CN114423458A - 含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供硼中子俘获疗法用注射液剂。本发明制备一种硼中子俘获疗法用注射液剂，用于通过点滴静脉注射而给药，上述注射液剂含有：化合物中的硼原子中硼10的比例为75％以上的对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐、糖醇、抗氧化剂和水，pH为6.5～7.8，渗透压比为1.0～1.8。

Description

含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂
技术领域
本发明涉及含有对二羟硼基苯丙氨酸(p－ボロノフェニルアラニン)的注射液剂。
背景技术
近年来，作为利用放射性同位素的癌症的治疗方法，硼中子俘获疗法(BNCT)备受关注。硼中子俘获疗法是将含有硼10同位素(10B)的硼化合物摄取到癌细胞，照射低能量的中子束(例如超热中子)，利用在细胞内发生的核反应来局部地破坏癌细胞的治疗方法。该治疗方法中，在提高治疗效果方面，重要的是使含有硼10的硼化合物选择性地蓄积于癌组织的细胞，因此需要开发出一种能够选择性地且可靠地摄取到癌细胞的硼化合物。
作为BNCT中使用的药剂，合成了向基本骨架导入硼原子或硼原子团的含硼化合物。作为在实际的临床上使用的药剂，有对二羟硼基苯丙氨酸(BPA)、巯基十一氢十二硼酸盐(BSH)。
对二羟硼基苯丙氨酸在生理性pH值下极度缺乏溶解性。
为了改善对二羟硼基苯丙氨酸在水中的溶解度，尝试了下述方法：生成对二羟硼基苯丙氨酸的果糖配合物(例如专利文献1)，或者在碱溶液中(氢氧化钠水溶液中等)向对二羟硼基苯丙氨酸添加单糖或多元醇，利用离子交换树脂除去无机盐而利用(例如专利文献2)。
此外，还提出了改善对二羟硼基苯丙氨酸的溶解度的其它技术(专利文献3)。
专利文献1:美国专利第5492900号
专利文献2:美国专利第6169076号
专利文献3:日本专利第5345771号
发明内容
然而，作为硼中子俘获疗法，为了发挥效果而所需的给药时的血液中硼浓度受限。因此，需要将血液中的硼浓度调整成规定范围且严格地规定给药速度。另一方面，希望确立一种既能最大限度发挥对受试者的效果又没有给药时的有害现象的平衡良好的配方。
因此，本发明的目的在于提供一种稳定性优异、也可确保作为点滴静脉注射剂的安全性且对给药对象的负担也少的含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂。
本发明人等为了解决上述的课题进行了深入研究，结果发现通过控制化合物中的硼原子中硼10的比例，并进一步含有糖醇、抗氧化剂，调整pH值和渗透压比，能够制作提高注射液剂中的对二羟硼基苯丙氨酸的溶解性、在广泛的温度区域中的稳定性、安全性且具有对受试者的优异效果的制剂，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述揭示的注射液剂。
[1]一种硼中子俘获疗法用注射液剂，用于通过点滴静脉注射而给药，上述注射液剂含有：
化合物中的硼原子中硼10的比例为75％以上的对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐，
糖醇，
抗氧化剂，以及
水；
pH为6.5～7.8，渗透压比为1.0～1.8。
[2]根据项1所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，用于在以对二羟硼基苯丙氨酸浓度计以150～250mg/kg/小时的比例给药1.5～3小时后，一边以80～120mg/kg/小时的比例进行0.5～1.5小时的减速给药，一边在该减速给药时照射超热中子束。
[3]根据项1或2项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述糖醇为山梨糖醇或甘露醇。
[4]根据项1～3中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述糖醇的浓度为2.6～6.5w/v％。
[5]根据项1～4中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，相对于对二羟硼基苯丙氨酸的含量，上述糖醇的含有比例以摩尔比计为0.9～3.0的范围。
[6]根据项1～5中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，抗氧化剂为亚硫酸盐。
[7]根据项6所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述抗氧化剂浓度为0.01～0.6w/v％。
[8]根据项6或7所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述亚硫酸盐为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
[9]根据项1～8中任一项所述的注射液剂，用于治疗实体癌。
本发明的注射液剂的稳定性优异，也可确保作为点滴静脉注射剂的安全性，对人、动物的给药也具有良好的特性。
附图说明
图1是表示向受试者点滴实施例的组合物的时间(横轴(hr))与10B的血中浓度(纵轴(μg/ml))的关系的图。
具体实施方式
在本说明书中，单位“质量％”与“g/100g”的意思相同。“w/v％”与“g/100ml”的意思相同。
本发明的注射液剂是用于通过点滴静脉注射而给药的硼中子俘获疗法(BNCT)用注射液剂，其含有：
化合物中的硼原子中硼10的比例为75％以上的对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐，
糖醇，
抗氧化剂，以及
水；
pH为6.5～7.8，渗透压比为1.0～1.8。
[硼中子俘获疗法(BNCT)用注射液剂]
(对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐)
对于本发明中使用的对二羟硼基苯丙氨酸，化合物中的硼原子中硼10的比例为75％以上，优选为80％以上，更优选为90％以上，更进一步优选为95％以上，特别优选为99％以上。
在天然的硼(硼)中，硼10和硼11作为同位素，以硼10为20％、硼11为80％的比例存在。因此，在制造本发明的含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂之前，将质量数为10的硼(硼10)浓缩。因此，将天然硼化合物中硼10与硼11分选，制造高浓缩的硼10。本发明中使用的硼可以将硼10浓缩而提高其浓度，也可以使用市售的制品。作为市售品，例如，可以将10B浓缩硼酸(Stella Chemifa株式会社制)作为起始物质。
在此，作为硼10的测定方法，可以使用Agilent 7500(Agilent公司制)，通过使用四极杆质量分析部的四极杆型ICP-MS(ICP-QMS)法进行。测定中使用的ICP-QMS基于JISK0133进行调整。
作为对二羟硼基苯丙氨酸，现在使用的为L体，本发明中也可优选使用L-对二羟硼基苯丙氨酸，但并不限定于此。即，本发明中也可使用含有D体或者含有D体和L体这两者的外消旋体的对二羟硼基苯丙氨酸。
在此，对二羟硼基苯丙氨酸可以在得到暂时提高了硼10的比例的硼后、或者在得到提高了硼10的比例的硼酸后，例如用公知的方法合成(例如，H.R.Synder，A.J.Reedy，W.M.J.Lennarz，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，835；C.Malan，C.Morin，SYNLETT，1996，167；美国专利第5157149号；日本特开2000-212185号公报；以及日本专利第2979139号)而使用。
在此，作为盐，只要是药理学上可接受的盐，就没有特别限制。作为对二羟硼基苯丙氨酸的盐，例如，可举出与有机酸的盐、与无机酸的盐、与有机碱的盐、与无机碱的盐等。
作为与有机酸的盐，例如，可举出乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。作为与无机酸的盐，例如，可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等。作为与有机碱的盐，例如，可举出与三乙醇胺的盐等。作为与无机碱的盐，例如，可举出铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。
本发明的注射液剂中，相对于注射液剂的总量的对二羟硼基苯丙氨酸或其盐的含量根据与其它成分的平衡而适当地设定。相对于注射液剂的总量，对二羟硼基苯丙氨酸和/或其盐的总含量没有特别限定，优选为2.0～5.5w/v％，更优选为2.5～5.0w/v％，进一步优选为2.5～4.0w/v％。
本发明的注射液剂中的对二羟硼基苯丙氨酸的含量在上述的范围内时，在临床应用时控制在适当的液量，溶液稳定性良好，且给药时的效果优异。
(糖醇)
作为本发明中使用的糖醇，只要是在医药品领域可作为注射剂的成分使用的糖醇，就没有特别限定。作为糖醇，没有限定，优选单糖糖醇，特别优选山梨糖醇和/或甘露醇。
作为山梨糖醇，可优选使用现在认可在医药品中的使用且确认了安全性的D-山梨糖醇，但并不限定于此。即，本发明中，也可以使用L体、或者L体与D体的混合体。
作为甘露醇，可优选使用现在认可在医药品中的使用且确认了安全性的D-甘露醇，但并不限定于此。即，在本发明中也可以使用L体、或者L体与D体的混合体。
本发明的注射液剂中使用的糖醇的总含量虽然也根据其它添加剂的配合量而定，但相对于注射液剂的总量，优选为2.0～7.0w/v％，更优选为2.6～6.5w/v％，进一步优选为2.6～4.2w/v％。
相对于对二羟硼基苯丙氨酸的量，糖醇的量以摩尔比计优选为0.9～3.0，更优选为0.9～2.0，进一步优选为1.1～1.5的范围。如果糖醇的量为该范围，则能够抑制对二羟硼基苯丙氨酸的析出，能够适当地调整渗透压比。
(抗氧化剂)
作为本发明中使用的抗氧化剂，只要是在医药品领域可作为注射剂的成分使用的抗氧化剂，就没有特别限定。作为抗氧化剂，没有限定，优选为选自亚硫酸、亚硫酸氢(亜硫酸水素)、焦亚硫酸、亚硝酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、巯基乙酸以及它们的盐中的1种以上。
在此，作为亚硫酸、亚硫酸氢、焦亚硫酸、亚硝酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸或者巯基乙酸的盐，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；以及铝盐、铵盐等无机碱。此外，例如也可以使用与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等有机碱的盐。特别优选钠盐、钾盐或者铵盐。
作为本发明中使用的抗氧化剂，特别优选为选自亚硫酸钠、干燥亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸钙、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵、焦亚硫酸钠和焦亚硫酸钾中的1种以上。
本发明的注射液剂中使用的抗氧化剂的总含量虽然也根据其它添加剂的配合量而定，但相对于注射液剂的总量，优选为0.005～2.0w/v％，更优选为0.005～1.5w/v％，进一步优选为0.005～1.2w/v％，更进一步优选为0.01～0.6w/v％，最优选为0.01～0.03w/v％。
(水)
本发明的注射液剂进一步含有水。作为本发明中使用的水，只要是在医药品领域可作为注射剂的成分使用的水，就没有特别限定。
本发明的注射液剂中使用的水的含量虽然也根据其它添加剂的配合量而定，但相对于注射液剂的总量，优选为80w/v％以上，更优选为85w/v％以上，优选为95w/v％以下，进一步优选为94w/v％以下。
(pH)
从向生物体的给药与稳定性的平衡考虑，本发明的注射液剂的pH优选为中性～弱碱性附近的pH。更具体而言为6.5～7.8的范围，更优选为7.0～7.8，特别是从在低温区域长时间的稳定性的观点考虑，优选pH大于7.4且小于等于7.8的范围，特别优选pH大于7.5且小于等于7.8附近。pH的调节根据需要可以使用在该技术领域中使用的适当的pH调节剂、缓冲剂等。
(渗透压比)
本发明的注射液剂的渗透压比没有特别限定，对比生理食盐水，优选在1.0～1.8的范围内。更优选为1.1～1.5的范围。在该范围时，大量的静脉注射的情况下，可以减轻疼痛，避免引发静脉炎，缩短给药时间。
本发明的注射液剂中，为了实现其在生物体内外的稳定性，可以适当地含有可以包含在生物体中的各种金属离子。优选含有钠离子，其浓度没有特别限定，特别优选为130mEq/L～160mEq/L。为了不大幅地破坏细胞内液与细胞外液的电解质平衡，优选接近体液的Na离子浓度范围的该数值范围。
(pH调节剂)
本发明的注射液剂中，根据需要可以适当地加入盐酸、磷酸等无机酸，氢氧化钠、氢氧化钾等碱性成分等pH调节剂。此外，也优选在无机酸的基础上使用有机酸，或者代替无机酸使用有机酸。作为有机酸，优选使用柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、或者甲磺酸，进一步优选使用柠檬酸或乳酸。
[其它的成分]
本发明的注射液剂中，根据需要可以加入磷酸缓冲液、Tris盐酸缓冲液、乙酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等缓冲剂。这些缓冲剂有时对制剂的稳定化、刺激性的下降有用。
此外，本发明的组合物中，只要不违反本发明的目的，则通常可以根据需要含有在该技术领域使用的其它的成分。作为这样的成分，通常，可举出液体，特别是水性的组合物中使用的添加剂，例如，苯扎氯铵、山梨酸钾、盐酸氯己定等保存剂，依地酸钠等稳定剂，羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等增粘剂，氯化钠、氯化钾、甘油、蔗糖、葡萄糖等的等渗剂、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂，氯化钠、氯化钾、甘油等的等渗剂，氢氧化钠等pH调节剂。
使用本发明的注射液剂作为医药品时，可以为基于液剂的静脉注射用的注射剂的形态。特别是可以为点滴静脉注射液剂。
作为注射液剂，可以通过将规定量的有效成分与分散剂(例如聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、保存剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、D-甘露醇、葡萄糖等)等一起在水性溶剂(例如注射用蒸馏水、生理食盐水、林格氏液等)或油性溶剂(例如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油、丙二醇等)等中溶解、悬浮或乳化而制造。此时，根据所需可以使用助溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白等)、无痛剂(例如苄醇等)等添加物。根据需要可以进一步含有抗氧化剂、着色剂等或其它的添加剂。
另外，也可以使用“药学上可接受的载体”。作为这样的物质，可举出液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、表面活性剂、无痛剂等。另外，根据需要，也可以根据常规方法使用保存剂(防腐剂)、着色剂等制剂添加物。
作为“溶剂”的优选例，例如，可使用醇(乙醇等)、丙二醇、聚乙二醇等。
作为助溶剂，例如，可举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“悬浮剂”的优选例，例如，可例示聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。
作为“等渗剂”的优选例，例如，可举出葡萄糖、氯化钠、甘油等。
作为“表面活性剂”，例如，可举出月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等。
作为“无痛剂”的优选例，例如，可举出苄醇等。
作为“保存剂”的优选例，例如，可举出对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
[注射液剂的制造方法]
作为本发明的注射液剂的制造方法，特别是没有限定，作为一个例子，可以在将氢氧化钠等pH调节剂、水和对二羟硼基苯丙氨酸混合后，加入糖醇而制备。在此，制备时，为了更高效的制造，顺序是重要的。特别优选首先制备水与氢氧化钠等碱成分的pH调节剂的混合液，接下来加入对二羟硼基苯丙氨酸进行搅拌。其后可以加入糖醇使其溶解而制备注射液剂。通过遵照这样的步骤，能够在短时间内高效地溶解各成分，能够高效地制备优异的注射液剂。
此时的水和对二羟硼基苯丙氨酸、糖醇、pH调节剂的量遵照硼中子俘获疗法用注射液剂中记载的量。
[中子俘获疗法]
(给药)
作为本发明的注射液剂的用途，优选用作点滴静脉注射剂，特别优选在硼中子俘获疗法中使用的那种点滴静脉注射剂。中子俘获疗法是利用由被摄取到肿瘤细胞内的硼10与中子的核反应产生的强力的粒子束(α射线、7Li粒子)进行治疗的方法，本发明的注射液剂特别适合用于该方法。
可以在照射之前，将本发明的注射液剂预先对受试者或动物进行给药，以硼10集中于肿瘤的方式调整后，照射超热中子束。或者也可以在照射之前，将本发明的注射液剂预先对受试者或动物进行给药，以硼10集中于肿瘤的方式调整后，一边进一步继续给药一边照射超热中子束。本发明的注射液剂的给药量没有特别限定，可以为了实现优选的细胞内硼浓度而进行控制。这样的给药量根据成为适用对象的肿瘤的种类或阶段、受试者的年龄或体重等设定，将本发明的注射液剂用于静脉内给药的情况下，以每1小时200～500ml的速度向静脉点滴给药1.5～4.0小时的时间，优选给药2.0～3.6小时的时间。给药开始的时机特别优选从中子照射开始前且在照射期间连续地进行。
例如，虽没有限定，但针对脑肿瘤的患者或者头颈癌的患者，以对二羟硼基苯丙氨酸浓度优选成为150～250mg/kg/小时，更优选成为200mg/kg/小时的方式调整，进行优选为1.5～3小时、更优选为2小时的给药后，接着一边以对二羟硼基苯丙氨酸浓度优选成为80～120mg/kg/小时，更优选成为100mg/kg/小时的方式进行减速给药，并进行最多0.5～1.5小时，优选最多1小时的这样的减速给药，一边照射超热中子束也是有效的。如果使用本发明的注射液剂，则无需在使用时进行制备，也可以用一个注射液剂进行从给药开始到减速给药结束为止这一系列的给药。
对于给药所得的对二羟硼基苯丙氨酸，硼10的肿瘤组织内的浓度较佳为20ppm(每一个细胞中，硼10原子为109个)～60ppm，优选为20ppm～45ppm左右。也可以实际测定血中浓度，并预测在这些肿瘤组织内或细胞内的量。
(照射)
优选以在肿瘤细胞内高效地发生超热中子的核反应，由核反应产生的α射线和7Li粒子能够仅杀伤肿瘤细胞的方式进行控制。可以基于血液中的硼浓度和向组织照射的中子注量计算辐射剂量，使该辐射剂量乘以对二羟硼基苯丙氨酸的有效相对生物效能(RBE)而计算X射线当量辐射剂量。
例如，虽没有限定，但针对脑肿瘤的患者，以皮肤辐射剂量计，优选为6～12Gy-Eq，更优选为8.5Gy-Eq左右，照射可以为1次最多60分钟左右。或者虽没有限定，但针对头颈癌的患者，以粘膜辐射剂量计，优选为10～15Gy-Eq，更优选为12Gy-Eq左右，照射可以为1次最多60分钟左右。
＜本发明的作用效果＞
本发明的抗肿瘤剂对生物体的安全性高，而且可发挥高的抗肿瘤作用。
在将本发明的注射液剂进行给药之前，为了测定对二羟硼基苯丙氨酸的集聚性，也可以利用正电子发射断层法(Positron Emission Tomography：PET)。例如，也可以在对二羟硼基苯丙氨酸的基础上，将用放射性核素18F标记对二羟硼基苯丙氨酸而得的放射性化合物(18F-fluoro-borono-phenylalanine：FBPA)进行给药，通过PET检查将该放射性化合物的全身分布进行图像化，从而推测硼化合物的集聚性。虽没有限定，但特别优选向在这样的PET检查中癌组织/正常组织的硼浓度比为2.5以上、优选为3以上的对象进行给药。
如此，本发明的注射液剂特别优选用于中子俘获疗法。对象疾病没有限定，但优选为实体癌，特别优选由上皮细胞产生的癌症(上皮性肿瘤)。代表性的可以为包含黑色素瘤等在内的皮肤癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、子宫癌、卵巢癌、头颈癌(口腔癌、喉头癌、咽头癌、舌癌等)。或者由非上皮性细胞产生的肉瘤也可以成为对象。代表性的可以为骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤。除这些以外，神经胶质瘤、中枢神经系统原发恶性淋巴瘤、脑膜瘤、脑垂体腺瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤等脑肿瘤可以成为治疗的对象疾病。不仅是原发性·单发性癌，扩散到个别脏器的癌或转移性癌、难治性癌也可以成为对象。
即，本发明包括下述揭示的注射液剂的各方式。
(1)一种硼中子俘获疗法用注射液剂，用于通过点滴静脉注射而给药，上述注射液剂含有：
化合物中的硼原子中硼10的比例为75％以上的对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐，
糖醇，
抗氧化剂，以及
水；
pH为6.5～7.8，渗透压比为1.0～1.8。
(2)根据(1)所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，用于在以对二羟硼基苯丙氨酸浓度计以150～250mg/kg/小时的比例给药1.5～3小时后，一边以80～120mg/kg/小时的比例进行0.5～1.5小时的减速给药，一边在该减速给药时照射超热中子束。
(3)根据(1)或(2)所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述糖醇为山梨糖醇或甘露醇。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述糖醇的浓度为2.6～6.5w/v％。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，相对于对二羟硼基苯丙氨酸的含量，上述糖醇的含有比例以摩尔比计为0.9～3.0的范围。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，抗氧化剂为亚硫酸盐。
(7)根据(6)所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述抗氧化剂浓度为0.01～0.6w/v％。
(8)根据(6)或(7)所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述亚硫酸盐为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，进一步含有pH调节剂。
(10)根据(9)所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述pH调节剂至少含有盐酸，该盐酸的量为0.001～0.5w/v％。
(11)根据(1)～(10)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，pH大于7.5且小于等于7.8。
(12)根据(1)～(11)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，用于治疗实体癌。
(13)根据(1)～(12)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述实体癌为头颈癌或脑肿瘤。
(14)根据(1)～(13)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述化合物中的硼原子中，硼10的比例为90％以上。
(15)根据(1)～(14)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，至少上述化合物中的硼原子中，硼10的比例为90％以上。
(16)根据(1)～(15)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，进一步含有有机酸。
(17)根据(1)～(16)中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，上述有机酸为柠檬酸和/或乳酸。
实施例
以下示出实施例，对本发明进行更详细的说明，但它们不限定本发明的范围。
(制造例)
在制造含有对二羟硼基苯丙氨酸(BPA；在此使用L体)的注射液剂之前，使用将质量数为10的硼(硼10)浓缩而得的10B96％浓缩硼酸(Stella Chemifa公司制)。使用所得到的高浓缩的硼10，通过常规方法制造对二羟硼基苯丙氨酸(BPA)。
〔实施例1～68〕
(BPA山梨糖醇水溶液的制备)
如下制备含有2.5w/v％～5.0w/v％的BPA、以及D-山梨糖醇、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的水溶液。即，首先使BPA5g～10g悬浮于将氢氧化钠1.05～2.08g溶于水175ml而得的溶液。加入D-山梨糖醇5.25～13.0g，进行搅拌、溶解。加入亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠0.02g进行溶解，加入1.22ml(pH为7.6时)或者适量的1mol/l盐酸，调节pH，加入水使总量成为200ml。接下来，用0.2μm的过滤器过滤。各个水溶液的组成、渗透压比、pH如表1和表2所示。
(BPA甘露醇水溶液的制备)
使用甘露醇代替山梨糖醇，与BPA山梨糖醇水溶液同样地制备表2所示的水溶液。各个水溶液的组成、渗透压比、pH如表2所示。
(BPA糖醇水溶液的制备)
在山梨糖醇的基础上使甘露醇并存，与BPA山梨糖醇水溶液同样地制备表2所示的水溶液。各个水溶液的组成、渗透压比、pH如表2所示。
〔比较例1〕
(L-BPA-果糖水溶液的制备)
将L-BPA和果糖加入到水中，同样地进行L-BPA-果糖水溶液的制备。
＜稳定性试验1＞
稳定性评价主要设为基于ICH指导原则的医药品严格稳定性试验的标准条件，采用以下的设备种类、条件进行。
首先，作为稳定性试验1，进行在40℃的保存试验。该保存试验中，在40℃±2℃、75±5％RH、暗处，利用保管装置：LH21-13M(Nagano Science制)，放置2周和4周，对各溶液取样，测定BPA浓度、Tyr浓度、Phe浓度和Ac-BPA浓度(高效液相色谱仪NexeraX2系列，岛津制作所制)，与试验开始时进行比较。
在此，HPLC的测定条件如下。
使用柱：Mightysil RP-18GP(5μm，4.6×150mm)关东化学制
流动相：0.05mol/L磷酸二氢钠试液(pH2.5)/甲醇(95：5)
柱温：40℃附近的恒定温度
流速：约0.8ml/分钟
注入量：10μl
检测波长：223nm
将实施例的组合物和稳定性评价1的结果示于表1～表2。应予说明，表中BPA残留量表示稳定性试验1中将制造所用的BPA量设为100％时，保存后经过4周后的BPA的残留量。另外，虽表中未示出，但对于初期酪氨酸量，作为表示因组合物中并存BPA以外的成分所致的初期的BPA分解的状况的指标进行评价。
[表1]
Figure BDA0003542754220000141
(BPA和添加剂的％是指w/v％)
如表1所示，任一实施例的组合物均显示出良好的稳定性。在将BPA浓度设为2.5w/v％，将山梨糖醇浓度提升至5.35w/v％、6.5w/v％的情况下，在同样的条件下验证抗氧化剂的种类和浓度，结果也同样地得到显示良好的稳定性的组合物。
[表2]
Figure BDA0003542754220000151
(BPA和添加剂的％是指w/v％)
由表2的组合物也可知，保存试验中，实施例的水溶液即便经过4周以上，对二羟硼基苯丙氨酸也几乎保持在99％以上。保持性状观察中，没有观察到颜色的变化，外观上也没有看出成分的变化。在实施例50～55中，观察到初期的酪氨酸含量增加。另一方面，果糖制剂分解、颜色的变化明显，BPA浓度大幅下降，与此相对，含有山梨糖醇或甘露醇的实施例的注射液剂的浓度变化少，稳定。
将溶解性、保存试验的结果进行综合性判断，得知实施例的含有山梨糖醇或甘露醇的注射液剂在pH7.4～7.8、40℃保存时的稳定性优异，溶液的均质性也优异。
〔实施例69～72〕
(BPA山梨糖醇水溶液的制备)
如下制备含有3w/v％的BPA和D-山梨糖醇、亚硫酸氢钠的水溶液。即，首先在水87ml中加入氢氧化钠0.62g进行搅拌。使L-BPA3g悬浮。加入3.15g的D-山梨糖醇，在室温下搅拌30分钟，使其完全溶解。加入亚硫酸氢钠0.02g，在室温下加入适量的1mol/1盐酸或1mol/1柠檬酸，调节pH，加入水使总量为100m。
<稳定性试验2>
将如此调节过的BPA山梨糖醇水溶液供于稳定性试验2。该试验中，供于5℃的保存试验。在该保存试验中，在5℃±3℃/ambH/暗处静置，测定白浊的有无、直至产生白浊为止的时间。将其结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0003542754220000161
实施例69：HCl 0.09w/v％
实施例70、71、72：柠檬酸0.15w/v％
其结果，可知在pH为7.0且使用盐酸作为调节剂的实施例69中，保存后有时产生白浊。
接下来，如下制备含有3w/v％的BPA和D-山梨糖醇、亚硫酸氢钠的水溶液。即，首先，在水43ml中加入氢氧化钠0.32g进行搅拌。使1.50g的L-BPA悬浮。加入1.575g的D-山梨糖醇，在室温下搅拌30分钟，使其完全溶解。加入亚硫酸氢钠0.01g，在室温下加入适量的1mol/1盐酸，调节pH，加入水使总量为50ml。
[表4]
Figure BDA0003542754220000171
其结果，在使用盐酸的情况下，特别是在pH较低的区域，有时在5℃的保存中产生白浊。另一方面，通过加入柠檬酸代替盐酸，可抑制析出。静脉注射剂中不溶性微粒的存在(析出)成为问题，但由于在低温的保存下也能够抑制析出，所以能够制备稳定且优异的制剂。
<对头颈癌受试者的给药试验>
将除了亚硫酸氢钠为0.02％且渗透压比为1.3以外与实施例20同样的水溶液作为注射液剂，对于在标准治疗中没有效果的状态的头颈癌21例的受试者实施中子俘获疗法。在将注射液剂进行给药之前，为了测定对二羟硼基苯丙氨酸的集聚性，利用了正电子发射断层法(Positron Emission Tomography：PET)。将用放射性核素18F标记对二羟硼基苯丙氨酸而得的放射性化合物(18F-fluoro-borono-phenylalanine：FBPA)进行给药，通过PET检查将该放射性化合物的全身分布进行图像化而推测硼化合物的集聚性。向在这样的PET检查中癌组织/正常组织的硼素浓度比为3以上的对象进行给药。
在照射之前，将注射液剂预先对受试者进行给药。以硼10集中于肿瘤的方式，将注射液剂用于点滴静脉内给药，对每个患者，以BPA浓度成为200mg/kg/小时的方式进行调整，给药2小时后，以成为100mg/kg/小时的方式进行减速给药，在减速给药中照射超热中子束。
对于给药所得的对二羟硼基苯丙氨酸，能够确认硼10的血中浓度为20ppm(每一个细胞中，硼10原子为109个)～45ppm左右。如此测定血中浓度，预测这些肿瘤组织内或细胞内的量。
(照射)
针对各头颈癌的患者，以粘膜辐射剂量计为12Gy-Eq左右，照射1次最多60分钟左右。示出表示向受试者点滴该试验中使用的注射液剂的时间(横轴(hr))与10B的血中浓度(纵轴(μg/ml))的关系的图(图1)。对于给药所得的对二羟硼基苯丙氨酸，能够确认硼10的血中浓度为20ppm～45ppm，特别是对于具有效果的受试者，在给药开始后，在2小时以后至超过3小时的时间段，显示为该范围的值(图1)。
其结果，首先，任一受试者均丝毫未观察到将注射液剂进行给药时的有害现象。即，任一受试者在给药时均未发生休克症状。另外，给药后未观察到静脉炎。在中子照射后，15例能够在90天获得肿瘤缩小的效果。90天的奏效率为71.4％。
＜对脑肿瘤受试者的给药试验＞
将除了亚硫酸氢钠为0.02％且渗透压比为1.3以外与实施例20同样的水溶液作为注射液剂，对于在标准治疗中没有效果的状态的脑肿瘤的受试者实施中子俘获疗法。在将注射液剂进行给药之前，为了测定对二羟硼基苯丙氨酸的集聚性，利用了正电子发射断层法(Positron Emission Tomography：PET)。将用放射性核素18F标记对二羟硼基苯丙氨酸而得的放射性化合物(18F-fluoro-borono-phenylalanine：FBPA)进行给药，通过PET检查将该放射性化合物的全身分布进行图像化而推测硼化合物的集聚性。向在这样的PET检查中癌组织/正常组织的硼素浓度比为3以上的对象给药。
在照射之前，将注射液剂预先对受试者进行给药。以肿瘤集中于硼10的方式，将注射液剂用于点滴静脉内给药，对每个患者，以BPA浓度成为200mg/kg/小时的方式进行调整，在给药2小时后，以成为100mg/kg/小时的方式进行减速给药，在减速给药中照射超热中子束。
对于给药所得的对二羟硼基苯丙氨酸，能够确认硼10的血中浓度为20ppm(每一个细胞中，硼10原子为109个)～45ppm左右。如此测定血中浓度，预测这些肿瘤组织内或细胞内的量。
(照射)
对于各脑肿瘤的患者，以皮肤辐射剂量计为8.5Gy-Eq左右，照射1次最多60分钟左右。
其结果，首先，任一受试者均丝毫未观察到将注射液剂进行给药时的有害现象。即，任一受试者在给药时均未发生休克症状。另外，在给药后未观察到静脉炎。在中子照射后，27例中，在1年间的寿命延长率为81.5％。

Claims (9)

1.一种硼中子俘获疗法用注射液剂，用于通过点滴静脉注射而给药，所述注射液剂含有：
化合物中的硼原子中硼10的比例为75％以上的对二羟硼基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐，
糖醇，
抗氧化剂，以及
水；
pH为6.5～7.8，渗透压比为1.0～1.8。
2.根据权利要求1所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，用于在以对二羟硼基苯丙氨酸浓度计以150～250mg/kg/小时的比例给药1.5～3小时后，一边以80～120mg/kg/小时的比例进行0.5～1.5小时的减速给药，一边在该减速给药时照射超热中子束。
3.根据权利要求1或2项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，所述糖醇为山梨糖醇或甘露醇。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，所述糖醇的浓度为2.6～6.5w/v％。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，相对于对二羟硼基苯丙氨酸的含量，所述糖醇的含有比例以摩尔比计为0.9～3.0的范围。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，抗氧化剂为亚硫酸盐。
7.根据权利要求6所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，所述抗氧化剂浓度为0.01～0.6w/v％。
8.根据权利要求6或7所述的硼中子俘获疗法用注射液剂，其中，所述亚硫酸盐为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的注射液剂，用于治疗实体癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5179619A (en) 1974-04-22 1976-07-12 Yutaka Kawano Kyujokokuenchutetsu no seizohoho
US5157149A (en) 1991-06-04 1992-10-20 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Enantioselective synthesis of L-(-)-4- boronophenylalanine (L-BPA)
US5492900A (en) 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
JP2979139B2 (ja) 1998-03-11 1999-11-15 東北大学長 Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2000212185A (ja) 1999-01-14 2000-08-02 Ajinomoto Co Inc パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
US6169076B1 (en) 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols
JP5345771B2 (ja) * 2007-08-27 2013-11-20 公立大学法人大阪府立大学 ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物
JP2013173804A (ja) * 2013-06-14 2013-09-05 Osaka Prefecture Univ ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物

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