно гемин гидрируют до образования интермедиата мезопорфирина IX дигидрохлорида, который последовательно подвергают введению олова, получая станнсопорфин. Способы изготовления станнсопорфина описаны в патенте США № 6818763 и в патентной заявке США № 10/812156, поданной 29 марта 2004 г., содержание обоих из которых включено здесь в ссылку.
Одним из способов введения станнсопорфина является введение раствора. Хотя станнсопорфин раньше готовился в виде водных растворов, было установлено, что в растворах станнсопорфина, имеющих повышенные концентрации, станнсопорфин не адекватно растворяется в растворе. Желательно обеспечить композиции, лекарственные средства и способы производства, которые могут включать повышенные концентрации станнсопорфина. Далее желательно обеспечить композиции и лекарственные средства, включающие станнсопорфин, которые являются стабильными и имеют подходящий срок хранения.
Краткое описание изобретения
Один из аспектов настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию или лекарственное средство, включающее станнсопорфин в виде водного раствора, где концентрация станнсопорфина в растворе составляет по крайней мере примерно 4 мг/мл, предпочтительно по крайней мере примерно 4,5 мг/мл и наиболее предпочтительно по крайней мере примерно 5 мг/мл. В одном воплощении предпочтительный диапазон концентрации станнсопорфина составляет примерно 5-40 мг/мл, включая концентрации 10, 15, 20, 25, 30, 35 и 40 мг/мл.
В соответствии с одним из воплощений композиция или лекарственное средство имеют физиологическую осмолярность. В соответствии с другим воплощением композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере одного месяца. В других воплощениях композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере двух месяцев, в еще других воплощениях композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере трех месяцев и в
- 1 013597 других воплощениях композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере шести месяцев. Как используется здесь, комнатная температура включает без ограничения температуры от 68 до 77°Е (20-25°С).
Другой аспект настоящего изобретения направлен на лекарственное средство, включающее раствор станнсопорфина, где лекарственное средство включает единичную дозу станнсопорфина в растворе. В конкретных воплощениях раствор может также содержать основание, кислоту или буферный агент.
Другие аспекты настоящего изобретения направлены на способ приготовления фармацевтической композиции, включающей водный раствор станнсопорфина, где станнсопорфин смешан с буферным агентом. Станнсопорфин затем растворяют посредством добавления основания, которое предпочтительно повышает рН по крайней мере до 10. После того как станнсопорфин полностью растворяется, рН понижают до физиологического диапазона рН посредством добавления кислоты таким образом, чтобы его можно было применять у пациента. Как используется здесь, физиологический диапазон рН относится к диапазону рН менее примерно 8. В соответствии с одним или более воплощениями, как используется здесь, физиологический диапазон рН означает рН между примерно 7,4 и 7,9.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ приготовления лекарственного средства, включающего водный раствор станнсопорфина в концентрации по крайней мере примерно 4,5 мг/мл. Другой аспект настоящего изобретения касается лечения гипербилирубинемии с использованием композиции и лекарственного средства, предлагаемых здесь.
Подробное описание изобретения
Необходимо принять во внимание, что различные параметры способа, описанные здесь (только в качестве примера, температура, время и давление) являются приближенными значениями и могут изменяться, и конкретные этапы могут выполняться в различном порядке. Перед описанием некоторых примерных воплощений изобретения необходимо понять, что изобретение не ограничивается деталями конструкции или этапов способа, установленными далее в последующем описании. Возможны другие воплощения изобретения, практикуемые и выполняемые различными способами.
В общих чертах, одно или более воплощений касаются композиций, лекарственных средств и способов лечения с применением станнсопорфина. Как используется здесь, олово (1У)-мезопорфирин IX дихлорид включает олово4+ мезопорфирин IX дихлорид и станнсопорфин. Олово ДУЦмезопорфирин IX дихлорид может быть получен с использованием различных способов, например посредством способов, предложенных в патенте США № 6818763 и находящейся на одновременном рассмотрении заявке на патент США № 10/812156 (публикация № 20040210048), которые включены здесь в ссылку. Однако необходимо понять, что могут быть использованы другие способы для получения галидов мезопорфирина, таких как мезопорфирин IX дихлорид, и настоящее изобретение не ограничивается частным способом получения мезопорфирина.
Например, для того чтобы получить мезопорфирин олова, может быть использован двухстадийный способ гидрирования. На первой стадии реакционную смесь гемина и катализатора гидрирования подвергают первой повышенной температуре в течение первого периода времени. Температура первой стадии может находится в пределах примерно 85-95°С, и период времени составляет примерно около одного часа, например примерно 1-3 ч.
На второй стадии гидрирования реакционную смесь охлаждают до второй температуры в течение второго периода времени. Например, вторая температура может находиться в пределах примерно 4550°С, и гидрирование может осуществляться в течение второго периода времени примерно 3-6 ч, для того чтобы превратить практически весь гемин (протопорфирин IX железа (III) хлорид) в мезопорфирин IX формат. Эту вторую стадию можно также проводить в присутствии муравьиной кислоты. На первой стадии, описанной выше, можно использовать тот же самый катализатор, так что обе стадии способа могут быть проведены в том же самом реакторе. Дополнительно, перед началом второй стадии можно внести добавочную дозу водорода. В некоторых ситуациях вторая стадия гидрирования повышает выход мезопорфирин IX формата, при этом снижая число примесей в конечном металл-мезопорфирин-галиде. (см. следующую фигуру).
Посредством способа, описанного выше, промежуточное соединение мезопорфирина ГХ в настоя- 2 013597 щем изобретении выделяют не в виде дигидрохлорида, а скорее в виде соли муравьиной кислоты. Важно понять, конечно, что могут быть использованы другие способы для получения промежуточных продуктов олово (1У)-мезопорфирина.
Мезопорфирин IX формат можно выделять из раствора муравьиной кислоты при добавлении растворителя, такого как эфир или другой органический растворитель, непосредственно получая промежуточный продукт мезопорфирин IX формата, который далее подвергают высушиванию. Среди прочего, могут быть использованы эфиры, например, такие как метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.
В соответствии со способом, описанным выше, требуется меньше растворителя по сравнению с другими способами, и такие малые объемы требуют меньше времени на фильтрацию для получения промежуточного продукта. Можно использовать соотношение количества гемина к количеству растворителя от примерно 1:10 до примерно 1:20. Кроме того, фильтрация и способы отмывания мезопорфирин IX формата являются быстрыми. После высушивания получают неочищенный промежуточный формат с высоким выходом (примерно 80-95%) и чистотой, по данным ВЭЖХ, достигающей примерно 97%.
Включение металла в мезопорфирин IX формат до получения металл-мезопорфирин-галида описано ниже, со специальной ссылкой на олово, для приготовления станнсопорфина.
Для создания мезопорфирина олова используют включение олова в мезопорфирин IX формат. Чтобы создать мезопорфирин олова, мезопорфирин IX формат подвергают нагреванию с носителем олова (II) в кислоте, такой как уксусная кислота, забуфериванию ацетат-ионом в присутствии окислителя при обратном потоке. Можно использовать такие носители олова (II), как галиды олова (II) или ацетат олова (II). Подходящие противоионы ацетата включают ионы аммония, натрия или калия. Можно использовать такие окислители, как кислород воздуха или кислород в чистой форме, так же как и перекись водорода. Мезопорфирин IX формат может быть подвергнут нагреванию с хлоридом олова (II) в уксусной кислоте, забуферен ацетатом аммония и реакцию проводят в присутствии воздуха, при обратном потоке. Во время этого способа олово-мезопорфирин-дихлорид выделяют из реакционной смеси добавлением воды, после которой осуществляют фильтрацию до получения осадка на фильтре. Перед высушиванием при 90-100°С осадок на фильтре растирают в порошок в горячей разбавленной соляной кислоте, например, при концентрации примерно 0,1-6н. при примерно 90-100°С. Сырой, практически очищенный олово мезопорфирин-хлорид (сырой олово (IV) мезопорфирин IX дихлорид) получают с выходом примерно 75-95% и чистотой примерно 95% по данным ВЭЖХ (см. следующую фигуру).
Олово (IV) мезопорфирин IX дихлорид, полученный с помощью описанного выше способа, может быть далее очищен путем растворения продукта в водном растворе неорганического основания, например разбавленном гидроксиде аммония, с последующей обработкой активированным углем. Продукт затем повторно осаждают добавлением раствора кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота или их смесь. Вышеуказанные стадии растворения, обработки активированным углем и повторного осаждения могут быть повторены несколько раз, обычно 1-3 раза до достижения желаемой чистоты. Перед высушиванием осадок на фильтре растирают в порошок в горячей разбавленной соляной кислоте с концентрацией примерно 0,1-6н. при температуре примерно 90-100°С, для того чтобы удалить любые остаточные соли аммония. Продукт мезопорфирин хлорид олова (олово (IV) мезопорфирин IX дихлорид, или станнсопорфин) получают с выходом примерно 50-70%, с чистотой по данным ВЭЖХ примерно 97% или выше.
Способы, описанные выше, могут также быть выполнены для получения мезопорфирина хлорида олова (олово (IV) мезопорфирина IX дихлорида, или станнсопорфина) практически чистого или фармацевтического качества, в крупномасштабных количествах, таких как количества, превышающие примерно 0,1 кг, вплоть до и включая многокилограммовые количества, посредством легких модификаций вышеописанной процедуры, таких как увеличение времени реакции или высушивания, как определено на основании увеличения масштаба исходных реактантов. Температура и время сжатия также могут быть изменены, как необходимо. Продукт мезопорфирин-хлорид олова (олово (IV) мезопорфирин IX дихло
- 3 013597 рид, или станнсопорфин) получают в широкомасштабном способе производства с выходом примерно 6090%, с чистотой по данным ВЭЖХ примерно 97%.
В качестве альтернативы, станнсопорфин может быть получен посредством способов, описанных в находящейся на одновременном рассмотрении заявке на патент США № 10/812156, поданной 29 марта 2004 г., полное содержание которой включено здесь в ссылку. В общих чертах, станнсопорфин может быть получен посредством выделения мезопорфирин-формата и превращения мезопорфирин-формата в олово-мезопорфирин-галид. Мезопорфирин-формат может быть превращен напрямую в металлмезопорфирин-галид, или альтернативно, мезопорфирин-формат может быть сначала превращен в мезопорфирин-дигидрохлорид, а затем мезопорфирин-дигидрохлорид может быть превращен в металлмезопорфирин-галид.
Композиции из настоящего изобретения могут быть приготовлены для введения в широком разнообразии парентеральных форм дозирования. Так, композиции из настоящего изобретения могут вводиться посредством инъекции, например внутривенно, внутримышечно, интратекально, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или интраперитонеально. Кроме того, композиции из настоящего изобретения могут вводиться трансдермально.
Жидкие формы препаратов могут включать растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы вода-пропиленгликоль. Для парентерального введения жидкие препараты могут быть выполнены в виде растворов на водной основе, как описано здесь.
Предпочтителен фармацевтический препарат в форме единичной дозировки. В такой форме препарат подразделяют на отдельные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Форма отдельного дозирования может быть упакованным препаратом, где упаковка содержит отдельные количества препарата, например, упакованного во флаконы или ампулы.
Количество активного компонента в единичной дозе препарата может варьировать или быть подогнано от примерно 0,1 до примерно 50 мг, предпочтительно от 0,1 до примерно 40 мг и наиболее предпочтительно от 0,1 до примерно 20 мг в соответствии с конкретным применением и мощностью активного компонента и габаритами пациента. Композиция может, по желанию, также содержать другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом введении в качестве агента для лечения неонатальной гипербилирубинемии, соединения, применяемые в фармацевтических способах настоящего изобретения, вводят в начальной дозе от примерно 0,1 до примерно 20 мг на кг массы тела (в/м) в день. Конкретные примерные воплощения включают введение примерно от 0,5 до примерно 6 мг на кг массы тела (в/м) для лечения неонатальной гипербилирубинемии. Дозировка, однако, может варьировать в зависимости от требований для пациента, тяжести существующего состояния и применяемого соединения. Определение надлежащей дозы для частной ситуации находится в компетенции специалистов в данной области техники. В одном воплощении, в общем, лечение начинают с наименьших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Соответственно, дозировку повышают малым возрастанием, до тех пор пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных условиях.
Один аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, которая включает станнсопорфин, где он находится в водном растворе, и концентрация станнсопорфина в растворе находится между примерно 4,5 и 40 мг/мл и предпочтительно между примерно 4,5 и 25 мг/мл. В одном или более воплощениях компоненты композиции станнсопорфина включают кислоту, основание и буферный агент, смешанные в водном растворе. Композиция предпочтительно является стерильной и имеет физиологическую осмолярность. Композиции и готовые лекарственные формы предпочтительно упаковываются в во флаконы из темного стекла.
Фармацевтическая композиция, содержащая станнсопорфин, может быть компонентом готовой лекарственной формы, где лекарственная форма содержит отдельную дозу. В соответствии с одним воплощением отдельная доза включает по крайней мере примерно 0,5 мл раствора и наиболее предпочтительно по крайней мере примерно 1 мл раствора.
Раствор может быть обеспечен в виде готовой лекарственной формы путем помещения раствора в подходящий контейнер, такой как ампула или флакон. В соответствии с конкретными воплощениями раствор является стабильным и имеет срок годности по крайней мере примерно 3 месяца. В других воплощениях раствор имеет срок годности по крайней мере около 6 месяцев.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ приготовления фармацевтической композиции, включающей большие количества станнсопорфина. В одном или более воплощениях станнсопорфин представлен в количестве по крайней мере примерно 4,5 мг/мл. В примерном воплощении предварительно заданное количество станнсопорфина смешивают с буферным агентом в водном растворе. Имеются многочисленные буферные агенты, которые могут подходить для создания фармацевтической композиции. Примеры таких буферных агентов включают буферные агенты на основе щелочноземельных металлов, кальциевые буферные агенты, магниевые буферные агенты, алюминиевые буферные агенты, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид магния, лактат магния, глюконат магния, оксид магния, алюминат магния, карбонат магния, силикат магния, цитрат магния, гидроксид алюминия, гидроксид алюминия/карбонат магния, гидроксид алюминия/бикарбонат натрия, глицинат алюминия,
- 4 013597 магния/алюминия гидроксид, фосфат алюминия, цитрат натрия, цитрат кальция, тартрат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, полифосфат натрия, дигидрофосфат натрия, полифосфат калия, пирофосфат калия, натрия дигидрофосфат двузамещенный, тринатрий фосфат двенадцативодный, дикалий гидрофосфат, тринатрий фосфат, трикалий фосфат, карбонат калия, метафосфат калия, ацетат кальция, глицерофосфат кальция, хлорид кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, карбонат кальция, глюконат кальция, бикарбонат кальция, фосфат натрия, фосфат кальция, фосфат магния, цитрат калия, трис(гидроксиметил)аминометан, аминокислота, кислая соль аминокислоты, щелочная соль аминокислоты и комбинация вышеупомянутых веществ. Используемый буферный агент должен быть пригоден к использованию в концентрации, эффективной для повышения рН раствора до примерно 10 и выше, при добавлении в раствор основания. Кроме того, буферный агент должен быть фармацевтически приемлемым.
В соответствии с одним или более воплощением, способ приготовления фармацевтической композиции далее включает подведение рН раствора до значения рН по крайней мере примерно 10, чтобы облегчить растворение станнсопорфина в растворе. Сильные основания с низкими значениями рКосн облегчают растворение больших количеств станнсопорфина. Основание, используемое в данном способе, может быть любым фармацевтически приемлемым сильным основанием, таким как гидроксид металла или другим гидроксидным основанием. Представляемые предпочтительные основания включают фармацевтически приемлемые гидроксиды металлов I и II группы. Было показано, что гидроксид натрия является подходящим. Другие подходящие основания могут включать гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид аммония, тетраэтиламмоний гидроксид, 10% этаноламин или гидроксид магния. Основание должно быть фармацевтически приемлемым и эффективным для повышения рН раствора до примерно 10 и выше.
В соответствии с одним или более воплощениями способа настоящего изобретения рН раствора подводят до значений рН меньше 8, например между примерно 7,2 и 7,9, наиболее предпочтительно до рН между примерно 7,4 и 7,9. Это можно выполнить путем добавления фармацевтически эффективной сильной кислоты в разведенной концентрации к раствору. В соответствии с основанием, использованным для повышения рН. Одним из примеров подходящей кислоты является 0,3 н соляная кислота. Другие подходящие кислоты могут включать азотную кислоту, хлорную кислоту или иодисто-водородную кислоту. В предпочтительных воплощениях значения рН раствора станнсопорфина должны быть в форме, которую можно было бы применить, т.е. предпочтительны значения рН между примерно 7,4 и 7,9.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ снижения уровней билирубина у млекопитающих, включающий парентеральное применение раствора станнсопорфина, имеющего концентрацию станнсопорфина более 4,5 мг/мл. В то время как предполагаемыми реципиентами данного препарата для лечения гипербилирубинемии являются люди, в частности новорожденные, раствор станнсопорфина может также быть эффективным у других млекопитающих.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ приготовления готовой лекарственной формы, включающей раствор станнсопорфина в концентрации по крайней мере примерно 4,5 мг/мл. Этот водный раствор может также содержать кислоту, основание и буферный агент. Одним из способов упаковки этого водного раствора является флакон. Предпочтительно флакон является стеклянным цилиндрическим флаконом из темного стекла 1 типа, чтобы защитить композицию от света. В соответствии с одним или более воплощениями готовая лекарственная форма является стабильной и имеет срок годности по крайней мере около 1 месяца и предпочтительно по крайней мере около 3 месяцев. В других воплощениях продукт имеет срок годности по крайней мере около 6 месяцев при комнатной температуре.
В конкретных воплощениях готовая лекарственная форма или композиции обладают физиологической осмолярностью. Используемая здесь фраза «физиологическая осмолярность» означает, что готовая лекарственная форма или композиция при введении пациенту не вызывает раздражения или побочной реакции. Предыдущие лекарственные формы не обладали физиологической осмолярностью и применение композиции вызывало раздражение у пациента. Подходящий диапазон осмолярности в соответствии с конкретным воплощением составляет между примерно 270 и 328 мОсм/л и наиболее предпочтительно между примерно 280 и 300 мОсм/л.
Примерные воплощения настоящего изобретения далее описываются с иллюстративными целями со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
Пример 1. Приготовление водного раствора станнсопорфина.
Определяли желаемый объем серии раствора. Рассчитывали и записывали количество станнсопрофина, необходимое для серии. Рассчитывали и записывали количества основания (например, 1н. гидроксида натрия, ИаОН) и кислоты (например, 0,3н. соляной кислоты, НС1), необходимые для подведения рН серии. Рассчитывали и записывали планируемый конечный вес серии раствора, основанный на компонентах и на теоретической плотности введения станнсопорфина.
Пустой сосуд для смешивания промывали азотом ΝΡ в течение как минимум 15 мин. Промывание продолжали на всем протяжении способа производства. В сосуд добавляли воду для инъекций. Измеряли температуру в сосуде для смешивания и устанавливали между примерно 15 и 30°С. Температуру в сосуде для смешивания поддерживали в данном диапазоне на протяжении способа. Смешивание начинали
- 5 013597 при 400-600 об./мин, и поддерживали эту скорость на протяжении способа. В раствор добавляли буферный агент (например, тринатрий-фосфат двенадцативодный) и смешивали 30-35 мин до полного растворения буферного агента. В сосуд для смешивания добавляли станнсопорфин. Содержимое сосуда не перемешивали в течение приблизительно 30-35 мин. Отбирали 10 мл образца основной массы раствора и измеряли его рН. Если рН был ниже примерно 10, добавляли раствор 1н. гидроксида натрия малыми порциями до растворения станнсопорфина.
рН повышали до примерно 10 и записывали количество добавленного гидроксида натрия. Затем анализировали раствор, чтобы определить, растворился ли станнсопорфин. Содержимое сосуда перемешивали в течение приблизительно 30-35 мин. Отбирали другие 10 мл образца основной массы раствора и измеряли его рН.
Если рН был выше примерно 8, его понижали добавлением раствора 0,3н. соляной кислоты малыми порциями. Записывали количество добавленной соляной кислоты. Определяли количество воды для инъекций, необходимое для достижения конечного веса раствора. Добавляли воду для инъекций до достижения конечного веса раствора. Содержимое сосуда перемешивали в течение приблизительно 45-50 мин. Отбирали 10 мл образца и отмечали его конечное значение рН. Также измеряли конечный вес раствора.
Пример 2. Раствор станнсопорфина.
л раствора станнсопорфина, приготовленного в соответствии с примером 1, включают следующие компоненты:
| Компонент | Количество на мл | Количество на 23 л |
| Станнсопорфин | 0,020 г | 460,0 г |
| Тринатрий фосфат двенадцативодный, АС8 | 0,017 г | 391,0 г |
| Гидроксид натрия ΝΡ (1н раствор) | 0,090 мл | 2,0 л |
| Соляная кислота ΝΡ (0,3 н раствор) | 0,090 мл | 2,0 л |
| Вода для инъекций Фарм. США | До 1,0 мл | До 23 л |
| ΑηοτΝΡ | Для свободного пространства | Для свободного пространства |
Пример 3. Анализы стабильности раствора станнсопорфина.
Образцы, полученные в соответствии с примерами 1 и 2, подвергали следующему анализу на стабильность. Образцы, анализируемые на стабильность, хранили при 3 условиях (4±2°С, 25±2°С/60±5% отн.влажн. и 40±2°С/75±5% отн.влажн.) и контролировали следующим образом: 4±2°С в течение 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 и 60 месяцев; 25±2°С/60±5% отн.влажн. в течение 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 и 60 месяцев; 40±2°С/75±5% отн.влажн. в течение 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 месяцев. На указанных интервалах для каждых условий хранения образцы анализировали на внешний вид, количественное содержание, чистоту, рН, подлинность и стерильность. Внешний вид, чистота пиков (по данным анализа с помощью детектора на диодной матрице (ΌΑΌ)), подлинность (УФ) и стерильность в соответствии с фармакопеей США были удовлетворительными в каждой точке теста, если это не оговаривалось особо. Анализ стерильности проводили вначале и спустя 12 и 24 месяца.
Пределы: рН 7,4-8,0.
Объем в контейнере: не менее 1,5 мл при извлечении из флакона.
Твердые частицы (Фарм. США (877)):
не более 6,000 частиц размером >10 мкм на флакон, не более 600 частиц размером >25 мкм на флакон.
Количественное содержание: от 95,0 до 105,0% от указанного на этикетке. Примеси (всего): не более 3%.
Стерильность (Фарм. США (71)): стерильно.
Бактериальные эндотоксины (Фарм. США (85)): содержит не более 0,7 ЕИ/мг инъекции станнсопорфина (ЕЙ - единицы эндотоксина).
Все анализируемые параметры находятся в допустимых пределах.
Пример 4. Осмолярность раствора станнсопорфина.
Лекарственную форму готовили в соответствии с формой, имеющей следующие компоненты.
| Компонент | Количество на мл | Количество на 25 мл |
| 1. Станнсопорфин | 20,02 мг | 500,5 мг |
| 2. Тринатрий фосфат двенадцатаводный, АС8 | 16,0 мг | 400,2 мг |
| 3. Вода, очищенная обратным осмосом | До 75% от конечного объема | 19 мл |
| 4. Гидроксид натрия ΝΡ (1н раствор) | Титруют до рН>10 | 500 мкл |
| 5. Соляная кислота ΝΡ (0,3 и раствор) | Титруют до рН 7,4- 7,8 | 900 мкл |
| 6. Вода, очищенная обратным осмосом | До конечного объема |
Компоненты 1, 2 и 3 смешивали вместе, а затем добавляли компонент 4 для титрования раствора до рН примерно 10,56. Затем добавляли компонент 5 для титрования раствора до рН 7,62. Добавляли воду
- 6 013597 до конечного объема.
Осмоляльность измеряли с использованием осмометра давления пара ^ексоге 5500. Перед измерением осмоляльности образцов осмометр калибровали с использованием стандартов осмоляльности 290, 1000 и 100 ммоль/кг. Значения осмоляльности составляли 255, 252 и 256 ммоль/кг, среднее значение составило 254 ммоль/кг.
Пример 5. Осмолярность раствора станнсопорфина.
Лекарственную форму готовили в соответствии с формой, имеющей следующие компоненты.
| Компонеит | Количество на мл | Количество на 25 мл |
| 1. Станнсопорфин | 20,03 мг | 500,7 мг |
| 2. Тринатрий фосфат двенадцативодный, АС8 | 17,0 мг | 425,2 мг |
| 3. Вода, очищенная обратным осмосом | До 75% от конечного объема | 19 мл |
| 4. Гидроксид натрия ΝΓ (1н раствор) | Титруют до рН>10 | 1 мл |
| 5. Соляная кислота ΝΓ (0,Зн раствор) | Титруют до рН 7,4- 7,8 | 1 мл |
| 6. Вода, очищенная обратным осмосом | До конечного объема |
Компоненты 1, 2 и 3 смешивали вместе, а затем добавляли компонент 4 для титрования раствора до рН примерно 10,56. Затем добавляли компонент 5 для титрования раствора до рН 7,62. Добавляли воду до конечного объема.
Осмоляльность измеряли с использованием осмометра давления пара Сексоте 5500. Перед измерением осмоляльности образцов осмометр калибровали с использованием стандартов осмоляльности 290, 1000 и 100 ммоль/кг. Значения осмоляльности составляли 292, 289 и 284 ммоль/кг, среднее значение составило 288 ммоль/кг.
Пример 6. Уринарная экскреция растворов станнсопорфина.
Уринарную экскрецию двух лекарственных форм станнсопорфина, различающихся по осмолярности, измеряли в качестве маркера абсорбции лекарства из мышечного компартмента в центральный циркуляторный компартмент. 40 мг лекарственной формы из предшествующего уровня техники, имеющей нефизиологическую осмолярность 400 мОсм/л, или лекарственной формы, имеющей физиологическую осмолярность 270-328 мОсм/л, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, вводили внутримышечно здоровым взрослым добровольцам. Собирали образцы мочи до 48 ч после введения, и измеряли выведенный мезопорфирин олова флюориметрически, выражая в % от введенной дозы.
| Лекарственная форма | Предшествующий уровень техники | Настоящее изобретение |
| Осмолярность (мОсм/л) | 400 | 270-328 |
| Уринарная экскреция (% от дозы) | 0,20-0,38 | 0,79-8,35 |
Спустя 24 ч после введения нефизиологической лекарственной формы станнсопорфина не обнаруживалось мезопорфирина олова в моче, тогда как спустя 48 ч после введения физиологической лекарственной формы станнсопорфина в моче обнаруживался мезопорфирин олова. Эти данные свидетельствуют о большей лекарственной абсорбции станнсопорфина в систему циркуляции из лекарственной формы, имеющей физиологическую осмолярность, по сравнению с лекарственной формой, являющейся в некоторой степени гиперосмолярной, что показывает повышение биодоступности лекарства.
В то время как вышеизложенное направлено на различные воплощения настоящего изобретения, другие и дальнейшие воплощения настоящего изобретения могут быть разработаны без отделения от основной его области, и его область определяется нижеследующей формулой.
Claims (26)
1. Фармацевтическая композиция, включающая станнсопорфин в водном растворе в концентрации по меньшей мере 20 мг/мл и имеющая физиологическую осмолярность от 270 до 328 мОсмоль/л.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, срок хранения которой при комнатной температуре составляет по меньшей мере 3 месяца.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, срок хранения которой при комнатной температуре составляет по меньшей мере 6 месяцев.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, осмоляльность которой составляет от 280 до 300 мОсмоль/кг.
5. Готовая лекарственная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.1, изготовленная в форме разовой дозы.
6. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий смешивание станнсопорфина с буферным агентом в водном растворе; повышение рН раствора по меньшей мере до 10 для облегчения растворения станнсопорфина и понижение рН раствора до значения, меньшего или равного 8.
7. Способ по п.6, где рН раствора станнсопорфина понижают до значения от 7,4 до 7,9.
8. Способ по п.6, где буферный агент выбирают из группы, состоящей из буферного агента на осно
- 7 013597 ве щелочно-земельных металлов, кальциевого буферного агента, магниевого буферного агента, алюминиевого буферного агента, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроокиси магния, лактата магния, глюконата магния, окиси магния, алюмината магния, карбоната магния, силиката магния, цитрата магния, гидроокиси алюминия, гидроокиси алюминия/карбоната магния, гидроокиси алюминия/бикарбоната натрия копреципитата, глицината алюминия, гидроокиси алюминия/магния, фосфата алюминия, цитрата натрия, цитрата кальция, тартрата натрия, ацетата натрия, карбоната натрия, полифосфата натрия, однозамещенного фосфата натрия, полифосфата калия, полифосфата натрия, пирофосфата калия, двузамещенного фосфата натрия, трехзамещенного фосфата натрия двенадцативодного, двузамещенного фосфата калия, трехзамещенного фосфата натрия, трехзамещенного фосфата калия, карбоната калия, метафосфата калия, ацетата кальция, глицерофосфата кальция, хлорида кальция, гидроокиси кальция, лактата кальция, карбоната кальция, глюконата кальция, бикарбоната кальция, фосфата натрия, фосфата калия, фосфата кальция, фосфата магния, цитрата калия, тригидроксиметиламинометана, аминокислоты, кислой соли аминокислоты и основной соли аминокислоты и их комбинаций.
9. Способ по п.6, где рН повышают путем добавления основания, выбранного из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия, гидроокиси кальция, гидроокиси аммония, 10% этаноламина и гидроокиси магния.
10. Способ по п.6, где рН понижают путем добавления соляной кислоты.
11. Применение композиции по п.1 для получения готового лекарственного средства для понижения уровней билирубина у млекопитающих, где упомянутую композицию вводят парентерально.
12. Применение по п.11, где млекопитающим является человек.
13. Применение по п.12, где человеком является новорожденный.
14. Применение лекарственной формы по п.4 для получения готового лекарственного средства для понижения уровней билирубина у млекопитающих, где упомянутую лекарственную форму вводят парентерально.
15. Применение по п.14, где млекопитающим является человек.
16. Применение по п.15, где человеком является новорожденный.
17. Применение станнсопорфина для получения лекарственного средства, включающего станнсопорфин в водном растворе и имеющего физиологическую осмолярность от 270 до 328 мОсмоль/л, где упомянутое лекарственное средство обладает повышенной биодоступностью после внутримышечного введения по сравнению с гиперосмолярными препаратами станнсопорфина, как показывает пониженная уринарная экскреция станнсопорфина в процентах от дозы через 48 ч после введения по сравнению со скоростью уринарной экскреции гиперосмолярных препаратов станнсопорфина.
18. Применение по п.17, где количество введенного станнсопорфина составляет по меньшей мере 20 мг.
19. Применение по п.17, где концентрация станнсопорфина в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 20 мг/мл.
20. Применение по п.17, где уринарная экскреция станнсопорфина по меньшей мере в 2 раза выше, чем уринарная экскреция станнсопорфина, введенного в водном растворе с нефизиологической осмолярностью.
21. Применение по п.20, где уринарная экскреция станнсопорфина по меньшей мере в 4 раза выше, чем уринарная экскреция станнсопорфина, введенного в водном растворе с нефизиологической осмолярностью.
22. Применение по п.21, где нефизиологическая осмолярность является гиперосмолярной.
23. Применение по п.22, где гиперосмолярная осмолярность составляет 400 мОсмоль/л.
24. Применение по п.23, где уринарная экскреция станнсопорфина увеличивается в течение от 24 до 48 ч после введения фармацевтической композиции.
25. Применение по п.17, где фармацевтическую композицию получают согласно способу, включающему смешивание станнсопорфина с буферным агентом в водном растворе; повышение рН раствора по меньшей мере до 10 путем добавления основания и понижение рН раствора до значения по меньшей мере 8 путем добавления кислоты.
26. Применение по п.17, где концентрация станнсопорфина в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 20 мг/мл.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/096,359 US20060222668A1 (en) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| US11/239,769 US20060222669A1 (en) | 2005-04-01 | 2005-09-30 | Stannsoporfin compositions and administration |
| PCT/US2006/012185 WO2006107806A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-03-31 | Stannsoporfin compositions and administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200702136A1 EA200702136A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA013597B1 true EA013597B1 (ru) | 2010-06-30 |
Family
ID=37070775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702136A EA013597B1 (ru) | 2005-04-01 | 2006-03-31 | Композиции станнсопорфина и их применение |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20060222668A1 (ru) |
| EP (1) | EP2301548A1 (ru) |
| JP (1) | JP2008534618A (ru) |
| CN (1) | CN101160053A (ru) |
| BR (1) | BRPI0609794A2 (ru) |
| EA (1) | EA013597B1 (ru) |
| IL (1) | IL186337A0 (ru) |
| MX (1) | MX2007012166A (ru) |
| NZ (1) | NZ562158A (ru) |
| UA (1) | UA92604C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200708892B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7375216B2 (en) * | 2002-06-04 | 2008-05-20 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin compounds |
| US20060222668A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| US8053569B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Armagen Technologies, Inc. | Nucleic acids encoding and methods of producing fusion proteins |
| US20080113955A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-05-15 | Benjamin Levinson | Treatment of infant hyperbilirubinemia using low dosages of stannsoporfin |
| ES2556359T3 (es) * | 2006-10-04 | 2016-01-15 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Procedimiento para la producción a gran escala de estansoporfina de alta pureza |
| EP2691398B1 (en) | 2011-03-30 | 2016-09-28 | InfaCare Pharmaceutical Corporation | Methods for synthesizing metal mesoporphyrins |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4657902A (en) * | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US20040097481A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Benjamin Levinson | Water-soluble mesoporphyrin compounds and methods of preparation |
| US20040210048A1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-10-21 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684637A (en) * | 1981-07-15 | 1987-08-04 | The Rockefeller University | Method of decreasing rate of heme metabolism |
| US4708964A (en) * | 1984-02-09 | 1987-11-24 | Chemex Pharmaceuticals | Lipoxygenase inhibitors |
| US4619923A (en) * | 1985-01-14 | 1986-10-28 | The Rockefeller University | Metal protoporphyrins in the control of tryptophan metabolism |
| US4692440A (en) * | 1985-03-25 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4692439A (en) * | 1986-06-20 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin diiododeuteroporphyrin |
| US4668670A (en) * | 1986-06-20 | 1987-05-26 | The Rockefeller University | Tin diiododeuteroporphyrin and therapeutic use thereof |
| US4861876A (en) * | 1986-11-26 | 1989-08-29 | Wayne State University | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification |
| US4782049A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-01 | The Rockefeller University | Tin protoporphyrin and tin mesoporphyrin in the treatment of psoriasis |
| US5990363A (en) * | 1987-01-02 | 1999-11-23 | Sun Company, Inc. | Method for oxidizing alkanes using novel porphyrins synthesized from dipyrromethanes and aldehydes |
| US4900871A (en) * | 1987-01-02 | 1990-02-13 | Sun Refining And Marketing Company | Hydrocarbon oxidations catalyzed by iron coordination complexes containing a halogenated ligand |
| US5081115A (en) * | 1987-10-15 | 1992-01-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice with metalloporphyrin compositions |
| US4831024A (en) * | 1987-10-15 | 1989-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice |
| DE3827940A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Schering Ag | 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US4861676A (en) * | 1988-08-29 | 1989-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Improved coextrudable adhesive and products therefrom |
| US5162313A (en) * | 1989-03-16 | 1992-11-10 | The Rockefeller University | Control of heme and iron concentrations in body tissues |
| US5223494A (en) * | 1989-09-25 | 1993-06-29 | The Rockefeller University | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption |
| US5062775A (en) * | 1989-09-29 | 1991-11-05 | Rocky Mountain Research, Inc. | Roller pump in an extra corporeal support system |
| US5010073A (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-23 | The Rockefeller University | Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins |
| US5192757A (en) * | 1990-12-20 | 1993-03-09 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrins |
| US5817830A (en) * | 1992-08-14 | 1998-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrrolic compounds |
| US5371199B1 (en) * | 1992-08-14 | 1995-12-26 | Univ Pennsylvania | Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor |
| US5493017A (en) * | 1992-08-14 | 1996-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Ring-metalated porphyrins |
| CA2130853A1 (en) * | 1994-08-25 | 1996-02-26 | Svetlana Kudrevich | Process for the syntheses of monosulphonated phthalocyanines, naphthobenzoporphyrazines and porphyrins via a modified meerwein reaction |
| US6066333A (en) * | 1994-09-22 | 2000-05-23 | William Harvey Research Limited | Pharmaceutical control of inflammation |
| US5912341A (en) * | 1995-03-14 | 1999-06-15 | Hoffman/Barrett, L.L.C. | Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom |
| AU6497996A (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-26 | Warner-Lambert Company | Amino acid complexes of cobalt (iii) mesoporphyrin ix and cobalt (iii) protoporphyrin ix |
| US5883246A (en) * | 1996-03-07 | 1999-03-16 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Synthesis of polypyrrolic macrocycles from meso-substituted tripyrrane compounds |
| US6004530A (en) * | 1996-06-04 | 1999-12-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Use of metallo-porphyrin conjugates for the detection of biological substances |
| GB9616353D0 (en) * | 1996-08-03 | 1996-09-11 | Secr Defence | Metallo-porphyrins |
| US6124452A (en) * | 1997-12-19 | 2000-09-26 | University Of Nebraska-Lincoln | Octafluoro-meso-tetraarylporphyrins and methods for making these compounds |
| DE19706490C1 (de) * | 1997-02-19 | 1998-09-17 | Deutsches Krebsforsch | Verfahren zur Herstellung von Säureamiden und zur Metallierung von Verbindungen und Verwendung der nach den Verfahren hergestellten Verbindungen |
| US5886173A (en) * | 1997-07-30 | 1999-03-23 | Pharmacyclics, Inc. | Metallation of macrocycles with 2,4-dicarbonyl-metal complexes |
| US6194566B1 (en) * | 1997-12-02 | 2001-02-27 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metalloporphyrin-metal complex conjugates |
| JP3673888B2 (ja) * | 1998-03-09 | 2005-07-20 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ポルフィリン類金属錯体の製造方法 |
| DE19831217A1 (de) * | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Schering Ag | Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik |
| US5973141A (en) * | 1998-11-27 | 1999-10-26 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Method for the demethoxycarbonylation of porphyrinic compounds such as pheophorbides |
| US6462192B2 (en) * | 2001-01-23 | 2002-10-08 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Processes for large scale production of tetrapyrroles |
| US6906050B2 (en) * | 2001-05-31 | 2005-06-14 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and MRI diagnosis |
| EP2270016A1 (en) * | 2002-06-04 | 2011-01-05 | InfaCare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
| JP2006515882A (ja) * | 2003-01-08 | 2006-06-08 | カイロン コーポレイション | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）または組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化水性組成物 |
| US20060222668A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| ES2556359T3 (es) * | 2006-10-04 | 2016-01-15 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Procedimiento para la producción a gran escala de estansoporfina de alta pureza |
| US20080113955A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-05-15 | Benjamin Levinson | Treatment of infant hyperbilirubinemia using low dosages of stannsoporfin |
-
2005
- 2005-04-01 US US11/096,359 patent/US20060222668A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-30 US US11/239,769 patent/US20060222669A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-31 BR BRPI0609794-4A patent/BRPI0609794A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-31 UA UAA200712058A patent/UA92604C2/ru unknown
- 2006-03-31 JP JP2008504470A patent/JP2008534618A/ja not_active Withdrawn
- 2006-03-31 MX MX2007012166A patent/MX2007012166A/es unknown
- 2006-03-31 EP EP10014149A patent/EP2301548A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-31 NZ NZ562158A patent/NZ562158A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-31 EA EA200702136A patent/EA013597B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-31 CN CNA2006800127792A patent/CN101160053A/zh active Pending
-
2007
- 2007-10-07 IL IL186337A patent/IL186337A0/en unknown
- 2007-10-17 ZA ZA200708892A patent/ZA200708892B/en unknown
-
2008
- 2008-04-22 US US12/107,658 patent/US20080261939A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4657902A (en) * | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US20040210048A1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-10-21 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
| US20040097481A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Benjamin Levinson | Water-soluble mesoporphyrin compounds and methods of preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060222669A1 (en) | 2006-10-05 |
| EP2301548A1 (en) | 2011-03-30 |
| UA92604C2 (ru) | 2010-11-25 |
| BRPI0609794A2 (pt) | 2010-04-27 |
| NZ562158A (en) | 2011-04-29 |
| JP2008534618A (ja) | 2008-08-28 |
| MX2007012166A (es) | 2007-12-10 |
| IL186337A0 (en) | 2008-01-20 |
| CN101160053A (zh) | 2008-04-09 |
| US20080261939A1 (en) | 2008-10-23 |
| EA200702136A1 (ru) | 2008-04-28 |
| ZA200708892B (en) | 2008-06-25 |
| US20060222668A1 (en) | 2006-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005515202A (ja) | プラチナ誘導体の薬学的調合物 | |
| EA013597B1 (ru) | Композиции станнсопорфина и их применение | |
| JP2003506416A (ja) | モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤 | |
| US8450356B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN109432123A (zh) | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| EP2620153A1 (en) | 5 alpha-androstane (alkyl)-3 beta,5,6 beta-triol injection and preparation method therefor | |
| WO2012013117A1 (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| JP4959335B2 (ja) | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 | |
| WO2006107806A2 (en) | Stannsoporfin compositions and administration | |
| CN118488848A (zh) | 一种稳定的受体激动剂的药物组合物、制备方法及其应用 | |
| US20020022738A1 (en) | Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| CN110327371B (zh) | 碳酸氢钠林格注射液及其制备方法 | |
| CN113559261A (zh) | 一种硼携带剂注射剂 | |
| WO1996036340A1 (en) | STABLE AQUEOUS FORMULATIONS OF 1α,25-DIHYDROXYCHOLECALCIFEROL FOR PARENTERAL ADMINISTRATION | |
| CN116251057B (zh) | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 | |
| CN109806225B (zh) | 维生素k1脂肪乳注射液 | |
| CN116098861A (zh) | 一种米力农注射液及其制备方法 | |
| TWI619716B (zh) | 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
| CN107028968B (zh) | 一种含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐的药物组合物 | |
| CN115364048A (zh) | 一种布立西坦注射液的制备方法 | |
| CN114423458A (zh) | 含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂 | |
| CN118105338A (zh) | 一种尼莫地平水溶性注射液及其制备方法 | |
| KR20220062368A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 | |
| CN117398340A (zh) | 一种尼莫地平水溶性注射液及其制备方法 | |
| JP2002080361A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |