CN106822226A - 一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸及制备方法，所述的安胃疡缓释滴丸中甘草黄酮细粉和滴丸基质的比例为1：5~7，所述的滴丸基质包括疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，所述的疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质的比例为1：1.86：4.34，所述的甘草黄酮细粉为过100目的细粉。本发明的治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸的制备方法制备出来的安胃疡缓释滴丸成形性好，丸重均匀，能提高甘草黄酮的生物利用度，减少服用次数，减少副作用的发生，提高患者用药的依从性。

Description

一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸及制备 方法

技术领域

本发明涉及治疗药物制剂的技术领域，尤其是涉及一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸及制备方法。

背景技术

随着我国国民经济水平的提高，人们的膳食结构和生活方式发生了巨大的变化、工作压力也日趋增高，经常出现不规则饮食或偏溺刺激性口味、熬夜、饮酒、等不良的饮食习惯，而这些因素均会引起慢性胃炎及消化性溃疡疾病，患病人群日益增加。消化性溃疡是一种常见的消化道疾病，可发生于食管、胃或十二指肠，常见于胃部溃疡和十二指肠溃疡最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指胃溃疡和十二指肠溃疡。

甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch），性平、味甘，本草纲目中列为上品，具有补中益气、缓急止痛、祛痰止咳、调和诸药等功效。科学研究实验表明，甘草中富含甘草酸、甘草次酸、黄酮、生物碱和氨基酸等多种活性成分，具有抗病毒、抗菌、抗溃疡、抗氧化、解毒保肝的作用。大量研究表明，甘草黄酮类物质是甘草中最重要的生理活性物质之一，主要存在于甘草根表皮以内部位置以上。甘草黄酮类主要化学成分有甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷、新甘草苷、新异甘草苷、 异甘草素-4--洋芫妥糖糖苷等。

安胃疡的主要成分为甘草黄酮，具有补中益气，解毒生肌，抑制胃液分泌，修复和保护胃粘膜的效果，适用于胃及十二指肠球部溃疡，对虚寒型和气滞型患者疗效较好，还可用于溃疡愈合后的维持治疗。甘草黄酮具有抗溃疡、解痉挛、美容、抗氧化、抗动脉粥样硬化、保肝、抗菌、抗炎、抗肿瘤、调节血糖血脂等作用，在化妆品领域也有广泛应用。临床上广泛将甘草黄酮应用于胃部及十二指肠球部溃疡、抗肥胖、美白护肤等。

目前市面上销售的甘草黄酮（安胃疡）主要剂型有粉末剂、胶囊剂、片剂、外用有乳膏剂等。片剂口服后崩解较慢，溶出较差，致使药效不能完全发挥；粉末剂口服后分散面较大，刺激性亦较大。缓释滴丸具有生物利用度高、剂量准确、丸种差异小、可使液体药物固体化和便于携带的优势。

如何将甘草中的活性成分安胃疡制备成缓释滴丸，并应用于治疗胃部溃疡和十二指肠溃疡，达到延缓释药，提高药物生物利用度，是本领域内一项较新的研究课题，目前在现有技术中还少有提及。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于，提供一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸及制备方法，该制备方法制备出来的安胃疡缓释滴丸成形性好，丸重均匀，本发明的安胃疡缓释滴丸能提高甘草黄酮的生物利用度，减少服用次数，减少副作用的发生，从而提高患者用药的依从性。

本发明是通过以下技术方案进行实现的：

一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸，其特征在于，所述的安胃疡缓释滴丸中甘草黄酮细粉和滴丸基质的比例为1：5~7，所述的滴丸基质包括疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，所述的疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质的比例为1：1.86：4.34，所述的甘草黄酮细粉为过100目的细粉。

作为本发明的技术方案的进一步描述，所述的疏水性基质为硬脂酸，所述的亲水性基质为聚乙醇类聚合物，所述的天然辅料基质为木糖醇和阿拉伯胶，天然辅料基质中木糖醇与阿拉伯胶的重量比为10：1。

滴丸基质是调节药物释放速率的重要成分，本发明的安胃疡缓释滴丸的基质主要由具有缓释作用的水不溶性基质和具有速释作用的水溶性基质搭配组成。水不溶性基质为硬脂酸，水溶性基质为亲水性基质聚乙醇类聚合物和天然辅料基质为木糖醇、阿拉伯胶。本发明选取的缓释基质为硬脂酸，可显著延缓药物甘草黄酮在体内的释放。

本发明选用的水溶性基质中，天然辅料基质由木糖醇配伍阿拉伯胶形成低共熔混合物，熔融性较好，黏度适宜，易于滴制，作为安胃疡缓释滴丸的水溶性基质能达到速释效果，木糖醇与阿拉伯胶作为天然辅料，对人体无毒，无刺激性，两者作为天然多糖对人体安全有益，而且两者占水溶性基质的大比例。本发明在水溶性基质中，还选用了聚乙二醇（PEG）类聚合物。聚乙二醇类聚合物是滴丸基质中理想的水溶性基质，尤其是PEG6000无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，对甘草黄酮（安胃疡）具有良好的分散能力和较大的内聚力，这使得甘草黄酮（安胃疡）可以在疏水性基质硬脂酸中易于分散，并可使甘草黄酮（安胃疡）在水性介质中易于溶出，从而提高制剂的制备便利性和体内生物利用度。

上述的甘草黄酮细粉和滴丸基质的比例，疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质的比例，以及天然辅料基质中木糖醇和阿拉伯胶的重量比，是发明人通过大量的实验进行优化才获取得到的，使得这种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸在达到缓释目的的同时，药物成分甘草黄酮又能有效地释放出来。

本发明提供的一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸的制备方法，其包括具体以下步骤：

（1）按照上述的1：1.86：4.34的比例精密称取疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，在加热条件下充分熔融混匀，再按照甘草黄酮细粉和滴丸基质的1：5~7比例，加入甘草黄酮细粉，继续在加热条件下不断搅拌40分钟，使滴丸基质和甘草黄酮细粉充分混合均匀，得到料液；

（2）取滴管，对滴管进行预热，使滴管温度与料液温度等温；

（3）用滴管吸取料液，控制滴速和滴距，迅速将料液滴入冷却剂中，静置冷凝；

（4）收集缓释滴丸，并将缓释滴丸表面的冷却剂吸干，即得安胃疡缓释滴丸。

作为本发明的制备方法技术方案的进一步描述，所述的冷却剂为二甲基硅油。

作为本发明的制备方法技术方案的进一步描述，所述的料液温度范围为92~98℃。

作为本发明的制备方法技术方案的进一步描述，所述的滴速控制为20~30滴/min。

作为本发明的制备方法技术方案的进一步描述，所述的滴距范围为2~6cm。

作为本发明的制备方法技术方案的进一步描述，所述的冷凝温度为10~16℃。

在上述的制备过程中，冷却剂是制备滴丸的重要辅助剂，其密度直接影响着药液的沉降速度和滴丸的圆整度。发明人在实验研究中发现，以液体石蜡作为冷却剂时，滴丸沉降速度略快，成型性较差，不利于滴丸圆整度；而以二甲基硅油为冷却剂时，滴丸沉降速度合适，成形性较好，能满足滴丸制剂的要求，故本发明选取二甲基硅油为冷却剂。

发明人通过大量的实验发现，影响该安胃疡缓释滴丸的制备因素有很多方法，如药物与基质的比例，冷却剂、料液（药液）温度、滴速、滴距、冷却方式等。发明人从影响该滴丸的成形性、丸重和均一性考察了各因素的影响，确定了上述本发明制备安胃疡缓释滴丸的最佳技术条件，尤其是选用了二甲基硅油为冷却剂、料液温度范围为92~98℃、滴速控制为20~30滴/min、滴距范围为2~6cm，冷凝温度为10~16℃，这样制备出来的安胃疡缓释滴丸改善了滴丸的圆整度，成形性好，有效成分均一性好。

与现有技术相比，本发明的有益结果是：

（1）本发明提供的治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸的安胃疡缓释滴丸，在基质中搭配选用了疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，天然辅料基质木糖醇配伍阿拉伯胶使得滴丸的熔融性好，疏水性基质硬脂酸在达到缓释目的的同时，药物成分甘草黄酮（安胃疡）又能在聚乙二醇类化合物的分散作用下有效地释放出来，能有效提高生物利用度，

（2）本发明提供的一种安胃疡缓释滴丸的制备方法，通过精心的处方筛选、优化和工艺优化，制备得到了质量稳定的安胃疡缓释滴丸，尤其在处方中添加聚乙二醇类化合物，保证甘草黄酮的有效释放，克服了甘草黄酮在体部难溶的问题，减少了服用次数，也减少副作用的发生，从而提高患者用药的依从性，有效治疗胃及十二指肠球部溃疡治疗。

（3）本发明提供的安胃疡缓释滴丸的制备方法工艺简单，对设备无特殊要求，制备出来的滴丸圆整度好，具有良好的丸重合格率，适合规模化大生产。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将结合具体的实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施方式；但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。

在下述实施例中，甘草黄酮（Glycyrrhizic Flavone）细粉为过100目的细粉，为安胃疡的主要成分，呈棕黄色，口服给药具有治疗胃以及十二指肠球部溃疡的功效，并具有一定的抗炎、杀菌等作用。

实施例1

一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）按照设计好的比例精密称取疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，在加热条件下充分熔融混匀，再按照甘草黄酮细粉和滴丸基质的比例，加入甘草黄酮细粉，继续在加热条件下不断搅拌40分钟，使滴丸基质和甘草黄酮细粉充分混合均匀，得到料液；

（2）取滴管，对滴管进行预热，使滴管温度与料液温度等温；

（3）用滴管吸取料液，控制滴速和滴距，迅速将料液滴入冷却剂中，静置冷凝；

（4）收集缓释滴丸，并将缓释滴丸表面的冷却剂吸干，即得安胃疡缓释滴丸。

本实施中，水不溶性基质为疏水性基质硬脂酸，水溶性基质为亲水性基质聚乙醇类聚合物PEG6000，以及天然辅料基质为木糖醇和阿拉伯胶。

在本实施例中，所述的冷却剂为二甲基硅油。冷却剂是制备滴丸的重要辅助剂，其密度直接影响着药液的沉降速度和滴丸的圆整度。在实验研究中发现，以液体石蜡作为冷却剂时，滴丸沉降速度略快，成型性较差，不利于滴丸圆整度；而以二甲基硅油为冷却剂时，滴丸沉降速度合适，成形性较好，能满足滴丸制剂的要求，故本发明选取二甲基硅油为冷却剂。

在设计的实验中，固定药物与滴丸基质的比例为1:6，水不溶性基质与水溶性基质的比例为1:5，若单以天然辅料基质木糖醇与阿拉伯胶作水溶性基质，木糖醇与阿拉伯胶的比例为1:0.1，黏度较大，无法滴制；使用亲水性基质PEG6000调节料液黏度，并考察天然辅料基质与亲水性基质PEG6000的重量比为1:1、6:4、7:3、8:2时所制备得到的滴丸圆整度，实验结果显示，PEG6000占水溶性基质重量比40%以上，滴丸会漂浮于冷凝液上，无法收缩成丸；PEG6000占水溶性基质比例重量比少于20%，黏度略大，料液流动性一般，滴制变难，所制备的缓释滴丸圆整度差，表明粗糙有凹痕；PEG6000占水溶性基质重量比例为30%时料液黏度适宜，流动性良好，所得缓释滴丸表面光滑，圆整度较好。故本实施例中确定天然辅料基质木糖醇与阿拉伯胶在水溶性基质中占重量比例为70%，而PEG6000在水溶性基质中占重量比例为30%。

根据上述的实验结果，进一步考察水不溶性基质（缓释基质）硬脂酸和水溶性基质的比例。硬脂酸为常用的缓释基质，可显著延缓药物甘草黄酮在体内的释放。在实验中，固定药物与滴丸基质比例为1:6，选取木糖醇、阿拉伯胶、PEG6000三者共同作为为水溶性基质，考察硬脂酸与水溶性基质重量比为1:5、1:6.2、1:8时所制滴丸的圆整度，对符合要求的缓释滴丸对其体外释放度进行测定，每隔0.5、1、2、3、4、6、8、10、12h取一次样，配制各时间段点的样品溶液，测定吸收度进而测定样品溶液中甘草黄酮的好了，并计算累积释放度，统计累积释放度达到90%左右所需时间，作为体外完全释药时间。结果见表1。

表1硬脂酸含量对缓释滴丸质量的影响

硬脂酸与速释基质比例	圆整度	体外完全释药时间
			1:5	1.05	14h
1:6.2	1.08	12h
			1:8	0.946	<4h

从表1可以看出，实验所制备三批安胃疡缓释滴丸，从圆整度来看，三批滴丸圆整度良好，略有拖尾，接近于1，符合药典要求。硬脂酸与水溶性基质的比例为1:8时，由于水溶性基质的量较大，在测定体外释放度时发现该批滴丸崩解时间较快，低于4h，故予以排除。取硬脂酸与水溶性基质重量比为1:6.2和1:5的做体外释放度试验，硬脂酸与水溶性基质重量比为1:5时所制备的缓释滴丸体外完全释药时间达14h，释药过慢，不符合缓释制剂的要求；硬脂酸与水溶性基质的的重量比为1:6.2时所制备的缓释滴丸在12h时几乎完全释药，符合缓释制剂的要求，故本实施例中，确定硬脂酸与水溶性基质的比例为1:6.2。

适宜的冷凝温度，有利于滴丸进一步充分收缩、冷凝制备，防止滴丸之间相互黏连成团。在本实施例，为获得制备成形性好的滴丸，最终选择冷凝温度为10~16℃，优选为16℃。

在制备过程中，滴速的快慢对滴丸的制备性有重要的影响，当滴速过慢时，圆整度好，制备性好，但容易增加丸重差异；当滴速过快时，丸重差异小，滴丸间易黏连，圆整度较差，容易拖尾，甚至影响滴丸的制备。故应尽可能在不影响制备效果的情况下控制一定的滴速，在本实施例中，滴速选择在20~30滴/min之间。

本实施例中，料液温度范围为92~98℃，并优选料液温度为96℃，该温度下料液流动性好，易于滴制；滴距范围为2~6cm，并优选5cm，滴丸制备性较好，外观指标均符合药典要求。

实施例2

根据实施例1的安胃疡缓释滴丸的最佳处方比：药物甘草黄酮与滴丸基质的重量比例为1:6，滴丸基质中水不溶性基质硬脂酸（疏水性基质）与水溶性基质（亲水性基质和天然辅料基质）的重量比例为1:6.2；水溶性基质中，亲水性基质PEG6000的重量占比为30%，天然辅料基质木糖醇与阿拉伯胶的重量总占比为70%；而在天然辅料基质中木糖醇与阿拉伯胶的重量比为10：1；以及最佳制备工艺条件：二甲基硅油为冷却剂、料液温度范围为96℃、滴速控制为20~30滴/min、滴距范围为5cm，冷凝温度为16℃，并按照以下制备方法分别制备三批安胃疡缓释滴丸。安胃疡缓释滴丸的制备方法具备包括以下步骤：

（1）按照本实施例上述的比例精密称取疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，在加热条件下充分熔融混匀，再按照甘草黄酮细粉和滴丸基质的比例，加入甘草黄酮细粉，继续在加热条件下不断搅拌40分钟，使滴丸基质和甘草黄酮细粉充分混合均匀，得到料液；

（2）取滴管，对滴管进行预热，使滴管温度与料液温度等温；

（3）用滴管吸取料液，控制滴速和滴距，迅速将料液滴入冷却剂中，静置冷凝；

（4）收集缓释滴丸，并将缓释滴丸表面的冷却剂吸干，即得安胃疡缓释滴丸。

制备得到三批安胃疡缓释滴丸160902-1、160902-2、160902-3，以重量差异、圆整度为考察指标进行评估，测定结果见表2。

另外，普通PEG滴丸选择基质为PEG6000与PEG4000，重量比为5:1，药物甘草黄酮与PEG基质重量比例为1:6，按上述比例制备了普通PEG滴丸作为对照。

表2 三批安胃疡缓释滴丸的测定结果

批次	重量差异	圆整度
			160902-1	0.03478	1.208
160902-2	0.03423	1.146
			160902-3	0.03558	1.151
RSD	0.01940	0．0294

表2的结果表明，三批最佳处方比例和最佳工艺条件下制备的缓释滴丸重量差异的RSD小于2%，符合药典要求，同时3批最佳工艺下制备的缓释滴丸的圆整度的RSD小于3%，故此最佳制备工艺下的缓释滴丸各项指标符合药典要求，可验证最佳制备工艺条件稳定可靠。另外，对比普通PEG滴丸组，三批安胃疡缓释滴丸的表面光滑，滴丸大小均匀，圆整度好。

实施例3

取实施例2制备得到的三批安胃疡缓释滴丸，进行体外释放度检查。释放度检查方法以1.5%的十二烷基硫酸钠溶液作为释放介质，介质体积为750mL，注入每个溶出杯内，调试溶出度测试仪的温度为37±0.5℃，实测溶出杯内的溶剂温度保持在37±0.5℃，转速为100r/min，释放时间设置为12h。以空白缓释滴丸作为对照，普通PEG滴丸作为比较。取三批安胃疡缓释滴丸160902-1、160902-2、160902-3各3粒，总重分别为0.276g，0.265g，0.252g，投入3个溶出杯中，取空白缓释滴丸数3粒，总重0.244g，置于溶出杯中，作空白对照。取普通PEG滴丸3粒，总重0.263g，置溶出杯中，作普通速释滴丸对照。立即启动旋转并开始计时，三批安胃疡缓释滴丸与空白缓释滴丸经0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，普通PEG滴丸对照组滴丸经7min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，每次吸取溶液5mL，取样完毕后，及时向操作容器中补充同温度的1.5％十二烷基硫酸钠溶液5mL。吸取的溶液经0.45μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过在30s内完成，续滤液置于10mL的容量瓶内，加入10%KOH溶液5ml，加入1.5％十二烷基硫酸钠溶液至刻度，定容，摇匀，作为待测溶液。以空白作对照溶液，以甘草黄酮中的甘草苷作为定量指标，采用紫外分光光度法，在335nm波长处测定吸光度，记录数据并计算各取样点的累积释放率，结果如表3所示。

表3 安胃疡缓释滴丸的累积释放度检测结果

组别	7min	15min	0.5h	1h	2h	3h	4h	6h	8h	10h	12h
												160902-1	—	—	0.1056	0.1605	0.3664	0.4466	0.5653	0.6215	0.7619	0.7921	0.8571
160902-2	—	—	0.1188	0.2050	0.3534	0.4589	0.5416	0.5982	0.7747	0.9132	0.9262
												160902-3	—	—	0.1307	0.3306	0.3470	0.4073	0.5215	0.5618	0.7130	0.7779	0.9083
平均	—	—	0.1184	0.2320	0.3556	0.4376	0.5428	0.5938	0.7499	0.8277	0.8972
												普通PEG对照	0.4372	0.8186	0.8866	—	—		—	—	—	—	—
160902-1	—	—	0.1056	0.1605	0.3664	0.4466	0.5653	0.6215	0.7619	0.7921	0.8571

结果表明，三批安胃疡缓释滴丸，在2h的平均累积释放率为35.56%，6h的平均累积释放率为59.38%，在12h平均累积释放率达到89.72%，且三批样品12h的平均累积释放率标准偏差小于5%，说明3批安胃疡缓释滴丸之间的体外药物累积释放度相当，表明本处方工艺重现性好，性质稳定。对于普通的PEG滴丸，实现过程发现该组滴丸15min之内以完成崩解，实验结果显示，在0.5h该批滴丸累积释放度已达88.66%，接近90%几乎完全释放，缓释滴丸与普通PEG滴丸相比，有明显的缓释作用。

以上为本发明的其中具体实现方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些显而易见的替换形式均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸，其特征在于，所述的安胃疡缓释滴丸中甘草黄酮细粉和滴丸基质的比例为1：5~7，所述的滴丸基质包括疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，所述的疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质的比例为1：1.86：4.34，所述的甘草黄酮细粉为过100目的细粉。

2.根据权利要求1所述的安胃疡缓释滴丸，其特征在于，所述的疏水性基质为硬脂酸，所述的亲水性基质为聚乙醇类聚合物，所述的天然辅料基质为木糖醇和阿拉伯胶，天然辅料基质中木糖醇与阿拉伯胶的重量比为10：1。

3.一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的安胃疡缓释滴丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按照权利要求1所述的1：1.86：4.34的比例精密称取疏水性基质、亲水性基质和天然辅料基质，在加热条件下充分熔融混匀，再按照甘草黄酮细粉和滴丸基质的比例1：5~7，加入甘草黄酮细粉，继续在加热条件下不断搅拌40分钟，使滴丸基质和甘草黄酮细粉充分混合均匀，得到料液；

（2）取滴管，对滴管进行预热，使滴管温度与料液温度等温；

（3）用滴管吸取料液，控制滴速和滴距，迅速将料液滴入冷却剂中，静置冷凝；

（4）收集缓释滴丸，并将缓释滴丸表面的冷却剂吸干，即得安胃疡缓释滴丸。

4.根据权利要求3所述的安胃疡缓释滴丸的制备方法，其特征在于，所述的冷却剂为二甲基硅油。

5.根据权利要求3所述的安胃疡缓释滴丸的制备方法，其特征在于，所述的料液温度范围为92~98℃。

6.根据权利要求3所述的安胃疡缓释滴丸的制备方法，其特征在于，所述的滴速控制为20~30滴/min。

7.根据权利要求3所述的安胃疡缓释滴丸的制备方法，其特征在于，所述的滴距范围为2~6cm。

8.根据权利要求3所述的安胃疡缓释滴丸的制备方法，其特征在于，所述的冷凝温度为10~16℃。