CN1695712B - 一种止咳化痰平喘的药物的鉴别检查方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种止咳化痰平喘药物的生产制备和质量控制方法，该药物含有枇杷叶、罂粟壳、桔梗、薄荷脑等中药原料，采用提取精制、β-环糊精包合等方法制成，并用薄层色谱法和高效液相色谱法对制剂进行鉴别检查和含量测定。采用本发明不仅可以制备出药剂学上可以接受的多种不同的制剂，保证了药物的质量，降低了成本，减少了制成品的体积和服用量，便于贮藏运输，所制成的药物还适用于肥胖、患糖尿病等需要控制糖摄入量的患者服用。临床实践证明本发明药物具有养阴润肺、止咳化痰平喘等作用，对急、慢性支气管炎引起的咳嗽、咳痰、咳喘有显著的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的生产制备和质量控制方法，具体来说涉及一种以中药为主要原料并采用现代制剂技术生产制备的用于止咳化痰平喘的中成药。
背景技术
咳嗽、咳喘、咳痰是临床常见的病症，多由感冒或呼吸道感染、过敏、化学刺激等因素引起，并与患者的体质、其它疾病状况、精神因素及气候等因素有关。目前临床上不少常用的中、西药对咳嗽、咳喘、咳痰有一定的作用，但多不够理想。
中国专利02134111(对比文献1)发明了一种治疗支气管疾病的药物，采用枇杷叶、罂粟壳、百部、麻黄、桔梗、薄荷脑、蔗糖粉为原料制成颗粒剂，具有止咳化痰定喘等作用。但该项专利的不足之处在于占处方原料重量75％左右、占制成品重量95％左右的组分是没有明显治疗作用的蔗糖粉，不但增加了成本，加大了服用量，而且制成的药物不适合部分特定患者(如肥胖、患糖尿病等)服用；该项专利的另一不足之处在于其组分原料封闭式地限定为枇杷叶、罂粟壳、百部、麻黄、桔梗、薄荷脑、蔗糖粉7味，且每次服用量限定为5g，限制了药剂学上多种可接受辅料的使用，也限制了其他的多种剂型如片剂、胶囊剂、合剂等的发明和应用；该项专利的又一不足之处在于其生产制备工艺过程中用乙醇将薄荷脑溶解后喷入制剂颗粒中，薄荷脑在生产、贮存过程中不断逸出，使薄荷脑的实际服用量低于该项专利所要求的量；该项专利的又一不足之处在于其生产制备工艺中的加水量不合理，没有明确的制成量，且缺乏质量控制方法，而质量可控是制备药物的必要条件，故该专利无法在药品生产中具体实施。
发明内容
本发明的一个目的是去掉对比文献1中在药物中占处方原料重量75％左右、占制成品重量95％左右的没有明显治疗作用的组分蔗糖粉，从而减少服用量、降低成本并制备出可供需要控制糖摄入量的特定患者(如肥胖、患糖尿病等)服用的不含糖的药品。
本发明的另一个目的是去掉组分蔗糖粉并应用药剂学可接受的辅料，从而制备出能
够治疗咳嗽、咳喘、咳痰的药剂学上可接受的多种药用剂型的不含糖的口服药物。在某些制剂品种中(如糖浆剂)，蔗糖也可以是所接受的辅料，但此时蔗糖已不是对比文献1的限定量的组分，它的所用量可以根据制剂需要来调整，且大大低于对比文献1的量。
本发明的又一个目的是采用包埋或包合技术，将薄荷脑包合掩蔽，以降低其在生产、贮存过程中的逸出，从而保证服用剂量。
本发明的又一个目的是改进和完善制备工艺，制定质量控制方法，生产制备出药品。
本发明是通过下列技术方案来实现的：
本发明药物含有下列重量份比例的中药原料：枇杷叶5～17份，罂粟壳4～12份，百部1～5份，麻黄1～5份，桔梗1～4份，薄荷脑0.01～0.05份，但不含有蔗糖粉70～120份。本发明药物所含有中药原料的重量份比例优选为：枇杷叶8～14份，罂粟壳6～10份，百部2～4份，麻黄2～4份，桔梗1～3份，薄荷脑0.01～0.04份，但不含有蔗糖粉80～110份。本发明药物所含有中药原料的最优重量份比例是：枇杷叶11份，罂粟壳8份，百部3份，麻黄3份，桔梗2份，薄荷脑0.03份，但不含有蔗糖粉95份。
本发明药物可以加入制备不同剂型时所需的各种药剂学上可接受的赋形剂，如崩解剂、润滑剂、粘合剂、助溶剂、增稠剂、防腐剂等，并以现代中药制剂方法制备成药剂学可接受的多种药用剂型。例如可以将各中药原料直接粉碎后混合制成散剂；也可以将这些原料药用水或用乙醇提取后进行相应的处理并加入制备不同固体制剂所需的不同辅料，即可制成胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、滴丸、颗粒剂等不同形式的口服固体制剂；也可以将这些原料药用水或用乙醇提取后进行相应的处理并加入制备不同液体制剂所需的不同辅料，即可制成合剂、糖浆剂、乳剂等不同形式的口服液体制剂。原料药中的薄荷脑宜适当处理后直接加入制剂半成品中。
本发明药物原料中的枇杷叶、罂粟壳、百部、麻黄、桔梗采用煎煮提取的方法时，经研究证明加水量为中药原料重量的6～10倍时，提取液有效成分的含量和干浸膏收率都明显高于5倍加水量的效果，加水量为10倍以上时效果略有提高，但增加了提取液浓缩的工作量。因此在煎煮提取时应进行2～4次，第1次加8～12倍量水，第2次加6～10倍量水，第3、4次可加5～8倍量水。
本发明采用下列条件对薄荷脑进行掩蔽包合：用薄荷脑重量8～12倍的β-环糊精，加相当于β-环糊精10～30倍的水搅拌均匀，与薄荷脑的无水乙醇溶液混合，在30～50℃超声包合20～50分钟，冷藏放置，过滤，50℃以下干燥后即得到类白色粉末状的薄荷脑β-环糊精包合物，将其加入制剂半成品中即可。
为了保证采用不同的制剂手段制得的本发明药物的质量，除进行制剂通则的检查 外，本发明在制备过程中采用了与现有技术不同的多种方法对制剂进行检验控制，并经过反复摸索和筛选，确定了鉴别检查的提取方法、提取溶剂、薄层板、展开剂、显色剂和含量测定的色谱柱填充剂、流动相、检测波长、供试品溶液的制备方法、含量限度等各项检测条件和参数，这些方法包括：
1、对本发明药物的制剂中所含的枇杷叶、麻黄、罂粟壳、薄荷脑进行鉴别检查
(1)枇杷叶的鉴别检查：
取约相当于含枇杷叶1～6g的药物制剂适量，其中液体制剂置沸水浴上挥至约10～30ml、放冷、加硅藻土约10～30g、拌匀、烘干、放冷，固体制剂研细；处理后的液体制剂或固体制剂加乙醚5～40ml，浸渍10～30分钟，滤过，弃去乙醚液，残渣挥去乙醚后加甲醇5～50ml超声处理10～30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，作为供试品溶液。另取枇杷叶对照药材0.5～2g，加水20～80ml煎煮20～50分钟，滤过，滤液加乙醚5～20ml振摇，放置分层，弃去乙醚液，取水层蒸干，残渣加甲醇5～40ml超声处理10～30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，制成对照药材溶液。点样各10μl，采用硅胶G薄层板，以氯仿-醋酸乙酯(10∶2.5)为展开剂，显色剂为10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，紫外光灯(365nm)下检视。
(2)麻黄的鉴别检查：
取约相当于含麻黄0.3～2g的药物制剂适量，其中固体制剂研细后加氨试液2～6ml、拌匀、加乙醚10～40ml浸渍20～40分钟或振摇后超声处理10～30分钟，液体制剂加氨试液3～12ml、摇匀、加乙醚提取2～3次、每次20～80ml；固体制剂或液体制剂所得的乙醚提取液滤过，挥干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5～2mg的溶液，作为对照品溶液。点样各10μl，采用以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板、以氯仿-甲醇(20∶3.5)为展开剂，或采用硅胶G薄层板、以氯仿-甲醇-浓氨试液(20∶3.5∶0.5)为展开剂，显色剂为茚三酮试液，吹热风或105℃加热至斑点显色清晰。
(3)罂粟壳的鉴别检查：
取约相当于含罂粟壳0.8～5g的药物制剂适量，其中固体制剂研细后加氨试液2～6ml、拌匀、加乙醚10～40ml浸渍20～40分钟或振摇后超声处理10～30分钟，液体制剂加氨试液3～12ml、摇匀、加乙醚提取2～3次、每次20～80ml；固体制剂或液体制剂所得的乙醚提取液滤过，挥干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，作为供试品溶液。另取罂粟壳对照药材0.5～3g，加水20～100ml煎煮20～40分钟，滤过，滤液用氢氧化钠试液调pH值至9～11，加乙醚10～30ml，振摇提取，分取乙醚液，滤过，挥干，残 渣加甲醇0.5～2ml使溶解，制成对照药材溶液。点样各10μl，采用以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板，以甲苯-丙酮-乙醇(10∶10∶1)为展开剂，显色剂为稀碘化铋钾试液。
(4)薄荷脑的鉴别检查：
取约相当于含薄荷脑2～20mg的药物制剂适量，其中固体制剂研细、加水5～30ml使溶解、离心、取上清液；上述上清液或液体制剂置分液漏斗中，加石油醚(60～90℃)10～50ml，密塞，振摇数分钟，分取石油醚层，自然挥至1～3ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含1～3mg的溶液，作为对照品溶液。点样各10μl，采用硅胶G薄层板，以苯或甲苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，显色剂为香草醛硫酸试液-乙醇(2∶8)的混合溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。
2、对本发明药物中的罂粟壳含量[以磷酸可待因(C18H21NO3·H3PO4)计]进行测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至3.5)(20～30∶80～70)为流动相；检测波长为230～250nm。理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于2000。
对照溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的磷酸可待因对照品适量，加流动相或50％甲醇制成每1ml含20～100μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：
方法一：取约相当于含罂粟壳0.2～1.5g的本发明药物的制剂适量，其中固体制剂研细、置索氏提取器中、加甲醇适量、回流提取2～5小时、提取液移置蒸发皿中、蒸干、残渣加氨试液5～30ml分次溶解并转入分液漏斗中，液体制剂置分液漏斗中、用氢氧化钠试液调pH值至9～11；固体制剂或液体制剂处理后的所得液用氯仿振摇提取2～5次，每次10～50ml，合并氯仿提取液，蒸干，残渣加流动相或50％甲醇分次使溶解，转移至2～10ml量瓶中，加同一溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得；
方法二：取约相当于含罂粟壳0.2～1.5g的本发明药物的制剂适量，其中固体制剂研细、加0.5mol/L氢氧化钠溶液2～15ml、混匀、浸渍20～40分钟、加氯仿加热回流3～5次、每次30～80ml、各0.5～2小时、提取液置分液漏斗中放置分层，液体制剂置分液漏斗中、加0.5mol/L氢氧化钠溶液5～20ml、用氯仿提取3～5次、每次30～80ml；固体制剂或液体制剂所得的氯仿提取液合并，滤过，浓缩至10～20ml，用1％盐酸溶液提取2～4次，每次5～20ml，合并盐酸提取液，用氢氧化钠试液调节pH值至9～11，用水饱和的氯仿提取3～5次，每次5～20ml，合并提取液，滤过，浓缩至干，残渣加流动相或50％甲醇分次使溶解，转移至2～10ml量瓶中，加同一溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
测得制剂中所含磷酸可待因(C18H21NO3·H3PO4)的量不得少于所含罂粟壳量的0.0125％。
由于减去了无明显治疗作用的蔗糖粉组分，在与对比文献1服用生药量相同的情况下，采用本发明不仅可以降低成本，减少制成品的体积和服用量，便于贮藏运输，还适合制成多种剂型如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴丸、颗粒剂等口服固体制剂和合剂、糖浆剂、乳剂等口服液体制剂，同时也适合肥胖、糖尿病等患者和一般患者服用；由于对薄荷脑采用了包埋或包合技术并改进完善了生产制备工艺，同时制定了质量控制方法，从而保证了本发明专利能够在生产中具体实施，也提高了所发明药物的质量，保证了所发明药物的疗效稳定可靠。临床实践证明本发明药物具有养阴润肺、止咳化痰平喘等作用，对急、慢性支气管炎引起的咳嗽、咳痰、咳喘有显著的疗效。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物及其生产制备方法。
实施例1：本发明药物片剂的生产制备
取枇杷叶275g，罂粟壳200g，百部75g，麻黄75g，桔梗50g，薄荷脑0.75g，其中薄荷脑溶于无水乙醇后加入7.5gβ-环糊精、180ml水的混合物中，在40℃超声包合30分钟，冷藏放置，过滤，在45℃干燥后得包合物，备用；其余枇杷叶等五味药材，分别加10、8倍量的水煎煮2次，各为2、1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(80℃)的清膏，用淀粉、糊精(5∶5)适量进行一步制粒，整粒；加入薄荷脑β-环糊精包合物，混匀，压制成1000片，每片0.38g，包衣，经过通则检查及如下的鉴别检查、含量测定合格，即得。
(1)枇杷叶的鉴别检查：取本品10片，除去包衣，研细，加乙醚10ml，浸渍20分钟，滤过，弃去乙醚液，残渣挥去乙醚后加甲醇10ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取枇杷叶对照药材1g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液加乙醚10ml振摇，放置分层，弃去乙醚液，取水层蒸干，自“加甲醇10ml超声处理15分钟”起，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯(10∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)麻黄的鉴别检查：取本品15片，除去包衣，研细，加氨试液3ml，拌匀，加 乙醚20ml，振摇后超声处理20分钟，乙醚液滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(20∶3.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)罂粟壳的鉴别检查：取麻黄的鉴别检查项下的供试品溶液作为供试品溶液。另取罂粟壳对照药材2g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液用氢氧化钠试液调pH值至10，加乙醚20ml，振摇提取，分取乙醚液，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液。吸取供试品溶液、对照药材溶液各10μl，分别点于同一以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇(10∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(4)薄荷脑的鉴别检查：取本品12片，除去包衣，研细，加水10ml使溶解，离心，取上清液，置分液漏斗中，加石油醚(60～90℃)30ml，密塞，振摇数分钟，分取石油醚层，自然挥至2ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品，加石油醚制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇(2∶8)的混合溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(5)含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至3.5)(20∶80)为流动相；检测波长为237nm。理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于3000。
对照溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的磷酸可待因对照品适量，加流动相制成每1ml含50μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品10片，除去包衣，精密称定；研细，取1.0g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇适量，回流提取4小时，将提取液移置蒸发皿中，烧瓶用甲醇5ml洗涤，洗液与提取液合并，蒸干，残渣加氨试液10ml溶解，转入分液漏斗中，蒸发皿用氨试液5ml分次洗涤，洗液并入分液漏斗中，用氯仿振摇提取4次，每次10ml，合并氯仿提取液，蒸干，残渣加流动相分次使溶解，转移至5ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含罂粟壳以磷酸可待因(C18H21NO3·H3PO4)计，不少于40μg。
本品服用方法为口服，一日3次，每次服用2片，共计0.76g，即相当于对比文献1的服用量5g，大大减少了服用量，同时也适合肥胖、糖尿病等患者和一般患者服用。
实施例2：本发明药物胶囊剂的生产制备
取枇杷叶275g，罂粟壳200g，百部75g，麻黄75g，桔梗50g，薄荷脑0.75g，其中薄荷脑溶于无水乙醇后加入9gβ-环糊精、180ml水的混合物中，在50℃超声包合40分钟，冷藏放置，过滤，在40℃干燥后得包合物，备用；其余枇杷叶等五味药材，分别加12、10、8倍量的水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.08～1.12后喷雾干燥，加入适量淀粉、糊精(4∶6)，制粒，干燥，整粒；加入薄荷脑β-环糊精包合物，混匀，装胶囊，制成1000粒，每粒0.35g，经过通则检查及如下的鉴别检查、含量测定合格，即得。
(1)枇杷叶的鉴别检查：取本品10粒，倾出内容物，加乙醚20ml，浸渍20分钟，滤过，弃去乙醚液，残渣挥去乙醚后加甲醇10ml超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取枇杷叶对照药材1g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液加乙醚10ml振摇，放置分层，弃去乙醚液，取水层蒸干，自“加甲醇10ml超声处理20分钟”起，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各10μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯(10∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)麻黄的鉴别检查：取本品15粒，倾出内容物，加氨试液3ml，拌匀，加乙醚20ml，浸渍30分钟，乙醚液滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各10μl分别点于同一以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(20∶3.5)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)罂粟壳的鉴别检查：取麻黄的鉴别检查项下的供试品溶液作为供试品溶液。另取罂粟壳对照药材2g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液用氢氧化钠试液调pH值至10，加乙醚20ml，振摇提取，分取乙醚液，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液。吸取供试品溶液、对照药材溶液各10μl，分别点于同一以1％氢氧 化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇(10∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(4)薄荷脑的鉴别检查：取本品12粒，倾出内容物，加水10ml使溶解，离心，取上清液，置分液漏斗中，加石油醚(60～90℃)20ml，密塞，振摇数分钟，分取石油醚层，自然挥至2ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品，加石油醚制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇(2∶8)的混合溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(5)含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至3.5)(20∶80)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于3000。
对照溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的磷酸可待因对照品适量，加流动相制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品内容物，混匀，取约0.9g，精密称定，置索氏提取器中加甲醇适量，回流提取4小时，将提取液移置蒸发皿中，烧瓶用甲醇洗涤，洗液与提取液合并，蒸干，残渣加氨试液10ml溶解，转入分液漏斗中，蒸发皿再用氨试液5ml分次洗涤，洗液并入分液漏斗中，用氯仿振摇提取4次，每次10ml，合并氯仿提取液，蒸干，残渣加50％甲醇分次使溶解。转移置5ml量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含罂粟壳以磷酸可待因(C18H21NO3·H3PO4)计，不少于80μg。
本品服用方法为口服，一日3次，每次服用2粒，共计0.70g，即相当于对比文献1的服用量5g，大大减少了服用量，同时也适合肥胖、糖尿病等患者和一般患者服用。
实施例3：本发明药物合剂的生产制备
取枇杷叶70g，罂粟壳50g，百部10g，麻黄15g，桔梗5g，薄荷脑0.15g，其中薄荷脑溶于无水乙醇后加入1.5gβ-环糊精、40ml水的混合物中，在35℃超声包合30分钟，冷藏放置，过滤，40℃干燥后得包合物，备用；其余枇杷叶等五味药材，分别加 8、6倍量的水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度1.20左右，加乙醇使含醇量达65％～70％，静置24小时后滤过，滤液减压回收乙醇，离心，取上清液，加甜蜜素0.4g，山梨酸2g，聚山梨酯80 9g，加入薄荷脑β-环糊精包合物，混匀，加水至1000ml，滤过，灌装，灭菌，经过通则检查及如下的鉴别检查、含量测定合格，即得。
(1)枇杷叶的鉴别检查：取本品40ml，置沸水浴上挥至约20ml，放冷，加硅藻土约20g，拌匀，烘干，放冷，加乙醚30ml浸渍20分钟，滤过，弃去乙醚液。残渣挥去乙醚后，加甲醇40ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干。残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取枇杷叶对照药材1g，加水50ml，煎煮30分钟，滤过，滤液加乙醚10ml，振摇，放置分层，弃去乙醚液，取水层蒸干，残渣加甲醇20ml，自“超声处理15分钟”起，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各10μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯(10∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)麻黄的鉴别检查：取本品40ml置分液漏斗中，加氨试液5ml，摇匀，加乙醚提取2次，每次40ml，分取乙醚液，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨试液(20∶3.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)罂粟壳的鉴别检查：取麻黄的鉴别检查项下的供试品溶液作为供试品溶液。另取罂粟壳对照药材2g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液用氢氧化钠试液调pH值至10，加乙醚20ml，振摇提取，分取乙醚液，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液。吸取供试品溶液、对照药材溶液各10μl，分别点于同一以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇(10∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(4)薄荷脑的鉴别检查：取本品20ml置分液漏斗中，加石油醚(60～90℃)30ml，密塞，振摇数分钟，分取石油醚层，自然挥至约2ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇(2∶8)的混合溶液， 在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(5)含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至3.5)(30∶70)为流动相；检测波长为235nm。理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于2000。
对照溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的磷酸可待因对照品适量，加50％甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密吸取本品10ml，置分液漏斗中，加0.5mol/L氢氧化钠溶液8ml，用氯仿提取4次，每次50ml；合并氯仿提取液，滤过，浓缩至15ml，用1％盐酸溶液提取3次，每次10ml，合并盐酸提取液，用氢氧化钠试液调节pH值至10，用水饱和的氯仿提取4次，每次10ml，合并提取液，滤过，浓缩至干，残渣加流动相分次使溶解，转移至5ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含罂粟壳以磷酸可待因(C18H21NO3·H3PO4)计，不少于6.25μg。
本品服用方法为口服，一日3次，一次10ml，适合肥胖、糖尿病等患者和一般患者服用。
实施例4：本发明药物糖浆剂的生产制备
取枇杷叶53g，罂粟壳42g，百部14g，麻黄16g，桔梗11g，薄荷脑0.16g，其中薄荷脑溶于无水乙醇后加入1.5gβ-环糊精、30ml水的混合物中，在36℃超声包合30分钟，冷藏放置，过滤，在40℃干燥后得包合物，备用；其余枇杷叶等五味药材，分别加11、9倍量的水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至适量，加入适量蔗糖或代用的甜味剂和增稠剂，加入防腐剂，搅拌溶解，煮沸，趁热滤过，滤液放冷，加入薄荷脑β-环糊精包合物，混匀，加水至500ml，滤过，灌装，经过通则检查及如下的鉴别检查、含量测定合格，即得。
(1)枇杷叶的鉴别检查：取本品40ml，置沸水浴上挥至约20ml，放冷，加硅藻土约20g，拌匀，烘干，放冷，加乙醚30ml浸渍20分钟，滤过，弃去乙醚液。残渣挥去乙醚后，加甲醇40ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干。残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取枇杷叶对照药材1g，加水50ml，煎煮30分钟，滤过，滤液加乙醚10ml，振摇，放置分层，弃去乙醚液，取水层蒸干，残渣加甲醇20ml，自“超声处 理15分钟”起，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各10μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯(10∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)麻黄的鉴别检查：取本品40ml置分液漏斗中，加氨试液5ml，摇匀，加乙醚提取2次，每次40ml，分取乙醚液，滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(20∶3.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)罂粟壳的鉴别检查：取麻黄的鉴别检查项下的供试品溶液作为供试品溶液。另取罂粟壳对照药材2g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液用氢氧化钠试液调pH值至10，加乙醚20ml，振摇提取，分取乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液。吸取供试品溶液、对照药材溶液各10μl，分别点于同一以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇(10∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(4)薄荷脑的鉴别检查：取本品20ml置分液漏斗中，加水20ml混匀，再加石油醚(60～90℃)30ml，密塞，振摇数分钟，分取石油醚层，自然挥至约2ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇(2∶8)的混合溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(5)含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至3.5)(20∶80)为流动相；检测波长为240nm。理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于2500。
对照溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的磷酸可待因对照品适量，加流动相制成每1ml含60μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密吸取本品10ml，置分液漏斗中，用水20ml分次洗涤吸管 内壁，洗液并入分液漏斗中，用氢氧化钠试液调pH值至10，加氯仿提取4次，每次25ml，合并氯仿液，浓缩至干。残渣加50％甲醇分次使溶解，转移至5ml量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含罂粟壳以磷酸可待因(C18H21NO3·H3PO4)计，不少于21μg。
本品服用方法为口服，一日3次，一次5ml。含糖的制剂适用于一般患者服用，其含糖量低于对比文献1；不含糖的制剂适用于肥胖、糖尿病等患者和一般患者服用。
实施例5：本发明药物颗粒剂的生产制备
取枇杷叶110g，罂粟壳80g，百部30g，麻黄30g，桔梗20g，薄荷脑0.3g，其中薄荷脑溶于无水乙醇后加入3gβ-环糊精、60ml水的混合物中，在46℃超声包合40分钟，冷藏放置，过滤，在45℃干燥后得包合物，备用；其余枇杷叶等五味药材，分别加8、6、5倍量的水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.26-1.30(20℃)后加入2g甜代糖和适量糊精，制粒，干燥；加入薄荷脑β-环糊精包合物，混匀，制成600g，分装为每袋3g，经过通则检查及如下的鉴别检查、含量测定合格，即得。
(1)枇杷叶的鉴别检查：取本品20g，研细，加乙醚20ml，浸渍20分钟，滤过，弃去乙醚液，残渣挥去乙醚后加甲醇40ml超声处理25分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取枇杷叶对照药材1g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液加乙醚10ml振摇，放置分层，弃去乙醚液，取水层蒸干，残渣加甲醇10ml，自“超声处理25分钟”起，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各10μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯(10∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约10分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)麻黄的鉴别检查：取本品10g，研细，加氨试液5ml，拌匀，加乙醚30ml，浸渍30分钟，乙醚液滤过，滤液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含lmg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各10μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨试液(20∶3.5∶0.5)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)罂粟壳的鉴别检查：取麻黄的鉴别检查项下的供试品溶液作为供试品溶液。 另取罂粟壳对照药材2g，加水50ml煎煮30分钟，滤过，滤液用氢氧化钠试液调pH值至10，加乙醚20ml，振摇提取，分取乙醚液，滤过，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，制成对照药材溶液。吸取供试品溶液、对照药材溶液各10μl，分别点于同一以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇(10∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(4)薄荷脑的鉴别检查：取本品12g，研细，加水25ml使溶解，离心，取上清液，置分液漏斗中，加石油醚(60～90℃)20ml，密塞，振摇数分钟，分取石油醚层，自然挥至2ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇(2∶8)的混合溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
(5)含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至3.5)(25∶75)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于3000。
对照溶液的制备：精密称取在105℃干燥至恒重的磷酸可待因对照品适量，加流动相制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品研细，取约10g，精密称定，加0.5mol/L氢氧化钠溶液8ml，混匀，浸渍30分钟，加氯仿加热回流4次，每次50ml，各1小时，提取液置分液漏斗中放置分层，氯仿提取液合并，滤过，浓缩至15ml，用1％盐酸溶液提取3次，每次10ml，合并盐酸提取液，用氢氧化钠试液调节pH值至10，用水饱和的氯仿提取4次，每次10ml，合并提取液，滤过，浓缩至干，残渣加流动相分次使溶解，转移至5ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每袋含罂粟壳以磷酸可待因(C18H21NO3·H3PO4)计，不少于50μg。
本品服用方法为口服，一日3次，一次1袋。每次服用3g，即相当于对比文献1的服用量5g，大大减少了服用量，同时也适合肥胖、糖尿病等患者和一般患者服用。
Claims (5)
1.一种含有下列重量份比例的中药原料：枇杷叶5～17份，罂粟壳4～12份，百部1～5份，麻黄1～5份，桔梗1～4份，薄荷脑0.01～0.05份，但不含有蔗糖粉70～120份，或枇杷叶8～14份，罂粟壳6～10份，百部2～4份，麻黄2～4份，桔梗1～3份，薄荷脑0.01～0.04份，但不含有蔗糖粉80～110份，或枇杷叶11份，罂粟壳8份，百部3份，麻黄3份，桔梗2份，薄荷脑0.03份，但不含有蔗糖粉95份的止咳化痰平喘药物的鉴别检查方法，其特征在于对制剂中的枇杷叶用薄层色谱法按如下条件进行鉴别检查：
a、供试品溶液的制备：取约相当于含枇杷叶1～6g的药物制剂适量，其中液体制剂置沸水浴上挥至约10～30ml、放冷、加硅藻土约10～30g、拌匀、烘干、放冷，固体制剂研细；处理后的液体制剂或固体制剂加乙醚5～40ml，浸渍10～30分钟，滤过，弃去乙醚液，残渣挥去乙醚后加甲醇5～50ml超声处理10～30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，作为供试品溶液；
b、对照药材溶液的制备：取枇杷叶对照药材0.5～2g，加水20～80ml煎煮20～50分钟，滤过，滤液加乙醚5～20ml振摇，放置分层，弃去乙醚液，取水层蒸干，残渣加甲醇5～40ml超声处理10～30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，制成对照药材溶液；
c、薄层板：硅胶G薄层板；
d、展开剂：10∶2.5的氯仿-醋酸乙酯；
e、显色：10％硫酸乙醇溶液为显色剂，105℃烘约10分钟，365nm紫外光灯下检视。
2.如权利要求1所述药物的鉴别检查方法，其特征在于对制剂中的麻黄用薄层色谱法按如下条件进行鉴别检查：
a、供试品溶液的制备：取约相当于含麻黄0.3～2g的药物制剂适量，其中固体制剂研细后加氨试液2～6ml、拌匀、加乙醚10～40ml浸渍20～40分钟或振摇后超声处理10～30分钟，液体制剂加氨试液3～12ml、摇匀、加乙醚提取2～3次、每次20～80ml；固体制剂或液体制剂所得的乙醚提取液滤过，挥干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，作为供试品溶液；
b、对照品：盐酸麻黄碱对照品；
c、薄层板和展开剂：以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板、20∶3.5的氯仿-甲醇展开剂；
d、显色：茚三酮试液为显色剂，吹热风或105℃加热至斑点显色清晰。
3.如权利要求1所述药物的鉴别检查方法，其特征在于对制剂中的罂粟壳用薄层色谱法按如下条件进行鉴别检查：
a、供试品溶液的制备：取约相当于含罂粟壳0.8～5g的药物制剂适量，其中固体制剂研细后加氨试液2～6ml、拌匀、加乙醚10～40ml浸渍20～40分钟或振摇后超声处理10～30分钟，液体制剂加氨试液3～12ml、摇匀、加乙醚提取2～3次、每次20～80ml；固体制剂或液体制剂所得的乙醚提取液滤过，挥干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，作为供试品溶液；
b、对照药材溶液的制备：取罂粟壳对照药材0.5～3g，加水20～100ml煎煮20～40分钟，滤过，滤液用氢氧化钠试液调pH值至9～11，加乙醚10～30ml，振摇提取，分取乙醚液，滤过，挥干，残渣加甲醇0.5～2ml使溶解，制成对照药材溶液；
c、薄层板：以1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板；
d、展开剂：10∶10∶1的甲苯-丙酮-乙醇；
e、显色剂：稀碘化铋钾试液。
4.如权利要求1所述药物的鉴别检查方法，其特征在于对制剂中的薄荷脑用薄层色谱法按如下条件进行鉴别检查：
a、供试品溶液的制备：取约相当于含薄荷脑2～20mg的药物制剂适量，其中固体制剂研细、加水5～30ml使溶解、离心、取上清液；上述上清液或液体制剂置分液漏斗中，加60～90℃的石油醚10～50ml，密塞，振摇数分钟，分取石油醚层，自然挥至1～3ml，作为供试品溶液；
b、对照品：薄荷脑对照品；
c、薄层板：硅胶G薄层板；
d、展开剂：苯或19∶1的甲苯-醋酸乙酯；
e、显色：2∶8的香草醛硫酸试液-乙醇的混合溶液为显色剂，100℃加热至斑点显色清晰。
5.如权利要求1所述药物的鉴别检查方法，其特征在于对制剂中的罂粟壳含量以磷酸可待因C18H21NO3·H3PO4计按如下条件进行测定：
a、填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：20～30∶80～70的甲醇-0.03mol/L醋酸钠溶液，用冰醋酸调节pH值至3.5；检测波长：230～250nm；理论板数按磷酸可待因峰计算应不低于2000；
b、对照品：磷酸可待因对照品，溶剂为流动相或50％甲醇；
c、供试品溶液的制备：
取约相当于含罂粟壳0.2～1.5g的本发明药物的制剂适量，其中固体制剂研细、置索氏提取器中、加甲醇适量、回流提取2～5小时、提取液移置蒸发皿中、蒸干、残渣加氨试液5～30ml分次溶解并转入分液漏斗中，液体制剂置分液漏斗中、用氢氧化钠试液调pH值至9～11；固体制剂或液体制剂处理后的所得液用氯仿振摇提取2～5次，每次10～50ml，合并氯仿提取液，蒸干，残渣加流动相或50％甲醇分次使溶解，转移至2～10ml量瓶中，加同一溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得；
d、测得制剂中所含磷酸可待因C18H21NO3·H3PO4的量不得少于所含罂粟壳量的0.0125％。
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| 止咳枇杷冲剂中枇杷叶和桔梗的薄层色谱鉴别研究;周宏兵等;《广东药学院学报》;20020625(第02期);第87-88页 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20051116 |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHONGHUI PHARMACEUTICAL CO., LTD., CHENGDU CITY Effective date: 20120207 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 610036 CHENGDU, SICHUAN PROVINCE TO: 610041 CHENGDU, SICHUAN PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120207 Address after: No. 3 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041 Applicant after: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 610036 No. 30 Shu West Road, Sichuan, Chengdu Applicant before: Zhonghui Pharmaceutical Co., Ltd., Chengdu City |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20051116 Assignee: Sichuan Bao Jian pharmacy Co., Ltd. Assignor: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2018510000077 Denomination of invention: Medication for relieving coughs, reducing sputum and preventing asthma, and producing method Granted publication date: 20120929 License type: Common License Record date: 20181220 |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |