CN102579331B - 一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法 - Google Patents

一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102579331B
CN102579331B CN 201210080941 CN201210080941A CN102579331B CN 102579331 B CN102579331 B CN 102579331B CN 201210080941 CN201210080941 CN 201210080941 CN 201210080941 A CN201210080941 A CN 201210080941A CN 102579331 B CN102579331 B CN 102579331B
Authority
CN
China
Prior art keywords
doxofylline
citric acid
solution
sodium citrate
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 201210080941
Other languages
English (en)
Other versions
CN102579331A (zh
Inventor
韩喆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN 201210080941 priority Critical patent/CN102579331B/zh
Publication of CN102579331A publication Critical patent/CN102579331A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102579331B publication Critical patent/CN102579331B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法，本发明涉及一种多索茶碱组合物小容量注射液及其制备的工艺方法。通过将枸橼酸和枸橼酸钠的酸性缓冲溶液与多索茶碱进行配伍，并优化筛选建立了三种物质在多索茶碱不同规格含量(0.1g/10ml、0.2g/10ml、0.3g/20ml)下，最佳组合物的质量配比方案。并相应制定了实施此优化方案的制剂工艺。从而解决了多索茶碱小容量注射剂在运输、储存过程中物理及化学稳定性的技术难题，提高了药品的质量。

Description

一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法
一、技术领域：
本发明涉及一种能够使多索茶碱小容量注射制剂在日常储存、运输及在库保养过程中，有效提高物理化学稳定性的组合物及其制备工艺方法。
二、技术背景：
多索茶碱制剂自上世纪90年代引入中国以来，在治疗哮喘及呼吸系统疾病领域已得到了广泛的应用。但由于多索茶碱制剂属于弱碱性制剂，其制剂在物理及化学稳定性上存在一定的缺陷。尤其以小容量注射剂(市售产品为0.1g/10ml；0.2g/10ml；0.3g/20ml三种规格，其中以0.1g/10ml最为常用)的剂型条件下，在储藏和运输的过程中，随着外界环境(温度、湿度、照度)的变化，经常出现注射溶液药物晶体析出的现象。其产生的主要原因是外界环境的影响改变了溶媒的溶解度与酸碱度。当溶媒的温度减低或PH值增高时，其呈弱碱性的多索茶碱则极易以游离态的晶体析出。这种现象的出现已经极大地影响了药品的品质和临床用药安全。
基于以上情况，我们通过大量试验将枸橼酸和枸橼酸钠的酸性缓冲溶液与多索茶碱进行配伍，进一步通过优化筛选建立了三种组合物质的最佳质量配比方案，并且制定了实现此方案的制剂工艺。解决了多索茶碱小容量注射剂物理及化学稳定性的技术难题，有利于药品的储存与运输，有利于提高药品品质，有利于提高药品使用的安全性。
三、发明内容：
本发明目的在于发现一种在多索茶碱小容量注射剂条件下能与其配伍的枸橼酸、枸橼酸钠酸性缓冲物质组合；本发明的另一个目的在于发现这种组合物的制备工艺方法。
现将本发明的组合物配比试验及制备方法叙述如下：
(一)、组合物配比优化试验：
1、枸橼酸、枸橼酸钠缓冲溶液配置：
配置PH值4.6～6.4共10组不同PH值条件下0.1mol/L的枸橼酸、枸橼酸钠缓冲溶液，分别取下表量的枸橼酸及枸橼酸钠配置成1000ml的水溶液。通过9组试验得到以下关系配比：
  PH值   0.021g/ml枸橼酸(毫升)   0.02942g/ml枸橼酸钠(毫升)
  4.6   11.4   8.6
  4.8   9.2   10.8
  5.0   8.2   11.8
  5.2   7.3   12.3
  5.4   6.4   13.6
  5.6   5.5   14.5
  5.8   4.7   15.3
  6.0   3.8   16.2
  6.2   2.8   17.2
  6.4   2.0   18
2、多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸缓冲溶液在不同PH值下优化配比方案：
多索茶碱注射液在药典标准中的PH限量为4.5-6.5。因此在PH值4.6～6.5的10组枸橼酸、枸橼酸钠缓冲溶液中分别加入适量的多索茶碱并分别配置成以下0.01g/ml(0.1g/10ml)；0.02g/ml(0.2g/10ml)；0.015g/ml(0.3g/12ml)三种浓度规格的多索茶碱组合物混合溶液。
对以上3种浓度规格的多索茶碱组合物混合溶液，在10组不同PH值条件下分别测定每组组合物混合溶液中多索茶碱溶解度和游离态多索茶碱含量。
2.1、对于0.01g/ml(0.1g/10ml)浓度规格的多索茶碱组合物溶液进行测试：参照药典标准应用高效液相色谱法对多索茶碱的含量进行测定(具体方法略)。以标示含量(0.01g/ml)做为100。
结果见2.1表
  PH值   多索茶碱溶解度(25℃、克/100ml)   多索茶碱含量(％)
  4.6   15.4   93.34
  4.8   13.2   95.45
  5.0   12.3   96.56
  5.2   10.1   98.76
  5.4   6.2   99.87
  5.6   4.7   99.98
  5.8   3.1   99.97
  6.0   2.9   99.98
  6.2   2.4   99.98
  6.4   2.0   99.99
我们从上表可以看出组合物溶液当PH值逐步降低时多索茶碱的溶解度呈逐步升高的趋势，但游离态的多索茶碱含量也会随着PH值的减低而降低，从而减低制剂的药效。这一现象可能是由于溶液酸度的增加使多索茶碱的游离态变为解离态的缘故。以此我们优选出多索茶碱含量在0.01g/ml时与枸橼酸、枸橼酸钠配伍组成的组合物在PH值5.4-5.6范围内为最佳质量配比的方案：多索茶碱：枸橼酸：枸橼酸钠的比例为：10∶0.1344∶0.400112
2.2、对于0.02g/ml(0.2g/10ml)浓度规格的多索茶碱组合物溶液进行测试参照药典标准应用高效液相色谱法对多索茶碱的含量进行测定(具体方法略)。以标示含量(0.02g/ml)做为100。结果见2.2表
表2.2
  PH值   多索茶碱溶解度(25℃、克/100ml)   多索茶碱含量(％)
  4.6   15.4   93.45
  4.8   13.1   95.21
  5.0   12.2   95.41
  5.2   10.0   98.86
  5.4   6.3   98.97
  5.6   4.7   98.61
  5.8   3.1   99.98
  6.0   2.8   99.97
  6.2   2.4   99.99
  6.4   1.9   99.99
同理我们优选出多索茶碱含量在0.02g/ml时与枸橼酸、枸橼酸钠配伍组成的组合物在PH值5.2为最佳质量配比的方案：多索茶碱：枸橼酸：枸橼酸钠的比例为：20∶0.1533∶0.3618662.3、对于0.015g/ml(0.3g/10ml)浓度规格的多索茶碱组合物溶液进行测试参照药典标准应用高效液相色谱法对多索茶碱的含量进行测定(具体方法略)。以标示含量(0.015g/ml)做为100。结果见2.3表
表2.3
  PH值   多索茶碱溶解度(25℃、克/100ml)   多索茶碱含量(％)
  4.6   15.3   92.99
  4.8   13.2   95.56
  5.0   12.3   96.32
  5.2   9.9   97.45
  5.4   6.3   97.79
  5.6   4.8   99.95
  5.8   3.0   99.98
  6.0   3.0   99.97
  6.2   2.3   99.99
  6.4   2.0   99.99
同理我们优选出多索茶碱含量在0.015g/ml时与枸橼酸、枸橼酸钠配伍组成的组合物在PH值5.6为最佳质量配比方案：多索茶碱：枸橼酸：枸橼酸钠的比例为：15∶0.1155；0.42659
3、多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸钠组合物在低温、高湿度、高照度的条件下物理稳定性试验：
为了能够较为客观地体现本发明所带来的收益，我们将3组优化后的多索茶碱组合物进行了在不同温度、湿度、照度下的稳定性考察试验，试验情况具体如下：
3.1、不同温度环境下多索茶碱组合物稳定性试验：
3.1.1、按照多索茶碱组合物最佳配比方案分别配置多索茶碱含量为0.01g/ml、0.02g/ml、0.015g/ml的A、B、C三种供试液。分别置于5℃、25℃、39℃下，在0、2、4、6、8、24天分别精取上述溶液适量，在相应的波长处测定吸收度A值，带入相应的回归方程，并以0时刻的含量为100％计算，同时记录供试液的PH值，及外观澄明度变化。结果显示在24天内多索茶碱含量、PH值、外观均无显著变化。
3.1.2、分别将多索茶碱组合物0.01g/ml(10ml)、0.02g/ml(10ml)、0.015g/ml(20ml)规格的A、B、C三种供试溶液各取100支做为试验组；取相同规格的多索茶碱注射液各100支做为对照组，在0℃的温度环境下对其溶液外观有无沉淀析出情况进行对比试验：
表1、
 时间  1天  2天  4天  6天  8天   24天   出现沉淀率   均值
 实验组A  0  0  0  0  0  0   0   0
  对照组  1  2  3  8  13  21   48％   8
P＜0.01，组数据有显著差别。
表2、
 时间  1天  2天  4天  6天  8天   24天   出现沉淀率   均值
 实验组B  0  0  0  0  0   0   0   0
  对照组  1  3  5  10  15   25   58％   9.67
P＜0.01，组数据有显著差别。
表3、
  时间  1天  2天  4天  6天  8天   24天   出现沉淀率   均值
 实验组C  0  0  0  0  0   0   0   0
  对照组  0  1  5  6  14   19   45％   7.5
P＜0.01，组数据有显著差别。
以上试验可以看出当温度较低时(0℃)，普通多索茶碱注射液的对照组极易因溶解度的降低而产生沉淀，而应用了优化组合物配比的A、B、C三种实验组供试液却表现出良好的物理化学稳定性，与对照组存在显著性差异。
3.2、不同湿度环境下多索茶碱组合物稳定性试验：
按照多索茶碱组合物最佳配比方案分别配置多索茶碱含量为0.01g/ml、0.02g/ml、0.015g/ml的A、B、C三种供试液。分别置于湿度20％、50％、100％下，在0、2、4、6、8、24天分别精取上述溶液适量，在相应的波长处测定吸收度A值，带入相应的回归方程，并以0时刻的含量为100％计算，同时记录供试液的PH值，及外观澄明度变化。结果显示在24天内多索茶碱含量、PH值、外观均无显著变化。
3.3、不同照度环境下多索茶碱组合物稳定性试验：
按照多索茶碱组合物最佳配比方案分别配置多索茶碱含量为0.01g/ml、0.02g/ml、0.015g/ml的A、B、C三种供试液。分别置于300LUX、500LUX、1000LUX下，在0、2、4、6、8、24天分别精取上述溶液适量，在相应的波长处测定吸收度A值，带入相应的回归方程，并以0时刻的含量为100％计算，同时记录供试液的PH值，及外观澄明度变化。结果显示在24天内多索茶碱含量、PH值、外观均无显著变化。
(二)、多索茶碱组合物制备工艺：
具体步骤：
1、根据以上3组多索茶碱组合物注射液规格(0.1g/10ml、0.2g10/ml、0.3g/20ml)的多索茶碱、枸橼酸、枸橼酸钠的最佳质量配比方案制定制剂组方(详见具体实施方式中的组方)；严格根据组方的比例分别精密称取适量的多索茶碱、枸橼酸、枸橼酸钠，并量取8000毫升的注射用水待用。
2、按照以上组方首先将枸橼酸、枸橼酸钠进行混合，并加入1000毫升的注射用水配置成溶液待用。
3、枸橼酸、枸橼酸钠混合溶液在保持65℃的条件下，用等量倍增法逐步加入多索茶碱，并不断搅拌。
4、将以上溶液加入3-5克活性炭，并过滤得澄清透明溶液。
5、将上述溶液加入注射用水，配成10000毫升的溶液，经过0.2μm的微孔滤膜过滤，测定滤得溶液PH值，PH值分别应为组合物溶液的最佳PH值(5.6、5.2、5.6)，在测定多索茶碱含量为标示量的98-102％的情况下，洁净环境中灌装成10ml或20ml的多索茶碱组合物注射液。
6、多索茶碱组合物注射液在115℃，45分钟的条件下进行灭菌，然后进行灯检、印字、包装。
四、具体实施方式：
组方1、
Figure BSA00000689989700041
以上组方药物配置成10000毫升的注射溶液，经过灭菌、过滤、灌装成10000支每只10毫升的多索茶碱组合物注射液。
组方2、
Figure BSA00000689989700042
以上组方药物配置成10000毫升的注射溶液，经过灭菌、过滤、灌装成10000支每只10毫升的多索茶碱组合物注射液。
组方3、
Figure BSA00000689989700043
以上组方药物配置成10000毫升的注射溶液，经过灭菌、过滤、灌装成5000支每只20毫升的多索茶碱组合物注射液。

Claims (4)

1.一种多索茶碱组合物注射液，其特征在于：多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸钠形成组合物混合溶液，形成pH值为5.4-5.6的酸性缓冲溶液，所述的多索茶碱组合物注射液的规格以多索茶碱含量计为0.1g/10ml，其多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸钠的质量配比为：10∶0.1344∶0.400112。 
2.一种多索茶碱组合物注射液，其特征在于：多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸钠形成组合物混合溶液，形成pH值为5.2的酸性缓冲溶液，所述的多索茶碱组合物注射液的规格以多索茶碱含量计为0.2g/10ml，其多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸钠的质量配比为：20∶0.1533∶0.361866。 
3.一种多索茶碱组合物注射液，其特征在于：多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸钠形成组合物混合溶液，形成pH值为5.6的酸性缓冲溶液，所述的多索茶碱组合物注射液的规格以多索茶碱含量计为0.3g/20ml，其多索茶碱与枸橼酸、枸橼酸钠的质量配比为：15∶0.1155∶0.42659。 
4.一种由权利要求1-3任一项所述多索茶碱组合物注射液的制备方法，其特征在于：按组方分别精密称取适量的多索茶碱、枸橼酸、枸橼酸钠，并量取8000毫升的注射用水待用，按照组方首先将枸橼酸、枸橼酸钠进行混合，并加入1000毫升的注射用水配制成溶液待用，将枸橼酸、枸橼酸钠混合溶液在保持65℃的条件下，用等量倍增法逐步加入多索茶碱并不断搅拌，将所述混合物溶液中加入3-5克活性炭，并过滤得澄清透明溶液，将滤得溶液中加入注射用水，配制成10000毫升的溶液，经过0.2μm的微孔滤膜过滤，测定滤得溶液pH值，在测定多索茶碱含量为标示量的98-102％的情况下，在洁净环境中灌装成10ml或20ml所述规格的多索茶碱组合物注射液，将多索茶碱组合物注射液在115℃，45分钟的条件下进行灭菌，然后进行灯检、印字、包装。 
CN 201210080941 2012-03-26 2012-03-26 一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法 Expired - Fee Related CN102579331B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201210080941 CN102579331B (zh) 2012-03-26 2012-03-26 一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201210080941 CN102579331B (zh) 2012-03-26 2012-03-26 一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102579331A CN102579331A (zh) 2012-07-18
CN102579331B true CN102579331B (zh) 2013-07-10

Family

ID=46468944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201210080941 Expired - Fee Related CN102579331B (zh) 2012-03-26 2012-03-26 一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102579331B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103159769B (zh) * 2013-04-01 2015-03-11 湖北美林药业有限公司 一种多索茶碱化合物及其药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1698617A (zh) * 2004-05-18 2005-11-23 段亚军 一种注射用多索茶碱冻干粉针剂
CN1676133A (zh) * 2004-06-15 2005-10-05 天津市铭泰医药科技有限公司 注射用多索茶碱及其制备方法
CN101569603B (zh) * 2008-06-24 2012-11-28 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种含有多索茶碱的水针剂及其制备方法
CN101953803B (zh) * 2010-09-02 2012-05-09 天津市铭泰医药科技有限公司 小体积多索茶碱冻干粉针制备方法及其生产设备
CN102367254B (zh) * 2011-08-26 2012-11-28 贺金凤 一种更为稳定的多索茶碱化合物及药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN102579331A (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104777243B (zh) 一种同时测定半夏中有机酸、核苷和麻黄碱的hplc方法
CN103823006B (zh) 一种乳粉中低聚果糖的高效液相色谱串联质谱检测方法
CN103989630B (zh) 盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法
CN102579331B (zh) 一种多索茶碱组合物注射液及其制备方法
CN102488712B (zh) 一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用
CN102133178B (zh) 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法
CN104181313A (zh) 凝血因子ⅸ质控品制备方法
CN104095809B (zh) 克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法
CN103435496A (zh) 一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂
CN101327247A (zh) 番泻叶制剂及质量控制方法
CN103054795A (zh) 丙戊酸钠溶液
CN101269097B (zh) 灯台叶药材及其制剂的药物检测方法
CN1969847B (zh) 药物组合物
CN108175743A (zh) 一种麻杏石甘口服液的制备方法
CN105770375A (zh) 一种伊贝母提取物的制备方法和用途
CN102144966B (zh) 克林霉素磷酸酯注射液的制备方法
CN105147599A (zh) 硫酸奈替米星注射液和制法
CN104383552A (zh) 一种药物掩味剂及其配制方法
CN104706918A (zh) 治疗小儿感冒及反复感冒的中药糖浆剂及其制备方法
CN105213301A (zh) 硫酸奈替米星注射液及其质控方法
CN104784365B (zh) 一种复方蒲公英口服液的制备工艺
CN104173280A (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液组合物
CN103877016B (zh) 一种盐酸纳洛酮注射液药物组合物及其制备方法
CN104337760A (zh) 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法
CN106138211A (zh) 一种提高红茴香药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 065200, 402, building 1, building 20, garden city area, Yihua garden, Yanjiao Development Zone, Hebei, Sanhe

Applicant after: Han Zhe

Address before: 065200 Hebei Province, Sanhe Yanjiao Development Zone 4-2-1402 Fukuzawa Garden

Applicant before: Han Zhe

GR01 Patent grant
DD01 Delivery of document by public notice
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Han Zhe

Document name: Notification of Termination of Patent Right

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130710

Termination date: 20180326