BRPI0609794A2 - composição farmacêutica, produto de fármaco, método de fabricação de uma composição farmacêutica, método de diminuição dos nìveis de bilirrubina em um mamìfero e método para aumento da biodisponibilidade de estanosporfina após administração intramuscular em um paciente humano - Google Patents
composição farmacêutica, produto de fármaco, método de fabricação de uma composição farmacêutica, método de diminuição dos nìveis de bilirrubina em um mamìfero e método para aumento da biodisponibilidade de estanosporfina após administração intramuscular em um paciente humano Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0609794A2 BRPI0609794A2 BRPI0609794-4A BRPI0609794A BRPI0609794A2 BR PI0609794 A2 BRPI0609794 A2 BR PI0609794A2 BR PI0609794 A BRPI0609794 A BR PI0609794A BR PI0609794 A2 BRPI0609794 A2 BR PI0609794A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- stanosporfin
- pharmaceutical composition
- solution
- sodium
- magnesium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 11
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 title claims description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 title claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- -1 stanosporfin Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 claims description 2
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940008027 aluminum hydroxide / magnesium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 claims 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 claims 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-diethyl-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid;dichlorotin(2+) Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].[Sn+4].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(=C(C)C(=C4)N=3)CC)[N-]2)CCC([O-])=O)=C(CCC([O-])=O)C(C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K hemin Chemical compound [Cl-].[Fe+3].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000006098 Neonatal Hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-aminoacetate;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Al+3].NCC([O-])=O UTUUIUQHGDRVPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L diacetyloxytin Chemical compound CC(=O)O[Sn]OC(C)=O PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000013190 sterility testing Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PRODUTO DE FáRMACO, MéTODO DE FABRICAçãO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE DIMINUIçãO DOS NìVEIS DE BILIRRUBINA EM UM MAMìFERO E PARA AUMENTO DA BIODISPONIBILIDADE DE ESTANOSPORFINA APóS ADMINISTRAçãO INTRAMUSCULAR EM UM PACIENTE HUMANO. Composições farmacêuticas incluindo estanosporfina, produtos de fármaco incorporando composições farmacêuticas, métodos de fabricação de composições farmacêuticas e métodos de tratamento de hiperbilirrubinemia com produtos de fármaco e composições são divulgados.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PRODUTO DE FÁRMACO, MÉTODO DEFABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DEDIMINUIÇÃO DOS NÍVEIS DE BILIRRUBINA EM UM MAMÍFERO EMÉTODO PARA AUMENTO DA BIODISPONIBILIDADE DE ESTANOSPORFINAAPÓS ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR EM UM PACIENTE HUMANO
CAMPO TÉCNICO
O dicloreto de estanho (IV) de mesoporfirina IX, ouestanosporfina, é um composto químico de mesoporfirinatendo a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 2</formula>
A estanosporfina foi proposta para uso, por exemplo,como um medicamento no tratamento de várias doençasincluindo, por exemplo, psoríase (Patente U.S. No.4.782.049 para Kappas e colaboradores) e icterícia infantil(por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 4.684.637, 4.657.902 e4.692.440). A estanosporfina é também conhecida por inibiro heme metabolismo em mamíferos, controlar a taxa demetabolismo de triptofano em mamíferos e aumentar a taxa naqual heme é excretado por mamíferos (Patentes U.S. Nos.4.657.902 e 4.692.440) .
Processos para obtenção de estanosporfina sãoconhecidos na técnica. Cloreto de ferro (III) deprotoporfirina IX ou hemina, da fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 3</formula>
ê comumente usado como material de iniciação. A hemina é,em geral, hidrogenada para formar um dihidrocloreto demesoporfirina IX intermediário, o qual é subseqüentementesubmetido à inserção de estanho, proporcionandoestanosporfina. Métodos para fabricação de estanosporfinasão divulgados na Patente dos Estados Unidos No. 6.818.763e Pedido de Patente dos Estados Unidos No. de Série10/812.156, depositado em 29 de Março de 2004, os conteúdosde ambos os quais são incorporados aqui por referência.
Uma forma de administrar estanosporfina é através deuma solução injetável. Embora a estanosporfina tenha sidoproporcionada em soluções aquosas no passado, descobriu-seque, em soluções contendo estanosporfina tendo maioresconcentrações, a estanosporfina não dissolve adequadamentena solução. Seria desejável proporcionar composições,produtos de fármaco e métodos de fabricação que pudessemincluir maiores concentrações de estanosporfina. Seriaainda desejável proporcionar composições e produtos defármaco que incluem estanosporfina os quais fossem estáveise tivessem uma vida útil aceitável.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção é dirigido a umacomposição farmacêutica ou produto de fármaco compreendendoestanosporfina em uma solução aquosa, em que a concentraçãode estanosporfina na solução é pelo menos cerca de 4 mg/ml,de preferência pelo menos cerca de 4,5 mg/ml e, maispreferivelmente, pelo menos cerca de 5 mg/ml. Em umamodalidade, uma faixa de concentração de estanosporfinapreferida está entre cerca de 5-40 mg/ml, incluindoconcentrações de 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30mg/ml, 35 mg/ml e 4 0 mg/ml.
De acordo com uma modalidade, a composição ou produtode fármaco tem uma osmolaridade fisiológica. De acordo comoutra modalidade, a composição ou produto de fármaco éestável em temperatura ambiente durante pelo menos cerca deum mês. Em outras modalidades, a composição ou produto defármaco é estável em temperatura ambiente durante até pelomenos cerca de dois meses, em ainda outras modalidades, asolução ou produto de fármaco é estável em temperaturaambiente durante até pelo menos cerca de três meses e, emoutras modalidades, a solução ou produto de fármaco éestável em temperatura ambiente durante até pelo menoscerca de seis meses. Conforme usado aqui, temperaturaambiente inclui, mas não está limitada a, temperaturasentre cerca de 68°F e 77°F (20°C e 25°C).
Outro aspecto da presente invenção é dirigido a umproduto de fármaco incluindo uma solução de estanosporfina,em que o produto de fármaco inclui uma única dose deestanosporfina em solução. Em determinadas modalidades, asolução pode ainda compreender uma base, um ácido e umagente de tamponamento.
Outro aspecto da presente invenção é dirigido a ummétodo de fabricação de uma composição farmacêuticacompreendendo uma solução aquosa de estanosporfina, em queestanosporfina é misturada com um agente de tamponamento. Aestanosporfina é, então, dissolvida através da adição deuma base a qual, de preferência, eleva o pH para pelo menoscerca de 10. Após a estanosporfina estar completamentedissolvida, o pH é, então, diminuído para dentro de umafaixa de pH fisiológico através da adição de um ácido, demodo que ela possa ser administrada a um paciente. Conformeusado aqui, faixa de pH fisiológico se refere a uma faixade menos do que cerca de 8. De acordo com uma ou maismodalidades, conforme usado aqui, faixa de pH fisiológicosignifica um pH entre cerca de 7,2 e 7,9 e, maispreferivelmente, um pH fisiológico significa um pH entrecerca de 7,4 e 7,9.
Outro aspecto da presente invenção é dirigido a ummétodo de fabricação de um produto de fármaco compreendendouma solução aquosa de estanosporfina em uma concentração depelo menos cerca de 4,5 mg/ml. Ainda outro aspecto dainvenção se refere ao tratamento de hiperbilirrubinemiautilizando as composições e produtos de fármaco divulgadosaqui.
MELHOR MODO PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Será apreciado que os vários parâmetros de processodescritos aqui (à guisa de exemplo apenas, temperatura,tempo e pressão) são aproximações e podem ser variados edeterminadas etapas podem ser realizadas em diferentesordens. Antes de descrição de várias modalidadesexemplificativas da invenção, deve ser compreendido que ainvenção não está limitada aos detalhes de construção ou etapas de processo apresentados na descrição a seguir. Ainvenção é capaz de outras modalidades e de ser praticadaou realizada de várias formas.
Em geral, uma ou mais modalidades se referem àcomposições, produtos de fármaco e métodos de tratamentousando estanosporfina. Conforme usado aqui, dicloreto deestanho (IV) de mesoporfirina IX inclui dicloreto deestanho 4+ de mesoporfirina IX e estanosporfina. Dicloretode estanho (IV) de mesoporf irina IX pode ser obtido deacordo com uma variedade de métodos, por exemplo, atravésdos métodos divulgados na Patente dos Estados Unidos No.6.818.763 e Pedido de Patente dos Estados Unidos co-pendente No. de Série 10/812.156 (Publicação No.20040210048), os quais são incorporados aqui porreferência. Contudo, deve ser compreendido que outrosmétodos podem ser usados para produzir haletos demesoporfirina, tal como dicloreto de estanho demesoporfirina IX, e a presente invenção não está limitada aum método de produção de mesoporfirina em particular.
Por exemplo, um processo de hidrogenação em doisestágios pode ser usado para preparar mesoporfirina deestanho. No primeiro estágio, uma mistura de reação dehemina e um catalisador de hidrogenação são submetidos auma primeira temperatura elevada durante um primeiroperíodo de tempo. A temperatura no primeiro estágio podeestar na faixa de cerca de 85-95°C e o período de tempo éde pelo menos cerca de uma hora, por exemplo, entre cercade 1-3 horas.
No segundo estágio de hidrogenação, a mistura dereação é esfriada para uma segunda temperatura durante umsegundo período de tempo. Por exemplo, a segundatemperatura pode estar em uma faixa de cerca de 45-50°C ehidrogenada durante um segundo período de tempo de cerca de3-6 horas, de forma a converter substancialmente todahemina (cloreto de ferro (III) de protoporfirina IX) emformato de mesoporfirina IX. Esse segundo estágio tambémpode ser conduzido na presença de ácido fórmico. O mesmocatalisador pode ser usado conforme na primeira etapadescrita acima, de modo que os dois estágios do processopodem ser conduzidos no mesmo reator. Opcionalmente, umaoutra carga de hidrogênio pode ser fornecida ao reatorantes de iniciar o segundo estágio. Em algumas situações, osegundo estágio de hidrogenação aumenta o rendimento doformato de mesoporfirina IX, ao mesmo tempo em que reduz aquantidade de impurezas no haleto de metal de mesoporfirinafinal (veja a Figura a seguir).
<formula>formula see original document page 7</formula>
Através do método descrito acima, o compostointermediário de mesoporfirina IX na presente invenção nãoé isolado como um dihidrocloreto, mas antes como um sal deformato. Será compreendido, naturalmente, que outrosprocessos podem ser usados para o preparo de intermediáriosde mesoporfirina de estanho (IV).
O formato de mesoporfirina IX pode ser isolado de umasolução de ácido fórmico através da adição de um solvente,tal como éter ou outro solvente orgânico, levandodiretamente ao intermediário formato de mesoporfirina IX, oqual é ainda submetido à secagem. Éteres tais como, porexemplo, metil terc-butil éter, dietil éter ou di-isopropiléter, dentre outros, podem ser usados.
De acordo com o processo descrito acima, menossolvente é requerido comparado com outros processos e taisvolumes menores permitem menos tempo de filtração paraobter o intermediário. Proporções da quantidade de heminapara a quantidade de solvente de cerca de 1:10 a cerca de1:20 podem ser usadas. Além disso, a filtração e lavagensdo formato de mesoporfirina IX são rápidas. Após secagem,um formato intermediário bruto é obtido, em altosrendimentos (cerca de 80-95%) e sua pureza, estabelecidaatravés de HPLC, está acima ou é cerca de 97%.
A inserção de um metal em formato de mesoporfirina IXpara obter haleto de metal de mesoporfirina é descritaabaixo com referência específica ao estanho, para prepararestanosporfina.
A inserção de estanho em formato de mesoporfirina IX éutilizada para criar mesoporfirina de estanho. Para criarmesoporfirina de estanho, formato de mesoporfirina IX ésubmetido a aquecimento com um veículo de estanho (II) emum ácido, tal como ácido acético, tamponado com um íon deacetato, na presença de um oxidante, em refluxo. Veículosde estanho (II) , tais como haletos de estanho (II) ouacetato de estanho (II), podem ser usados. Contra-íons deacetato adequados incluem íons de amônio, sódio oupotássio. Formato de mesoporfirina IX pode ser submetido aaquecimento com cloreto de estanho (II) em ácido acético,tamponado com acetato de amônio, e a reação é conduzida napresença de ar, em refluxo. Durante esse processo,dicloreto de estanho de mesoporfirina é isolado da misturade reação através da adição de água, triturado em ácidoclorídrico quente diluído, por exemplo, em uma concentraçãode cerca de 0,1 N - 6 N, em torno de 90-100 °C. O cloretode estanho de mesoporfirina bruto, substancialmente puro(dicloreto de estanho (IV) de mesoporfirina IX bruto) éobtido com um rendimento de cerca de 75-95% e uma pureza emtorno de 95%, conforme julgado através de análise por HPLC(veja a Figura a seguir).
O dicloreto de estanho de mesoporfirina IX obtidoatravés do processo descrito acima pode ser aindapurificado através de dissolução do produto em uma soluçãode base inorgânica aquosa, por exemplo, hidróxido de amôniodiluído, seguido por tratamento com carvão. O produto é,então, re-precipitado através de adição a uma soluçãoácida, tal como ácido acético, ácido clorídrico ou umamistura dos mesmos. As etapas de dissolução, tratamento comcarvão e re-precipitação acima podem ser repetidas umasérie de vezes, tipicamente cerca de 1-3 vezes, de forma aassegurar a pureza desejada. Antes de secagem, o bolo étriturado em ácido clorídrico diluído quente com umaconcentração de cerca de 0,1 N - 6 N, em uma temperatura decerca de 90-100 °C, de forma a remover quaisquer sais deamônio residuais. O produto cloreto de estanho demesoporfirina (dicloreto de estanho (IV) de mesoporfirinaIX ou estanosporfina) é obtido em um rendimento de cerca de50-70%, com uma pureza, por HPLC, de cerca de ou maior doque 97%.
O processo descrito acima pode também ser realizadopara produzir cloreto de estanho de mesoporfirina(dicloreto de estanho (IV) de mesoporf irina IX ouestanosporfina) substancialmente puro ou com qualidadefarmacêutica em quantidades em larga escala, tais comoquantidades excedendo cerca de 0,1 kg e incluindo múltiplasquantidades em quilograma, através de ligeiras modificaçõesdo procedimento acima, tal como reação ou tempos de secagemaumentados conforme apropriado, baseado em aumento naescala dos reagentes de iniciação. Temperatura e tempos depressão, da mesma forma, podem ser modificados conformenecessário. O produto cloreto de estanho de mesoporfirina(dicloreto de estanho (IV) de mesoporf irina IX ouestanosporf ina) é obtido, no processo de produção em largaescala, em um rendimento de cerca de 60-90%, com uma purezapor HPLC de cerca de 97%.
Alternativamente, a estanosporfina pode ser obtidaatravés dos métodos divulgados no Pedido de Patente dosEstados Unidos co-pendente No. de Série 10/812.156,depositado em 29 de Março de 2004, os conteúdos todos doqual são incorporados aqui por referência. Em geral,estanosporfina pode ser produzida através de isolamento deum formato de mesoporfirina e conversão do formato demesoporfirina a um haleto de estanho de mesoporfirina. Oformato de mesoporfirina pode ser convertido diretamente aum haleto de metal de mesoporfirina ou, alternativamente, oformato de mesoporfirina pode primeiro ser convertido a umdihidrocloreto de mesoporfirina e o dihidrocloreto demesoporfirina pode, então, ser convertido ao haleto demetal de mesoporfirina.
As composições da presente invenção podem serpreparadas e administradas em uma ampla variedade de formasde dosagem parenterais. Assim, as composições da presenteinvenção podem ser administradas através de injeção, istoé, intravenosamente, intramuscularmente, intratecalmente,intracutaneamente, subcutaneamente, intraduodenalmente ouintraperitonealmente. Adicionalmente, as composições dapresente invenção podem ser administradastransdermicamente.
Preparados na forma líquida podem incluir soluções,suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções depropileno glicol em água. Para injeção parenteral,preparados líquidos podem ser formulados em solução emsoluções aquosas, conforme descrito aqui.
O preparado farmacêutico está, de preferência, naforma de dosagem unitária. Em tal forma, o preparado ésubdividido em doses unitárias contendo quantidadesapropriadas do componente ativo. A forma de dosagemunitária pode ser um preparado embalado, a embalagemcontendo quantidades distintas de preparado, tal comoembalada em frascos ou ampolas.
A quantidade de componente ativo em um preparado dedose unitária pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,1a cerca de 50 mg, de preferência 0,1 a cerca de 40 mg e,mais preferivelmente, 0,1 a cerca de 20 mg de acordo com aaplicação particular e a potência do componente ativo etamanho do paciente. A composição pode, se desejado, tambémconter outros agentes terapêuticos compatíveis.
Em uso terapêutico como agentes para o tratamento dehiperbilirrubinemia neonatal, os compostos utilizados nosmétodos farmacêuticos da presente invenção sãoadministrados na dosagem inicial de cerca de 0,1 mg a cercade 20 mg por quilograma de peso corporal (IM) diariamente.Modalidades exemplificativas específicas envolvem o uso decerca de 0,5 mg a cerca de 6 mg por quilograma de pesocorporal (IM) para o tratamento de hiperbilirrubinemianeonatal. As dosagens, contudo, podem ser variadas,dependendo dos requisitos do paciente, da gravidade dacondição que está sendo tratada e do composto que estásendo empregado. Determinação da dosagem apropriada parauma situação em particular está dentro da capacidade datécnica. Em uma modalidade, geralmente, o tratamento éiniciado com dosagens menores as quais são menos do que adose ótima do composto. Após o que, a dosagem é aumentadaem pequenos incrementos até que o efeito ótimo sob acircunstância seja obtido.
Um aspecto da presente invenção é dirigido a umacomposição farmacêutica que compreende estanosporfina, ondeela está em uma solução aquosa e a concentração deestanosporfina na solução está entre cerca de 4,5 e 40mg/ml e, de preferência, entre cerca de 4,5 e 25 mg/ml. Emuma ou mais modalidades, os componentes da composição deestanosporfina compreendem um ácido, uma base e um agentede tamponamento misturados em uma solução aquosa. Acomposição é, de preferência, estéril e tem umaosmolaridade fisiológica. As composições ou produtos defármaco são, de preferência, embalados em frascos de vidroâmbar.
A composição farmacêutica contendo estanosporfina podeser um componente de um produto de fármaco, em que oproduto está contido em uma única dose unitária. De acordocom uma modalidade, uma única unidade de dose inclui pelomenos cerca de 0,5 ml de solução e, mais preferivelmente,pelo menos cerca de 1 ml de solução.
A solução pode ser proporcionada em uma forma deproduto de fármaco contendo a solução em um recipienteadequado, tal como uma ampola ou frasco. De acordo comdeterminadas modalidades, a solução é estável e tem umavida útil de pelo menos cerca de 3 meses. Em outrasmodalidades, a solução tem uma vida útil de pelo menoscerca de 6 meses.
Outro aspecto da presente invenção é dirigido a ummétodo de fabricação de uma composição farmacêuticacompreendendo grandes quantidades de estanosporfina. Em umaou mais modalidades, a estanosporfina está presente em umaquantidade de pelo menos cerca de 4,5 mg/ml. Em umamodalidade exemplificativa, uma quantidade pré-determinadade estanosporfina é misturada com um agente de tamponamentoem solução aquosa. Há uma série de tampões os quais podemser adequados para criação da composição farmacêutica.Exemplos de tais tampões incluem: um agente de tamponamentode metal alcalino terroso, um agente de tamponamento decálcio, um agente de tamponamento de magnésio, um agente detamponamento de alumínio, bicarbonato de sódio, bicarbonatode potássio, hidróxido de magnésio, lactato de magnésio,gluconato de magnésio, oxido de magnésio, aluminato demagnésio, carbonato de magnésio, silicato de magnésio,citrato de magnésio, hidróxido de alumínio, hidróxido dealumínio/carbonato de magnésio, co-precipitado de hidróxidode alumínio/bicarbonato de sódio, glicinato de alumínio,hidróxido de magnésio alumínio, fosfato de alumínio,citrato de sódio, citrato de cálcio, tartrato de sódio,acetato de sódio, carbonato de sódio, polifosfato de sódio,dihidrogen fosfato de sódio, pirofosfato de sódio,polifosfato de sódio, pirofosfato de potássio,hidrogenfosfato dissódico, dodecahidrato de fosfato desódio tribásico, hidrogen fosfato de dipotássio, fosfatotrissódico, fosfato de tripotássio, carbonato de potássio,metafosfato de potássio, acetato de cálcio, glicerofosfatode cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de cálcio, lactatode cálcio, carbonato de cálcio, gluconato de cálcio,bicarbonato de cálcio, fosfato de sódio, fosfato depotássio, fosfato de cálcio, fosfato de magnésio, citratode potássio, trihidróximetil aminometano, um aminoácido, umsal ácido de um aminoácido e um sal alcalino de umaminoácido e combinações dos precedentes. O tampão usadodeverá ser capaz de ser usado em uma concentração eficazpara elevar o pH da solução para cerca de 10 ou acima,quando base é adicionada à solução. Além disso, o tampãodeve ser farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma ou mais modalidades, o método defabricação de uma composição farmacêutica ainda compreendeajuste do pH da solução para um pH de pelo menos cerca de10 para facilitar dissolução da estanosporfina na solução.Isso pode ser realizado através da adição de uma base forteà solução. Bases fortes com baixos valores de pKb facilitama dissolução de grandes quantidades de estanosporfina. Abase usada nesse método pode ser qualquer base fortefarmaceuticamente aceitáveis, tal como um hidróxido demetal ou outras bases de hidróxido. Bases presentementepreferidas incluem hidróxidos de metal do Grupo I e Grupo11 farmaceuticamente aceitáveis. Foi demonstrado quehidróxido de sódio é adequado. Outras bases adequadas podemincluir hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio,hidróxido de amônio, hidróxido de tetraetil amônio,etanolamina a 10% ou hidróxido de magnésio. A base deveráser farmaceuticamente aceitável e eficaz para elevar o pHda solução para cerca de 10 ou acima.
De acordo com uma ou mais modalidades do método dainvenção, o pH da solução é ajustado para uma faixa de pHde menos de 8, por exemplo, entre cerca de 7,2 e 7,9, maispreferivelmente para um pH de entre cerca de 7,4 a 7,9.Isso pode ser realizado através da adição de um ácido fortefarmaceuticamente eficaz em uma concentração diluída ãsolução correspondendo à base usada para elevar o pH. Umexemplo de ácido adequado é ácido clorídrico a 0,3 N.Outros ácidos adequados podem incluir ácido nítrico, ácidoperclórico ou ácido hidroiódico. Em modalidades preferidas,a faixa de pH da solução de estanosporfina estará em umaforma que pode ser administrada, de modo que a faixa de pHestá, de preferência, entre cerca de 7,4 e 7,9.
Outro aspecto da presente invenção é dirigido a ummétodo para diminuição dos níveis de bilirrubina em ummamífero compreendendo administração parenteral de umasolução de estanosporfina que tem uma concentração deestanosporfina maior do que 4,5 mg/ml. Embora osrecipientes almejados dessa medicação para tratarhiperbilirrubinemia sejam seres humanos, particularmentebebês, a solução de estanosporfina pode também ser eficazem outros mamíferos.
Outro aspecto da presente invenção é dirigido a ummétodo de fabricação de um produto de fármaco compreendidode uma solução aquosa de estanosporfina em uma concentraçãode pelo menos cerca de 4,5 mg/ml. Essa solução aquosa podeainda compreender um ácido, uma base e um agente detamponamento. Uma forma pela qual essa solução aquosa podeser embalada é em um frasco. De preferência, o frasco é umfrasco de tubulação de vidro âmbar do Tipo 1 para protegera composição da luz. De acordo com uma ou mais modalidades,o produto de fármaco é estável e tem uma vida útil de pelomenos cerca de 1 mês e, de preferência, pelo menos cerca de3 meses. Em outras modalidades, o produto tem uma vida útilde pelo menos cerca de 6 meses em temperatura ambiente.
Em determinadas modalidades, o produto de fármaco oucomposições exibem uma osmolaridade fisiológica. Conformeusado aqui, a frase "osmolaridade fisiológica" significaque o produto de fármaco ou composição, quando administradaa um paciente, não causa irritação ou uma reação adversa.Formulações anteriores não exibem uma osmolaridadefisiológica e administração da composição causou irritaçãoao paciente. Uma faixa adequada para a osmolaridade deacordo com determinadas modalidades está entre umamolaridade de cerca de 270 e 328 mOsmol/L e, maispreferivelmente, entre cerca de 280-300 raOsmol/L.
Modalidades exemplificativas da invenção serão aindadescritas para fins ilustrativos com referência aosexemplos não limitativos a seguir.
EXEMPLO 1
PREPARO DE UMA SOLUÇÃO AQUOSA DE ESTANOSPORINA
Um volume desejado do lote para a solução foideterminado. A quantidade de estanosporfina requerida parao lote foi calculada e registrada. As quantidades de base(por exemplo, hidróxido de sódio a 1 N, NaOH) e ácido (porexemplo, ácido clorídrico a 0,3 N, HC1) requeridas paraajuste do pH do lote foram calculadas e registradas. O pesofinal projetado do lote de solução, baseado nos componentese baseado na densidade teórica da injeção deestanosporfina, foi calculado e registrado.
Um vaso de mistura vazio foi purgado com nitrogênio NFdurante um mínimo de 15 minutos. Purgação continuou nodecorrer do processo de formulação. Água para injeção foiadicionada ao vaso. A temperatura do vaso de mistura foimedida e ajustada para entre cerca de 15 °C a 30 °C. O vasode mistura foi mantido dentro dessa faixa de temperatura nodecorrer do processo. Mistura começou a 4 00 a 600 rpm e amistura foi mantida nessa taxa no decorrer do processo. Umagente de tamponamento (por exemplo, dodecahidrato defosfato de sódio tribásico) foi adicionado e a solução foimisturada durante 30 a 35 minutos, até que o agente detamponamento estivesse completamente dissolvido.
Estanosporfina foi adicionada ao vaso de mistura. Osconteúdos do vaso foram agora misturados duranteaproximadamente 30 a 35 minutos. Uma amostra de 10 ml dasolução bruta foi extraída e seu pH foi medido. Se o pHestivesse abaixo de cerca de 10, pequenos incrementos desolução de hidróxido de sódio a 1 N eram adicionados paraauxiliar na dissolução da estanosporfina.
O pH foi aumentado para acima de cerca de 10 equalquer quantidade de hidróxido de sódio adicionado foiregistrada. A solução foi, então, observada para determinarse a estanosporfina tinha se dissolvido. Os conteúdos dovaso foram misturados durante aproximadamente 3 0 a 35minutos. Mais 10 ml de amostra da solução bruta foramextraídos e seu pH foi medido.
Se o pH estava acima de cerca de 8, ele foi ajustadopara baixo através da adição de pequenos incrementos desolução de ácido clorídrico a 0,3 N. Qualquer quantidade deácido adicionada foi registrada. A quantidade de água parainjeção adicionada para obter o peso final da solução foideterminada. A água para injeção foi adicionada até que opeso final da solução fosse atingido. Os conteúdos do vasoforam, então, misturados durante « 45 a 50 minutos. Umaamostra de 10 ml foi extraída e seu pH final foiregistrado. O peso final da solução também foi medido.
EXEMPLO 2
UMA SOLUÇÃO DE ESTANOSPORFINA
23 L de uma solução de estanosporfina foram preparadosde acordo com o Exemplo 1 incluindo os seguintescomponentes:
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
EXEMPLO 3
TESTES DE ESTABILIDADE DE SOLUÇÃO DE ESTANOSPORFINA
Amostras produzidas de acordo com os EXEMPLOS 1 e 2foram submetidas à testagem de estabilidade como segue. Asamostras estáveis foram armazenadas em 3 condições (4°C +2°C, 25°C ± 2°C/60% ± 5% RH e 40°C ± 2°C/75% + 5% RH) eforam monitoradas como segue: 4°C + 2°C durante 0, 3, 6, 9,12, 18, 24, 36, 48 e 60 meses; 25°C ± 2°C/60% ± 5% RHdurante 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 e 60 meses; 40°C ±2°C/75% + 5% RH durante 0, 1, 2, 3, 4, 5e6 meses. Nosintervalos de tempo indicados para cada condição dearmazenamento, as amostras estáveis foram testadas comrelação à aparência, ensaio, pureza, pH, identificação eesterilidade. Aparência, Pureza de Pico [através dedetector com arranjo de diodo (DAD)], Identidade (UV) eesterilidade de acordo com a USP eram satisfatórias em cadaponto de teste, a menos que de outro modo indicado.Testagem de esterilidade foi realizada inicialmente e a 12e 24 meses.
Limites:
pH: 7,4 a 8,0
Volume no recipiente: não menos do que 1,5 ml extraível por frasco
Matéria em partícula (USP <877>):NMT 6.000 partes > 10 um por frasco.
NMT 600 partes > 25 um por frasco.
NMT= Não mais do que
Ensaio: 95,0% a 105,0% de rótulo
Impurezas (total): NMT 3%
Esterilidade (USP <71>): Estéril
Endotoxinas bacterianas (USP <85>): contém NMR 0,7
EU/mg de injeção de estanosporfina
EU = Unidades de Endotoxina
Todos os parâmetros medidos estão dentro de limites aceitáveis.
EXEMPLO 4
OSMOLARIDADE DE UMA SOLUÇÃO DE ESTANOSPORFINA
Uma formulação foi preparada tendo os seguintescomponentes na mesma:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Os componentes 1, 2 e 3 foram misturados juntos e,então, componente 4 foi adicionado para titular a soluçãopara um pH de cerca de 10,56. Componente 5 foi, então,adicionado para titular a solução para um pH de 7,62. Águafoi adicionada Q.S. até volume.
A osmolaridade foi medida usando um Wescore 5500 VaporPressure Osmometer. Antes de medição da osmolaridade dasamostras, o osmômetro foi calibrado usando padrões deosmolaridade de 290 mmoles/kg, 1000 mmoles/kg e 100mmoles/kg. Os valores de osmolaridade eram 255, 252 e 256mmoles/kg e o valor médio era 254 mmoles/kg.
EXEMPLO 5
OSMOLARIDADE DE UMA SOLUÇÃO DE ESTANOSPORFINA
Uma formulação foi preparada tendo os seguintescomponentes na mesma:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Os componentes 1, 2 e 3 foram misturados juntos e,então, componente 4 foi adicionado para titular a soluçãopara um pH de cerca de 10,56. Componente 5 foi, então,adicionado para titular a solução para um pH de 7,62. Águafoi adicionada Q.S. até volume.
A osmolaridade foi medida usando um Wescore 5500 VaporPressure Osmometer. Antes de medição da osmolaridade dasamostras, o osmômetro foi calibrado usando padrões deosmolaridade de 290 mmoles/kg, 1000 mmoles/kg e 100mmoles/kg. Os valores de osmolaridade eram 292, 28 9 e 284mmoles/kg e o valor médio era 288 mmoles/kg.
EXEMPLO 6
EXCREÇÃO URINARIA DE SOLUÇÕES DE ESTANOSPORFINA
Excreção urinaria de duas formulações deestanosporfina diferindo quanto à osmolaridade foi medidacomo um marcador de absorção de fármaco do compartimentomuscular para o compartimento circulatório central.Quarenta mg de uma formulação da técnica anterior tendo umaosmolaridade não-fisiológica de 400 mOsmol/L ou umaformulação tendo uma osmolaridade fisiológica de 270-328mOsmol/L preparada de acordo com a presente invenção foramadministrados intramuscularmente a voluntários adultossaudáveis. Amostras de urina foram coletadas até 4 8 horasapós a administração e estanho de mesoporfirina excretadomedido fluorometricamente e expressão como % de doseadministrada.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Nenhum estanho de mesoporfirina urinário foi detectadoapós 24 horas em seguida à administração da formulação deestanosporfina não-fisiológica, enquanto que estanho demesoporfirina foi detectado na urina até e incluindo 48horas após administração da formulação de estanosporfinafisiológica. Os dados sugerem maior absorção de farmaco deestanosporfina no sistema circulatório a partir daformulação tendo uma osmolaridade fisiológica, quandocomparado com a formulação que é um pouco maishiperosmolar, desse modo, indicando um aumento nabiodisponibilidade do farmaco.
Embora o precedente seja dirigido à várias modalidadesda presente invenção, outras e modalidades adicionais dainvenção podem ser planejadas sem se desviar do escopobásico da mesma e o escopo da mesma é determinado pelasreivindicações que seguem.
Claims (30)
1. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender estanosporfina em uma solução aquosa em umaconcentração de pelo menos cerca de 2 0 mg/ml e tendo umaosmolaridade fisiológica.
2. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender estanosporfina em uma solução aquosa em umaconcentração de pelo menos cerca de 20 mg/ml e tendo umavida útil em temperatura ambiente de pelo menos cerca de 3meses.
3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato da composição teruma vida útil em temperatura ambiente de pelo menos cercade 3 meses.
4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato da composição teruma vida útil em temperatura ambiente de pelo menos cercade 6 meses.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato da composição teruma osmolaridade de entre cerca de 270 e 328 mOsmol/L.
6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato da composição teruma osmolaridade de entre cerca de 250 e 300 mOsmol/L.
7. Produto de fármaco caracterizado por incluir acomposição farmacêutica da reivindicação 1 em uma unidadede dose única.
8. Método de fabricação de uma composição farmacêuticacaracterizado por compreender:misturar uma quantidade predeterminada deestanosporfina com um agente de tamponamento em soluçãoaquosa;aumentar o pH da solução para um pH de pelo menoscerca de 10 para facilitar a dissolução da estanosporfinana solução; ediminuir o pH da solução para um pH de menos do que ouigual a cerca de 8.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato do pH da solução de estanosporfinaser diminuído para entre cerca de 7,4 e 7,9.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato do agente de tamponamento serselecionado do grupo consistindo de um agente detamponamento de metal alcalino terroso, um agente detamponamento de cálcio, um agente de tamponamento demagnésio, um agente de tamponamento de alumínio,bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido demagnésio, lactato de magnésio, gluconato de magnésio, oxidode magnésio, aluminato de magnésio, carbonato de magnésio,silicato de magnésio, citrato de magnésio, hidróxido dealumínio, hidróxido de alumínio/carbonato de magnésio, co-precipitado de hidróxido de alumínio/bicarbonato de sódio,glicinato de alumínio, hidróxido de magnésio alumínio,fosfato de alumínio, citrato de sódio, citrato de cálcio,tartrato de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio,polifosfato de sódio, dihidrogen fosfato de sódio,pirofosfato de sódio, polifosfato de sódio, pirofosfato depotássio, hidrogenfosfato dissódico, dodecahidrato defosfato de sódio tribásico, hidrogen fosfato de dipotássio,fosfato trissódico, fosfato de tripotássio, carbonato depotássio, metafosfato de potássio, acetato de cálcio,glicerofosfato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido decálcio, lactato de cálcio, carbonato de cálcio, gluconatode cálcio, bicarbonato de cálcio, fosfato de sódio, fosfatode potássio, fosfato de cálcio, fosfato de magnésio,citrato de potássio, trihidróximetil aminometano, umaminoácido, um sal ácido de um aminoácido e um sal alcalinode um aminoácido e combinações dos precedentes.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato do pH ser aumentado através daadição de uma base selecionada do grupo consistindo dehidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido decálcio, hidróxido de amônio, etanolamina a 10% e hidróxidode magnésio.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato do pH ser diminuído através daadição de ácido clorídrico.
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato deser feita através do método da reivindicação 8.
14. Método de diminuição dos níveis de bilirrubina emum mamífero caracterizado por compreender administraçãoparenteral, ao referido mamífero, da composiçãofarmacêutica da reivindicação 13.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato do mamífero ser um ser humano.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato do ser humano ser um bebê.
17. Método de diminuição dos níveis de bilirrubina emum mamífero caracterizado por compreender administraçãoparenteral, ao referido mamífero, do produto de fármaco dareivindicação 7 .
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato do mamífero ser um ser humano.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato do ser humano ser um bebê.
20. Método para aumento da biodisponibilidade deestanosporfina após administração intramuscular em umpaciente humano caracterizado por compreenderadministração, ao referido paciente, de uma composiçãofarmacêutica compreendendo estanosporfina em uma soluçãoaquosa tendo uma osmolaridade fisiológica.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da osmolaridade estar entre cercade 270 e 328 mOsmol/L.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da quantidade de estanosporfinaadministrada ser pelo menos cerca de 20 mg.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da concentração de estanosporfinana composição farmacêutica ser pelo menos cerca de 20mg/ml.
24. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da excreção urinaria deestanosporfina ser pelo menos cerca de 2 vezes maior do quea excreção urinaria de estanosporfina em uma solução aquosatendo uma osmolaridade não fisiológica.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato da excreção urinaria deestanosporfina ser pelo menos cerca de 4 vezes maior do quea excreção urinaria de estanosporfina em uma solução aquosatendo uma osmolaridade não fisiológica.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato da osmolaridade não fisiológica serhiperosmolar.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato da osmolaridade hiperosmolar estarem torno de 4 00 mOsmol/L.
28. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato da excreção urinaria deestanosporfina ser maior em torno de cerca de 24 horas ecerca de 4 8 horas após administração da composiçãofarmacêutica.
29. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da composição farmacêutica serfeita através de um processo compreendendo:misturar uma quantidade predeterminada deestanosporfina com um agente de tamponamento em soluçãoaquosa;aumentar o pH da solução para pelo menos cerca de 10através da adição de uma base; ediminuir o pH da solução para pelo menos cerca de 8através da adição de um ácido.
30. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da concentração de estanosporfinana composição farmacêutica ser pelo menos cerca de 2 0mg/ml.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/096.359 | 2005-04-01 | ||
| US11/096,359 US20060222668A1 (en) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| US11/239,769 US20060222669A1 (en) | 2005-04-01 | 2005-09-30 | Stannsoporfin compositions and administration |
| US11/239.769 | 2005-09-30 | ||
| PCT/US2006/012185 WO2006107806A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-03-31 | Stannsoporfin compositions and administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0609794A2 true BRPI0609794A2 (pt) | 2010-04-27 |
Family
ID=37070775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0609794-4A BRPI0609794A2 (pt) | 2005-04-01 | 2006-03-31 | composição farmacêutica, produto de fármaco, método de fabricação de uma composição farmacêutica, método de diminuição dos nìveis de bilirrubina em um mamìfero e método para aumento da biodisponibilidade de estanosporfina após administração intramuscular em um paciente humano |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20060222668A1 (pt) |
| EP (1) | EP2301548A1 (pt) |
| JP (1) | JP2008534618A (pt) |
| CN (1) | CN101160053A (pt) |
| BR (1) | BRPI0609794A2 (pt) |
| EA (1) | EA013597B1 (pt) |
| IL (1) | IL186337A0 (pt) |
| MX (1) | MX2007012166A (pt) |
| NZ (1) | NZ562158A (pt) |
| UA (1) | UA92604C2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200708892B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7375216B2 (en) * | 2002-06-04 | 2008-05-20 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin compounds |
| US20060222668A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| US8053569B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Armagen Technologies, Inc. | Nucleic acids encoding and methods of producing fusion proteins |
| US20080113955A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-05-15 | Benjamin Levinson | Treatment of infant hyperbilirubinemia using low dosages of stannsoporfin |
| ES2556359T3 (es) * | 2006-10-04 | 2016-01-15 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Procedimiento para la producción a gran escala de estansoporfina de alta pureza |
| EP2691398B1 (en) | 2011-03-30 | 2016-09-28 | InfaCare Pharmaceutical Corporation | Methods for synthesizing metal mesoporphyrins |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684637A (en) * | 1981-07-15 | 1987-08-04 | The Rockefeller University | Method of decreasing rate of heme metabolism |
| US4708964A (en) * | 1984-02-09 | 1987-11-24 | Chemex Pharmaceuticals | Lipoxygenase inhibitors |
| US4619923A (en) * | 1985-01-14 | 1986-10-28 | The Rockefeller University | Metal protoporphyrins in the control of tryptophan metabolism |
| US4657902A (en) * | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4692440A (en) * | 1985-03-25 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4692439A (en) * | 1986-06-20 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin diiododeuteroporphyrin |
| US4668670A (en) * | 1986-06-20 | 1987-05-26 | The Rockefeller University | Tin diiododeuteroporphyrin and therapeutic use thereof |
| US4861876A (en) * | 1986-11-26 | 1989-08-29 | Wayne State University | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification |
| US4782049A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-01 | The Rockefeller University | Tin protoporphyrin and tin mesoporphyrin in the treatment of psoriasis |
| US5990363A (en) * | 1987-01-02 | 1999-11-23 | Sun Company, Inc. | Method for oxidizing alkanes using novel porphyrins synthesized from dipyrromethanes and aldehydes |
| US4900871A (en) * | 1987-01-02 | 1990-02-13 | Sun Refining And Marketing Company | Hydrocarbon oxidations catalyzed by iron coordination complexes containing a halogenated ligand |
| US5081115A (en) * | 1987-10-15 | 1992-01-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice with metalloporphyrin compositions |
| US4831024A (en) * | 1987-10-15 | 1989-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice |
| DE3827940A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Schering Ag | 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US4861676A (en) * | 1988-08-29 | 1989-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Improved coextrudable adhesive and products therefrom |
| US5162313A (en) * | 1989-03-16 | 1992-11-10 | The Rockefeller University | Control of heme and iron concentrations in body tissues |
| US5223494A (en) * | 1989-09-25 | 1993-06-29 | The Rockefeller University | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption |
| US5062775A (en) * | 1989-09-29 | 1991-11-05 | Rocky Mountain Research, Inc. | Roller pump in an extra corporeal support system |
| US5010073A (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-23 | The Rockefeller University | Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins |
| US5192757A (en) * | 1990-12-20 | 1993-03-09 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrins |
| US5817830A (en) * | 1992-08-14 | 1998-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrrolic compounds |
| US5371199B1 (en) * | 1992-08-14 | 1995-12-26 | Univ Pennsylvania | Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor |
| US5493017A (en) * | 1992-08-14 | 1996-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Ring-metalated porphyrins |
| CA2130853A1 (en) * | 1994-08-25 | 1996-02-26 | Svetlana Kudrevich | Process for the syntheses of monosulphonated phthalocyanines, naphthobenzoporphyrazines and porphyrins via a modified meerwein reaction |
| US6066333A (en) * | 1994-09-22 | 2000-05-23 | William Harvey Research Limited | Pharmaceutical control of inflammation |
| US5912341A (en) * | 1995-03-14 | 1999-06-15 | Hoffman/Barrett, L.L.C. | Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom |
| AU6497996A (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-26 | Warner-Lambert Company | Amino acid complexes of cobalt (iii) mesoporphyrin ix and cobalt (iii) protoporphyrin ix |
| US5883246A (en) * | 1996-03-07 | 1999-03-16 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Synthesis of polypyrrolic macrocycles from meso-substituted tripyrrane compounds |
| US6004530A (en) * | 1996-06-04 | 1999-12-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Use of metallo-porphyrin conjugates for the detection of biological substances |
| GB9616353D0 (en) * | 1996-08-03 | 1996-09-11 | Secr Defence | Metallo-porphyrins |
| US6124452A (en) * | 1997-12-19 | 2000-09-26 | University Of Nebraska-Lincoln | Octafluoro-meso-tetraarylporphyrins and methods for making these compounds |
| DE19706490C1 (de) * | 1997-02-19 | 1998-09-17 | Deutsches Krebsforsch | Verfahren zur Herstellung von Säureamiden und zur Metallierung von Verbindungen und Verwendung der nach den Verfahren hergestellten Verbindungen |
| US5886173A (en) * | 1997-07-30 | 1999-03-23 | Pharmacyclics, Inc. | Metallation of macrocycles with 2,4-dicarbonyl-metal complexes |
| US6194566B1 (en) * | 1997-12-02 | 2001-02-27 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metalloporphyrin-metal complex conjugates |
| JP3673888B2 (ja) * | 1998-03-09 | 2005-07-20 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ポルフィリン類金属錯体の製造方法 |
| DE19831217A1 (de) * | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Schering Ag | Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik |
| US5973141A (en) * | 1998-11-27 | 1999-10-26 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Method for the demethoxycarbonylation of porphyrinic compounds such as pheophorbides |
| US6462192B2 (en) * | 2001-01-23 | 2002-10-08 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Processes for large scale production of tetrapyrroles |
| US6906050B2 (en) * | 2001-05-31 | 2005-06-14 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and MRI diagnosis |
| US7375216B2 (en) * | 2002-06-04 | 2008-05-20 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin compounds |
| EP2270016A1 (en) * | 2002-06-04 | 2011-01-05 | InfaCare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
| US20040097481A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Benjamin Levinson | Water-soluble mesoporphyrin compounds and methods of preparation |
| JP2006515882A (ja) * | 2003-01-08 | 2006-06-08 | カイロン コーポレイション | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）または組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化水性組成物 |
| US20060222668A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| ES2556359T3 (es) * | 2006-10-04 | 2016-01-15 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Procedimiento para la producción a gran escala de estansoporfina de alta pureza |
| US20080113955A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-05-15 | Benjamin Levinson | Treatment of infant hyperbilirubinemia using low dosages of stannsoporfin |
-
2005
- 2005-04-01 US US11/096,359 patent/US20060222668A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-30 US US11/239,769 patent/US20060222669A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-31 BR BRPI0609794-4A patent/BRPI0609794A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-31 UA UAA200712058A patent/UA92604C2/ru unknown
- 2006-03-31 JP JP2008504470A patent/JP2008534618A/ja not_active Withdrawn
- 2006-03-31 MX MX2007012166A patent/MX2007012166A/es unknown
- 2006-03-31 EP EP10014149A patent/EP2301548A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-31 NZ NZ562158A patent/NZ562158A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-31 EA EA200702136A patent/EA013597B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-31 CN CNA2006800127792A patent/CN101160053A/zh active Pending
-
2007
- 2007-10-07 IL IL186337A patent/IL186337A0/en unknown
- 2007-10-17 ZA ZA200708892A patent/ZA200708892B/en unknown
-
2008
- 2008-04-22 US US12/107,658 patent/US20080261939A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060222669A1 (en) | 2006-10-05 |
| EP2301548A1 (en) | 2011-03-30 |
| UA92604C2 (ru) | 2010-11-25 |
| NZ562158A (en) | 2011-04-29 |
| JP2008534618A (ja) | 2008-08-28 |
| MX2007012166A (es) | 2007-12-10 |
| IL186337A0 (en) | 2008-01-20 |
| CN101160053A (zh) | 2008-04-09 |
| US20080261939A1 (en) | 2008-10-23 |
| EA013597B1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA200702136A1 (ru) | 2008-04-28 |
| ZA200708892B (en) | 2008-06-25 |
| US20060222668A1 (en) | 2006-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2192249C2 (ru) | Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения | |
| JPH10508289A (ja) | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 | |
| EP2683361B2 (en) | Method for the preparaton of a levothyroxine solution | |
| BRPI0609794A2 (pt) | composição farmacêutica, produto de fármaco, método de fabricação de uma composição farmacêutica, método de diminuição dos nìveis de bilirrubina em um mamìfero e método para aumento da biodisponibilidade de estanosporfina após administração intramuscular em um paciente humano | |
| JP6942182B2 (ja) | カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物 | |
| US6342530B1 (en) | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt | |
| WO2012013117A1 (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| JP4959335B2 (ja) | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 | |
| CN109758423B (zh) | 使用维生素k1脂肪乳注射液治疗凝血功能障碍的方法 | |
| KR20080004531A (ko) | 스탄소포르핀 조성물 및 투여 | |
| CN109806226B (zh) | 维生素k1脂肪乳注射液的用途 | |
| WO2022074567A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia | |
| CN113509434A (zh) | 尼莫地平口服溶液、其制备方法和应用 | |
| TWI857310B (zh) | 酮咯酸胺丁三醇的液體組合物、其製備方法及應用 | |
| JP4607761B2 (ja) | 溶液医薬組成物 | |
| EP4360622A1 (en) | Ketorolac liquid composition, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN109806225B (zh) | 维生素k1脂肪乳注射液 | |
| CN114222565B (zh) | 一种药物组合物 | |
| KR20220062367A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제 | |
| KR20160090312A (ko) | 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합 | |
| KR20220062368A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 | |
| US20240016822A1 (en) | Use of nk1 antagonist prodrug compound in combination with 5-ht3 receptor antagonist | |
| CN117281813A (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
| TWI619716B (zh) | 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
| JP2024518225A (ja) | 医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 7A, 8A E 9A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |