CN105343723B - 一种桔远止咳微囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种桔远止咳微囊的制备方法，包括以下步骤：取明胶置配料锅中，加水并加热至70℃使明胶溶解，得明胶溶液，加入桔远止咳干膏粉，冷却至50‑55℃，再加入盐酸麻黄碱、薄荷脑、桔子油，最后用均质机充分混匀，制成混合溶液；将所述混合溶液中加入醋酸溶液调pH至3.6‑3.8，加入Na2SO4溶液，搅匀，得混合物；再加适量水，搅匀，得混悬液，启动冷水循环迅速降温至10℃以下，加入异丙醇搅拌，再加入氢氧化钠溶液调pH至8‑9，继续搅拌，静置20‑24小时，分离固液相，固相即为微囊。本发明可明显降低制剂的引湿性，药物生产及贮存过程不易受潮变质，能防止挥发油渗漏，降低贮存过程挥发性成份的损失，提高药物的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及中成药制剂中间体的制备，具体是一种桔远止咳微囊的制备方法。
背景技术
桔远止咳片是由桔梗、远志流浸膏、百步流侵膏、盐酸麻黄碱、薄荷脑、桔子油、甘草七味中药组成。桔远止咳片收藏于国家中成药标准汇编.内科肺系(二)分册370 页，标准代号为WS-11153(ZD-1153)-2002，具有祛痰止咳功效，用于治疗咳嗽痰多，咳痰不爽。标准中桔远止咳片的处方为桔梗225g、远志流浸膏75mL、百步流侵膏50mL、盐酸麻黄碱5g、薄荷脑0.67g、桔子油1.3g和甘草113g。其制备方法为：将桔梗、甘草粉碎成细粉、过筛，加入适量蔗糖、糊精，混匀；另取盐酸麻黄碱加水使溶解后，加入远志流浸膏、百步流侵膏，混匀，再加入上述细粉及10％淀粉浆适量，制成颗粒，干燥，取桔子油及薄荷脑加乙醇适量使溶解，与上述颗粒混匀，压片，制成1000片，即得。
目前市售的桔远止咳药物基本为素片及薄膜衣片，根据市场销售、患者反馈意见及成品留样检验情况，因本产品含薄荷脑、桔子油易挥发性成份，贮存过程挥发油会慢慢渗出，导致成品外观改变，甚至出现霉点，使许多患者不敢放心使用。同时桔梗和甘草是以药材原粉直接入药的，虽然经过高温灭菌处理，但处理过程难免对药材有效成分有影响，从而影响最终疗效，再加上药材原粉不易完全清除细菌，使成品有微生物超标的风险。并且桔远止咳片剂在贮存过程极易受潮变质，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。因此，有必要制备能防止挥发油渗漏、不易受潮的中间体微囊，以满足临床患者的多种需求。
发明内容
本发明针对上述存在的问题，提供一种桔远止咳微囊的制备方法。本发明将药物微囊化后，可明显降低制剂吸湿受潮、减少挥发油渗漏，提高药物的稳定性。同时微囊的释放可控，峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激轻、疗效长、毒性降低、安全，可提高药物生物利用度和临床疗效。该制备方法工艺简单，生产成本低，耗能低，易实现工业化生产。
为了实现以上目的，本发明采用以下技术方案实现：
一种桔远止咳微囊的制备方法，包括以下步骤：
1.称取桔梗225份、甘草113份药材，置提取罐中，加水煎煮2-3次，每次2-3 小时，过滤，合并滤液，浓缩至药材与浸膏质量比为1:1-1.1，得浸膏；
2.将所述浸膏置夹层锅中，分别加入加远志流浸膏75份、百部流浸膏50份，煮沸，搅拌20-30分钟，加入糊精，混匀，得混合浸膏，置喷雾干燥器的沸腾制粒锅内，预热至80-90℃，启动风机，间歇喷入所述混合浸膏制粒，粉碎，得桔远止咳干膏粉；
3.取明胶10-20份，置配料锅中，加水150份，加热至70℃使明胶溶解，得明胶溶液，加入所述桔远止咳干膏粉，边加边搅拌，冷却至50-55℃，再加入盐酸麻黄碱 5份、薄荷脑0.67份、桔子油1.3份，最后用均质机充分混匀，制成混合溶液；
4.在50-55℃条件下，在所述混合溶液中加入醋酸溶液调pH至3.6-3.8，加入重量百分比为10％的Na2 SO4 溶液1000份，搅匀，得混合物；
5.在混合物中加入体积为所述混合物2-4倍量的水，搅匀，得混悬液，启动冷水循环迅速降温至10℃以下，加入占混悬液总体积6-8％的异丙醇，搅拌10-15分钟，再加入氢氧化钠溶液调pH至8-9，继续搅拌50-60分钟，静置20-24小时，分离固液相，固相即为微囊，用异丙醇清洗微囊表面，得到固体物，将固体物在40-50℃下烘 24-28h，即得桔远止咳微囊。
优选地，以上所述步骤1的加水量为药材总重量的6-8倍量。
优选地，以上所述步骤2糊精的加入量为40-60份。
优选地，以上所述步骤3中桔远止咳干膏粉的水分≤6％。
优选地，以上所述步骤3中均质机均质时间为20-30分钟，转速为 1300-1500r/min。
优选地，以上所述步骤4中醋酸溶液为体积百分比为10％的醋酸溶液。
优选地，以上所述步骤5中氢氧化钠溶液为重量百分比为10％的氢氧化钠溶液。
以上所述桔远止咳微囊的制备方法制成的微囊，所述微囊可用于任何剂型的生产，优选用于胶囊剂、片剂的生产。
以上所述桔远止咳微囊的制备方法，所述远志流浸膏参照《中国药典》2015年版一部“远志流浸膏”项下的制备方法。所述百部流浸膏参照广东省药品标准1985年上册“百部流浸膏”，其制备方法为：取百部1000g，用55％乙醇浸渍48小时，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，最初收集的漉液850ml，另器保存，继续渗漉至流出液几乎无色和无苦味时，停止渗漉。将续漉液减压，低温蒸发至稠膏状，加最初收集的渗漉液850ml，混合后，加乙醇适量使成1000ml，静置，滤过，即得。所述桔子油，也称橘子油，是从桔皮中提取得到油。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明方法将桔远止咳微囊化后可明显降低制剂的引湿性，药物生产及贮存过程不易受潮变质，能提高制剂的稳定性，微囊流动性好，利于制剂生产。
2、本发明方法将桔远止咳微囊后具有一定的缓控释性能，释放度与常规的桔远止咳片相比明显降低，药物释放缓慢且平稳，既可防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，又能提高药物的生物利用度。
3、将薄荷脑、桔子油易挥发成份制成微囊后，能防止挥发油渗漏，可降低贮存过程挥发性成份的损失，提高药物稳定性。
4、将桔梗、甘草的原粉直接入药改为提取浸膏入药，避免了微生物极易超标的风险。
5、本发明方法得到的桔远止咳微囊的包封率达到92％以上，载药量大于42％，微囊收率大于90％，说明本发明制备工艺可行、可靠。
6、本发明方法的工艺简单、容易操作、耗能低、省时、生产成本低，容易实现工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明进一步说明，但不限于本发明的保护范围。
一、桔远止咳微囊的制备
实施例1
一种桔远止咳微囊的制备方法，包括以下步骤：
1.称取桔梗225份、甘草113份药材，置提取罐中，加入药材总重量8倍量的水，煎煮2次，每次3小时，过滤，合并滤液，浓缩至药材与浸膏质量比为1:1.1，得浸膏；
2.将所述浸膏置夹层锅中，分别加入远志流浸膏75份、百部流浸膏50份，煮沸，搅拌20分钟，加入40份糊精，混匀，得混合浸膏，置喷雾干燥器的沸腾制粒锅内，预热至80℃，启动风机，间歇喷入所述混合浸膏制粒，粉碎，得桔远止咳干膏粉，所述桔远止咳干膏粉的水分为5.0％；
3.取明胶10份，置配料锅中，加水150份，加热至70℃使明胶溶解，得明胶溶液，加入所述桔远止咳干膏粉，边加边搅拌，冷却至50℃，再加入盐酸麻黄碱5份、薄荷脑0.67份、桔子油1.3份，最后用均质机在转速为1300r/min下转动30min，充分混匀，制成混合溶液；
4.在50℃条件下，在所述混合溶液中加入体积百分比为10％的醋酸溶液调pH至3.6，加入重量百分比为10％的Na2 SO4 溶液1000份，搅匀，得混合物；
5.在混合物中加入体积为所述混合物2倍量的水，搅匀，得混悬液，启动冷水循环迅速降温至10℃，加入占混悬液总体积6％的异丙醇，搅拌15分钟，再加入重量百分比为10％的氢氧化钠溶液调pH至8，继续搅拌50分钟，静置24小时，分离固液相，固相即为微囊，用异丙醇清洗微囊表面，得到固体物，将固体物在40℃下烘28h，即得桔远止咳微囊。
实施例2
一种桔远止咳微囊的制备方法，包括以下步骤：
1.称取桔梗225份、甘草113份药材，置提取罐中，加入药材总重量6倍量的水煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，浓缩至药材与浸膏质量比为1:1，得浸膏；
2.将所述浸膏置夹层锅中，分别加入远志流浸膏75份、百部流浸膏50份，煮沸，搅拌25分钟，加入50份糊精，混匀，得混合浸膏，置喷雾干燥器的沸腾制粒锅内，预热至85℃，启动风机，间歇喷入所述混合浸膏制粒，粉碎，得桔远止咳干膏粉，所述桔远止咳干膏粉的水分为5.5％；
3.取明胶20份，置配料锅中，加水150份，加热至70℃使明胶溶解，得明胶溶液，加入所述桔远止咳干膏粉，边加边搅拌，冷却至50℃，再加入盐酸麻黄碱5份、薄荷脑0.67份、桔子油1.3份，最后用均质机在转速为1500r/min下转动25min，充分混匀，制成混合溶液；
4.在50℃条件下，在所述混合溶液中加入体积百分比为10％的醋酸溶液调pH至3.7，加入重量百分比为10％的Na2 SO4 溶液1000份，搅匀，得混合物；
5.在混合物中加入体积为所述混合物3倍量的水，搅匀，得混悬液，启动冷水循环迅速降温至8℃，加入占混悬液总体积7％的异丙醇，搅拌10分钟，再加入重量百分比为10％的氢氧化钠溶液调pH至8.5，继续搅拌60分钟，静置22小时，分离固液相，固相即为微囊，用异丙醇清洗微囊表面，得到固体物，将固体物在45℃下烘26h，即得桔远止咳微囊。
实施例3
一种桔远止咳微囊的制备方法，包括以下步骤：
1.称取桔梗225份、甘草113份药材，置提取罐中，加入药材总重量7倍的水煎煮3次，每次2小时，过滤，合并滤液，浓缩至药材与浸膏质量比为1:1，得浸膏；
2.将所述浸膏置夹层锅中，分别加入远志流浸膏75份、百部流浸膏50份，煮沸，搅拌30分钟，加入60份糊精，混匀，得混合浸膏，置喷雾干燥器的沸腾制粒锅内，预热至90℃，启动风机，间歇喷入所述混合浸膏制粒，粉碎，得桔远止咳干膏粉，所述桔远止咳干膏粉的水分为5.8％；
3.取明胶15份，置配料锅中，加水150份，加热至70℃使明胶溶解，得明胶溶液，加入所述桔远止咳干膏粉，边加边搅拌，冷却至55℃，再加入盐酸麻黄碱5份、薄荷脑0.67份、桔子油1.3份，最后用均质机在转速为1500r/min下转动20min，充分混匀，制成混合溶液；
4.在55℃条件下，在所述混合溶液中加入体积百分比为10％的醋酸溶液调pH至3.8，加入重量百分比为10％的Na2 SO4 溶液1000份，搅匀，得混合物；
5.在混合物中加入体积为所述混合物4倍量的水，搅匀，得混悬液，启动冷水循环迅速降温至6℃，加入占混悬液总体积8％的异丙醇，搅拌15分钟，再加入重量百分比为10％的氢氧化钠溶液调pH至9，继续搅拌60分钟，静置20小时，分离固液相，固相即为微囊，用异丙醇清洗微囊表面，得到固体物，将固体物在50℃下烘24h，即得桔远止咳微囊。
二、桔远止咳微囊的质量评价
1.测定桔远止咳微囊的包封率
采用高效液相色谱法检测。包封率＝微囊中包封的盐酸麻黄碱的质量/微囊中包封与未包封的盐酸麻黄碱的含量×100％。以盐酸麻黄碱为对照品，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml含50μg的溶液。分别取实施例1-3的桔远止咳微囊各0.1g，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液20ml，超声处理15分钟，摇匀，滤过，取滤液。检测波长为 210nm。
表1 实施例1-3桔远止咳微囊的包封率情况
| 实施例 | 包封率(％) |
| 实施例1 | 92.98 |
| 实施例2 | 94.56 |
| 实施例3 | 92.15 |
从表中可以看出，本发明桔远止咳微囊的包封率均达到92％以上。
2.测定桔远止咳微囊的载药量
分别称取实施例1-3的桔远止咳微囊各5g，加适量水超声20min，加入乙酸乙酯进行萃取2次，每次50ml，滤过，合并乙酸乙酯层，放在单口瓶旋蒸，然后放在105 ℃的烘干箱烘干，把烘干的单口瓶放在真空干燥器中，冷却至室温，称重，计算单口瓶中微囊里面桔远止咳干膏粉的重量，根据公式：载药量(％)＝微囊里面桔远止咳重量/桔远止咳微囊重量×100％，计算载药量，计算结果见表2。
表2 实施例1-3桔远止咳微囊的载药量情况
| 实施例 | 载药量(％) |
| 实施例1 | 44.79 |
| 实施例2 | 47.91 |
| 实施例3 | 42.37 |
3.测定微囊的释放度
分别取本发明实施例1-3样品及市售桔远止咳片，根据中国药典2015版释放度测定法(附录XD第一法)，按照2.4所述方法操作测定桔远止咳微囊的释放度。溶出条件：37±0.5℃，转速80rpm，分别在10min、20min、40min、80min取样。按照包封率测定方法检测盐酸麻黄碱含量，试剂加入完毕开始计时，10min开始测量，连续测定80min，测定结果如表3所示。
表3 药物释放度情况
| 10min | 20min | 40min | 80min | |
| 实施例1 | 12.6 | 23.4 | 35.1 | 50.3 |
| 实施例2 | 11.8 | 21.6 | 33.8 | 47.5 |
| 实施例3 | 13.1 | 25.8 | 38.7 | 54.2 |
| 市售桔远止咳片 | 39.4 | 53.6 | 71.5 | 89.3 |
从表中可以看出，桔远止咳微囊释放比采用普通制法制成的桔远止咳片缓慢，其缓控释效果明显。
三、桔远止咳片的制备
实施例4
取实施例1的桔远止咳微囊3.2kg，加淀粉1.8kg，再加糊精适量，混匀，用70％乙醇制成颗粒，压片，包糖衣，即得桔远止咳片。
实施例5
取实施例2的桔远止咳微囊3.2kg，加淀粉1.8kg，再加糊精适量，混匀，用70％乙醇制成颗粒，压片，包糖衣，即得桔远止咳片。
四、桔远止咳胶囊的制备
实施例6
取实施例3的桔远止咳微囊2.8kg,加淀粉2.2kg,再加入适量滑石粉，混合均匀，装入胶囊，即得桔远止咳胶囊。
五、水分测定
取本发明实施例4-6及市售桔远止咳片，置稳定性试验箱，于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下进行6个月加速试验，按照《中国药典》2015年版一部附录水分项下检验，详见表4。
表4 水分测定结果表
| 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
| 实施例4 | 5.2％ | 5.5％ | 5.6％ | 5.7％ | 5.8％ |
| 实施例5 | 4.9％ | 5.1％ | 5.3％ | 5.4％ | 5.5％ |
| 实施例6 | 4.6％ | 4.9％ | 5.1％ | 5.2％ | 5.3％ |
| 市售桔远止咳片 | 6.3％ | 6.9％ | 7.5％ | 8.1％ | 8.8％ |
试验结果表明：本发明制备的桔远止咳片剂和胶囊，与市售的桔远止咳片相比，药物的引湿性明显降低，解决了药物在生产及贮存过程极易受潮变质的问题。完成加速6月试验后检查药品的性状，结果为：市售桔远止咳片表面有油斑浸润或变色现象；实施例4、5的表面光滑，无有油斑或变色现象；实施例6胶囊表面光滑，无油斑及胶囊粘连现象。
以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。
Claims (5)
1.一种桔远止咳微囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 称取桔梗225 份、甘草113 份药材，置提取罐中，加水煎煮2-3 次，每次2-3 小时，过滤，合并滤液，浓缩至药材与浸膏质量比为1:1-1.1，得浸膏；
(2) 将所述浸膏置夹层锅中，分别加入远志流浸膏75 份、百部流浸膏50 份，煮沸，搅拌20-30 分钟，加入糊精，混匀，得混合浸膏，置喷雾干燥器的沸腾制粒锅内，预热至80-90℃，启动风机，间歇喷入所述混合浸膏制粒，粉碎，得桔远止咳干膏粉；
(3) 取明胶10-20 份，置配料锅中，加水150 份，加热至70℃使明胶溶解，得明胶溶液，加入所述桔远止咳干膏粉，边加边搅拌，冷却至50-55℃，再加入盐酸麻黄碱5 份、薄荷脑0.67 份、桔子油1.3 份，最后用均质机充分混匀，制成混合溶液；
(4) 在50-55℃条件下，在所述混合溶液中加入醋酸溶液调pH 至3.6-3.8，加入重量百分比为10％的Na2 SO4 溶液1000 份，搅匀，得混合物；
(5) 在混合物中加入体积为所述混合物2-4 倍量的水，搅匀，得混悬液，启动冷水循环迅速降温至10℃以下，加入占混悬液总体积6-8％的异丙醇，搅拌10-15 分钟，再加入氢氧化钠溶液调pH 至8-9，继续搅拌50-60 分钟，静置20-24 小时，弃去上清液，余下滤过，分离固液相，固相即为微囊，用异丙醇清洗微囊表面，得到固体物，将固体物在40-50℃下烘24-28h，即得桔远止咳微囊；
所述步骤(2) 糊精的加入量为40-60 份；
所述步骤(3) 中桔远止咳干膏粉的水分≤ 6％；
所述步骤(3) 中均质机均质时间为20-30 分钟，转速为1300-1500r/min。
2.根据权利要求1 所述桔远止咳微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(1) 的加水量为药材总重量的6-8 倍量。
3.根据权利要求1 所述桔远止咳微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(4) 中醋酸溶液为体积百分比为10％的醋酸溶液。
4.根据权利要求1 所述桔远止咳微囊的制备方法，其特征在于：所述步骤(5) 中氢氧化钠溶液为重量百分比为10％的氢氧化钠溶液。
5.一种如权利要求1 所述桔远止咳微囊的制备方法制成的微囊，其特征在于：所述微囊用于胶囊剂、片剂的生产。
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