CN102488712B - 一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用。该方法采用β-环糊精包合技术主要是针对感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)中人工牛黄所具有的特殊嗅味，使用经过β-环糊精包合的人工牛黄进行感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)的生产，显著掩盖人工牛黄不良嗅味，包合率为85～92.36％。

Description

一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用。

背景技术

牛黄，为牛科动物牛(Bos taurus domesticus Gmelin)干燥的胆结石。中医学认为牛黄气清香，味微苦而后甜，性凉。可用于解热、解毒、定惊。内服治高热神志昏迷，癫狂，小儿惊风，抽搐等症。外用治咽喉肿痛、口疮痈肿、疗毒症。由于天然牛黄很珍贵，国际上的价格要高于黄金，现在大部分使用的是所谓人工牛黄。人工牛黄由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇和微量元素等组成。牛胆粉具有膻、腥臭和苦味，因此，提供一种祛除不良嗅味的人工牛黄包合物具有现实意义。

感冒，是一种自愈性疾病，总体上分为普通感冒和流行感冒。普通感冒，中医称“伤风”，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，其中30％-50％是由某种血清型的鼻病毒引起。普通感冒虽多发于初冬，但任何季节，如春天、夏天也可发生，不同季节的感冒的致病病毒并非完全一样。流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。病毒存在于病人的呼吸道中，在病人咳嗽、打喷嚏时经飞沫传染给别人。

感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)为目前市场中广受患者青睐的感冒药之一，据国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所的调研数据显示，感康在2001、2002、2003、2004、2005年连续五年位居感冒药销售榜首。感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)是由对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、马来酸氯苯那敏、人工牛黄等主要成分组成；在其成品的检测中，对于由人工牛黄引起不良嗅味的现象没有具体的要求，但在实际市场销售过程中，部分消费者对成品中的不良嗅味提出了质疑，服用时常可致恶心、呕吐等不良反应，儿童和婴幼儿更难以接受，因此，提供一种祛除不良嗅味的复方氨酚烷胺片或小儿氨酚烷胺颗粒具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用。该方法采用β-环糊精包合技术主要是针对感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)中人工牛黄所具有的特殊嗅味，使用经过β-环糊精包合的人工牛黄进行感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)的生产，显著掩盖人工牛黄不良嗅味，包合率为85～92.36％。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种人工牛黄包合物，原料由如下重量份的组分制成：

本发明提供了一种制备人工牛黄包合物的方法，由如下重量份的组分制成：

人工牛黄200～400重量份，β-环糊精700～1800重量份，乙醇1000～2000重量份，水3500～9000重量份；

取人工牛黄加乙醇溶解，获得人工牛黄乙醇溶液；

取β-环糊精加水溶解，获得β-环糊精水溶液；

取所述人工牛黄乙醇溶液加入所述β-环糊精水溶液中，于29～31℃搅拌2～3h，冷藏后获得湿β-环糊精包合物，于40～50℃干燥6～8h，即得。

在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的制备人工牛黄包合物的方法中，所述人工牛黄与所述β-环糊精的质量比为1∶3.5～4.5。

作为优选，所述加入方式可以为滴加。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的一种制备人工牛黄包合物的方法中，所述加水溶解的条件为55～65℃水浴。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的一种制备人工牛黄包合物的方法中，所述人工牛黄乙醇溶液加入所述β-环糊精水溶液之前，还包括将所述β-环糊精水溶液冷却至29～31℃的步骤。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的一种制备人工牛黄包合物的方法中，所述冷藏具体为于0～4℃冷藏18～24h。

本发明还提供了上述方法制得的人工牛黄包合物。

本发明还提供了上述人工牛黄包合物在制备治疗感冒、咽喉肿痛、口疮痈肿、消炎药物中的应用。

本发明还提供了上述的人工牛黄包合物在制备复方氨酚烷胺片或小儿氨酚烷胺颗粒中的应用。

本发明通过包合过程中对β-环糊精的保留率、人工牛黄β-环糊精包合物的收得率、包合率的测定等试验，确定了β-环糊精包合人工牛黄的生产参数，使人工牛黄在包合过程中保留最大的收得率。该方法采用β-环糊精包合技术主要是针对感康及小感康中人工牛黄所具有的特殊嗅味，使用经过β-环糊精包合的人工牛黄进行感康及小感康的生产，显著掩盖人工牛黄不良嗅味，包合率为85～92.36％。

具体实施方式

本发明公开了一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供了一种人工牛黄包合物，原料由如下重量份的组分制成：

本发明提供了一种制备人工牛黄包合物的方法，由如下重量份的组分制成：

人工牛黄200～400重量份，β-环糊精700～1800重量份，乙醇1000～2000重量份，水3500～9000重量份；

取人工牛黄加乙醇溶解，获得人工牛黄乙醇溶液；

取β-环糊精加水溶解，获得β-环糊精水溶液；

取所述人工牛黄乙醇溶液加入所述β-环糊精水溶液中，于29～31℃搅拌2～3h，冷藏后获得湿β-环糊精包合物，于40～50℃干燥6～8h，即得。

在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的制备人工牛黄包合物的方法中，所述人工牛黄与所述β-环糊精的质量比为1∶3.5～4.5。

作为优选，所述加入方式可以为滴加。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的一种制备人工牛黄包合物的方法中，所述加水溶解的条件为55～65℃水浴。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的一种制备人工牛黄包合物的方法中，所述人工牛黄乙醇溶液加入所述β-环糊精水溶液之前，还包括将所述β-环糊精水溶液冷却至29～31℃的步骤。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的一种制备人工牛黄包合物的方法中，所述冷藏具体为于0～4℃冷藏18～24h。

本发明还提供了上述方法制得的人工牛黄包合物。

本发明还提供了上述人工牛黄包合物在制备治疗感冒、咽喉肿痛、口疮痈肿、消炎药物中的应用。

本发明还提供了上述的人工牛黄包合物在制备复方氨酚烷胺片或小儿氨酚烷胺颗粒中的应用。

在医药制剂领域，β-环糊精包合技术的应用比较普遍，但大多数用于挥发性物质(例如：植物的挥发油等)的包合，使其在制成的药品长期贮存时，挥发性成分不宜流失，保持药品原有的疗效。本发明采用β-环糊精包合技术主要是针对感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)中人工牛黄所具有的特殊嗅味，使用经过β-环糊精包合的人工牛黄进行生产。

该方法采用β-环糊精包合技术主要是针对感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)中人工牛黄所具有的特殊嗅味，使用经过β-环糊精包合的人工牛黄进行感康(复方氨酚烷胺片)及小感康(小儿氨酚烷胺颗粒)的生产，显著掩盖人工牛黄不良嗅味，包合率为85～92.36％。对最终的产品质量的稳定性无不良影响，方法可靠，重现性较好。

本发明提供的一种人工牛黄包合物、其制备方法及其应用中所用药材及药学上可接受的辅料均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1 人工牛黄包合物的制备

准确称取人工牛黄200g，加1000mL乙醇溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；

准确称取β-环糊精700g，加4000mL水溶解，获得β-环糊精水溶液，冷却至31℃备用；

取制得的人工牛黄乙醇溶液缓慢滴入所述β-环糊精水溶液中，于31℃搅拌2h，于4℃冷藏24h后获得湿β-环糊精包合物，于50℃干燥6h，即得，包合率为85.0％。

实施例2 人工牛黄包合物的制备

准确称取人工牛黄400g，加2000mL乙醇溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；

准确称取β-环糊精1800g，加8000mL水溶解，获得β-环糊精水溶液，冷却至29℃备用；

取制得的人工牛黄乙醇溶液缓慢滴入所述β-环糊精水溶液中，于29℃搅拌3h，于0℃冷藏22h后获得湿β-环糊精包合物，于40℃干燥8h，即得，包合率为89.4％。

实施例3 人工牛黄包合物的制备

准确称取人工牛黄300g，加1500mL乙醇溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；

准确称取β-环糊精1200g，加5000mL水溶解，获得β-环糊精水溶液，冷却至30℃备用；

取制得的人工牛黄乙醇溶液缓慢滴入所述β-环糊精水溶液中，于30℃搅拌2.5h，于2℃冷藏20h后获得湿β-环糊精包合物，于45℃干燥7h，即得，包合率为92.36％。

实施例4 人工牛黄包合物的制备

准确称取人工牛黄250g，加1250mL乙醇溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；

准确称取β-环糊精950g，加5000mL水溶解，获得β-环糊精水溶液，冷却至29℃备用；

取制得的人工牛黄乙醇溶液缓慢滴入所述β-环糊精水溶液中，于29℃搅拌2.8h，于4℃冷藏24h后获得湿β-环糊精包合物，于47℃干燥6.5h，即得，包合率为91.75％。

实施例5 人工牛黄包合物的制备

准确称取人工牛黄350g，加1750mL乙醇溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；

准确称取β-环糊精1470g，加7000mL水溶解，获得β-环糊精水溶液，冷却至31℃备用；

取制得的人工牛黄乙醇溶液缓慢滴入所述β-环糊精水溶液中，于31℃搅拌2.3h，于0℃冷藏18h后获得湿β-环糊精包合物，于43℃干燥7.5h，即得，包合率为89.36％。

实施例6 复方氨酚烷胺片的制备

处方：

制备方法：

称取处方量的对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工艺要求粉碎成细粉，与马来酸氯苯那敏、实施例1制备的人工牛黄包合物加入高效湿法混合机中混匀，以12％淀粉浆制粒，沸腾干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。制得复方氨酚烷胺片1000片。

实施例7 复方氨酚烷胺片的制备

处方：

制备方法：

称取处方量的对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工艺要求粉碎成细粉，与马来酸氯苯那敏、实施例2制备的人工牛黄包合物加入高效湿法混合机中混匀，以12％淀粉浆制粒，沸腾干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。制得复方氨酚烷胺片1000片。

实施例8 复方氨酚烷胺片的制备

处方：

制备方法：

称取处方量的对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工艺要求粉碎成细粉，与马来酸氯苯那敏、实施例3制备的人工牛黄包合物加入高效湿法混合机中混匀，以12％淀粉浆制粒，沸腾干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得，制得复方氨酚烷胺片1000片。

实施例9 小儿氨酚烷胺颗粒的制备

处方：

称取处方量的对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工艺要求粉碎成细粉，与马来酸氯苯那敏、实施例4制备的人工牛黄包合物、食用香精适量，加入高效湿法混合机中，混匀，以50％糖浆制粒、沸腾干燥，整粒，混合均匀，分装，检验，即得，制得的小儿氨酚烷胺颗粒1000袋，每袋6g。

实施例10 小儿氨酚烷胺颗粒

处方：

称取处方量的对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、蔗糖，按照工艺要求粉碎成细粉，与马来酸氯苯那敏、实施例5制备的人工牛黄包合物、食用香精适量，加入高效湿法混合机中，混匀，以50％糖浆制粒、沸腾干燥，整粒，混合均匀，分装，检验，即得，制得的小儿氨酚烷胺颗粒1000袋，每袋6g。

实施例11 对实施例1至5提供的人工牛黄包合物进行检测

人工牛黄包合物包合率试验：

包合过程中β-环糊精的保留率试验：

取β-环糊精6g，精密称定，置烧杯中，加水100ml，于60℃水浴加热使溶解，冷却，置冰箱中冷藏24小时，滤过，滤得β-环糊精，于45±5℃干燥6～8小时，置干燥器内干燥至恒重，精密称取剩余β-环糊精，计算保留率。

包合过程中β-环糊精的保留率＝剩余β-环糊精(g)/β-环糊精重(g)×100％＝85.32～93.0％。

人工牛黄β-环糊精包合率测定：

取人工牛黄10g，精密称定，加80ml乙醇使溶解。取β-环糊精60g，精密称定，加水1000ml，60℃水浴加热溶解，冷却至30±1℃，于30±1℃水浴保温，在搅拌下将人工牛黄的乙醇溶液滴入到β-环糊精水溶液中，容器用适量乙醇洗涤，洗涤液也一并滴入β-环糊精水溶液中，滴完后继续搅拌2.5小时，冷却，置冰箱中冷藏24小时，过滤，滤得人工牛黄β-环糊精包合物，40～50℃干燥6～8小时，置干燥器内干燥至恒重，得人工牛黄β-环糊精包合物，备用。

人工牛黄包合率＝(包合物重-包合前β-环糊精重×包合过程中β-环糊精的保留率)÷包合前人工牛黄重×100％＝85.0～92.36％。

结果表明，人工牛黄在该条件下进行包合，基本达到包合的目的要求。

包合物中人工牛黄含量的测定

照高效液项色谱法(中国药典2010年版一部附录ⅤD)测定

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-三氯甲烷-1％磷酸溶液(80∶14∶6)为流动相，检测波长为449nm，理论板数按胆红素峰计算，应不低于1500。

对照品溶液的制备 精密称取经105℃干燥至恒重的胆红素对照品适量，置棕色容量瓶中，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml含50μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备 取包合物2g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，加入50ml三氯甲烷，精密称定，超声处理(功率250W，频率40kHz)20分钟，放冷，用三氯甲烷补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。

测定 精密吸取对照品与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算包合物中人工牛黄的含量(人工牛黄中胆红素含量按0.63％计)。

根据上述确定的方法，测定包合物中的人工牛黄含量为21.36～23.0％。

实施例12

由于气味对不同人的刺激不同，因此，在进行该项试验时，采用同一人对不同方法生产的成品同时进行比较，根据试验人的描述进行总结。具体描述方法按不同分值进行计算，计分标准分为：

试验组1：本发明实施例1至5提供的人工牛黄包合物；

对照组1：人工牛黄；

试验组2：本发明实施例6至8提供的复方氨酚烷胺片；

对照组2：现有方法生产的复方氨酚烷胺片；

试验组3：本发明实施例9至10提供的小儿氨酚烷胺颗粒；

对照组3：现有方法生产的小儿氨酚烷胺颗粒。

对应的试验组与对照组差别分值：非常显著4分、显著3分、不显著2分、无差别1分；

人口学统计，按年龄分组：18～35岁、36～55岁、56～65岁；

人员剔除：有鼻炎者，正患感冒者，其他对气味障碍者；

性别：男女各半；

数量：每组20人；

方法：双盲。

结果见表1。

表1 不良嗅味差别试验统计表

年龄(岁)	4分	3分	2分	1分	显著率
						16～35	13	6	1	0	95％
36～55	10	8	1	0	95％
						56～65	11	5	2	0	90％

上述试验结果表明，使用本发明生产的成品与原方法生产的成品，β-环糊精人工牛黄包合物对不良气味的掩盖率针对不同年龄段人群均具有显著性，全部超过90％。同时进行的6个月的加速稳定性试验表明，所有检测指标均符合《国家药品标准》的相关规定。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种制备人工牛黄包合物的方法，其特征在于，由如下重量份的组分制成：

人工牛黄200～400重量份，β-环糊精700～1800重量份，乙醇1000～2000重量份，水3500～9000重量份；

取人工牛黄加乙醇溶解，获得人工牛黄乙醇溶液；

取β-环糊精加水溶解，获得β-环糊精水溶液；

取所述人工牛黄乙醇溶液加入所述β-环糊精水溶液中，于29～31℃搅拌2～3h，冷藏后获得湿β-环糊精包合物，于40～50℃干燥6～8h，即得；

所述人工牛黄与所述β-环糊精的质量比为1:3.5～4.5。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加水溶解的条件为55～65℃水浴。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述人工牛黄乙醇溶液加入所述β-环糊精水溶液之前，还包括将所述β-环糊精水溶液冷却至29～31℃的步骤。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冷藏具体为于0～4℃冷藏18～24h。

5.根据权利要求1至4任一项所述的方法制得的人工牛黄包合物。

6.根据权利要求5所述的人工牛黄包合物在制备治疗感冒、咽喉肿痛、口疮痈肿、消炎药物中的应用。

7.根据权利要求5所述的人工牛黄包合物在制备复方氨酚烷胺片或小儿氨酚烷胺颗粒中的应用。