CN101455812B - 用于治疗肾虚的中成药滴丸、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗肾虚的中成药滴丸，所述滴丸包括：A.作为活性成分的下述重量份数的中药材：益智仁1～3份、乌药1～3份和山药1～3份的精制提取物，和B.作为基质的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000；其中所述活性成分A与所述基质B的重量份数比为1∶1.0～1∶3。本发明还提供一种制备所述滴丸的方法，本发明同时提供一种所述滴丸用于治疗肾虚、小便频数、夜卧遗尿、小儿遗尿和/或老人尿频的医药用途。本发明在提高药物的溶解度、溶出速度及生物利用度等方面有良好的应用前景，是治疗小儿遗尿、老年尿频疾病、实现中药现代化发展的一个前沿药物剂型。

Description

用于治疗肾虚的中成药滴丸、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于中药制剂领域。具体地，本发明涉及一种用于治疗肾虚的中成药滴丸，本发明还涉及所述滴丸及其制备方法，本发明同时涉及所述滴丸用于治疗肾虚、小便频数、夜卧遗尿、小儿遗尿和/或老人尿频的医药用途。

背景技术

尿频、遗尿是一种常见的泌尿道疾病，多见于妇女，儿童和老年人。其病机有属脾肾气虚，下元不固，膀胱失约所致。祖国医学所述之遗尿，临床上可包括遗尿和失禁两个方面，遗尿症是指在睡眠中小便自遗的一种病症，多见小儿。失禁是指小便频数，滴沥不能禁者，以老年人多见。尿频常见于老年人。目前，西医对本病治疗效果尚不十分理想，停药后易复发。而中医对治疗尿频，遗尿有着丰富的经验，其药效果很好。例如缩泉丸是一种理想药物，已列入卫生部部颁药品标准。但该药是水丸，服用量大、吸收很慢，老年人和儿童及胃病患者服用起来更不易吸收。

缩泉丸剂型根据中华人民共和国卫生部药品标准(标准编号Ws3-B-0166-89，书页Z1-169)所记载，缩泉丸的处方为：山药300g、益智仁(盐炒)300g和乌药300g，将以上三味，粉碎成细粉，过筛，混匀，用水泛丸，干燥，制得每20粒重1g的药丸。功能与主治：补肾缩尿。用于肾虚之小便频数，夜卧遗尿；药效学试验证明：缩泉丸具有明显抗利尿药效作用，对防治老年人及儿童尿频、遗尿无疑提供一个疗效好、易吸收的新药。如上所述，缩泉丸组方当中包括益智仁、乌药和山药三味药。组方中益智仁性味辛温，归脾、肾经、辛能散能行，温能散寒，其功能温暖下焦，收敛固涩，可治疗腹中冷痛，肾虚遗尿，小便频数。且疗效确切，为本方主药；山药性味甘平，归脾、肺肾经，甘能补能缓，药性平和，渗滤中离润沃，能扶中气而秘下元，功能补脾肾气虚，治疗肾虚尿频；乌药性味辛、温归脾、肺、肾、膀胱经，其味辛温，能理气温肾散寒，为引导肺、脾、肾、之气入膀胱，治疗膀胱虚冷，遗尿，尿频。三味药上下兼治，温而不热，行而不破，煞是平安调整小便要药，共奏补肾缩尿之功能。其功能为补肾缩尿，是治疗脾肾气虚，下焦有虚寒，小便频数，夜卧遗尿之有效成药。

缩泉丸已知可用于治疗小儿遗尿，老人尿频等病，并且经过多年的临床实践证明具有显著的疗效，但由于受剂型和服用量的局限，而远远不能满足广大患者需求。

其局限性主要表现为：首先，缩泉丸溶散时间较长(30分钟)，导致口服吸收较慢，降低了生物利用率，不利于药效发挥；其次，服用剂量较大，每次服用量3～6克(60～120丸)，给患者尤其是老年人造成服药不便；再者，由于制成品在溶解度、溶出速度、生物利用度及稳定性等方面都有待改进；而且生产过程中存在粉尘污染现象，不利于劳动保护。

因此，急需开发一种能克服以上缺点的缩泉滴丸的新剂型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种服用剂量小、溶解速度快、速效，生物利用度高、质量稳定的治疗肾虚、小儿遗尿、老人尿频的中药滴丸制剂。本发明的目的还在于提供一种制备所述滴丸的方法。本发明的又一个目的在于所述滴丸用于治疗肾虚、小便频数、夜卧遗尿、小儿遗尿和/或老人尿频的医药用途。

更确切地说，本发明的目的在于，提供一种在原剂型缩泉丸的基础上的改进而成的滴丸剂型、其制备工艺及其用途。

为了达到上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种用于治疗肾虚的中成药滴丸，所述滴丸包括：A.作为活性成分的下述重量份数的中药材：益智仁1～3份、乌药1～3份和山药1～3份的精制提取物，和B.作为滴丸基质材料的赋形剂。

作为滴丸制剂中最重要的辅料，所述基质应具备生理惰性，无毒，无副作用，对人体无害；不与主药发生作用，不影响制剂稳定性，不破坏主药的疗效；熔点较低或加入少量的水能溶化成液体，在低温下可凝聚成固体，在室温下能保持固体状态，且在加入一定量的药物后仍能保持上述性质。

优选地，所述基质材料B选自：常用水溶性基质聚乙二醇(PEG1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、20000)、脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40)、硬脂酸酯、明胶、泊洛沙姆等。

更优选地，所述基质材料B选自：PEG系列和脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40)等多羟基化合物。

更优选地，所述聚乙二醇分子量为1500、4000或6000。

最优选地，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。

优选地，可根据需要加入一些抗氧化剂(谷胱甘肽等)、增溶剂(吐温、丙三醇、司盘等)、崩解剂(淀粉、纤维素等)。

优选地，所述精制提取物是用选自醇(优选乙醇)、水或它们的混合物的提取溶剂提取制得，并且优选进一步用醋酸乙酯和/或正丁醇萃取制得。

优选地，所述活性成分与基质的重量份数比为1∶1.0～1∶3.0，和/或所述活性成分A是由益智仁、乌药和山药按照1∶1∶1的重量份数配比经过提取制成的。

根据本发明的一个优选的技术方案，本发明提供一种用于治疗小儿遗尿，老人尿频等病的缩泉滴丸剂。其特征在于包括作为活性成分的处方量的益智仁、乌药和山药药材1∶1∶1的重量份数比的精制提取物和作为基质的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000制成。

所述活性成分与基质的重量份数比为1∶1.0～1∶3.0。

所述提取为醇提，水提或水醇混提。

所述精制提取物为处方量的药材用乙醇、水或它们的混合物提取后，再进一步经醋酸乙酯萃取制得。

所述精制提取物为处方量的药材用乙醇、水提或它们的混合物提取后，再进一步经醋酸乙酯和正丁醇分别萃取制得。

根据本发明的一个优选的技术方案，本发明提供一种用于肾虚之小便频数、夜卧遗尿的中成药缩泉滴丸，它包括作为活性成分的下述重量分数的中药材：益智仁1～3份、乌药1～3份和山药1～3份的精制提取物和作为基质的聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，其中所述活性成分与所述基质的重量份数比为1∶1.0～1∶3.0，所述精制提取物为处方量的药材用选自乙醇、水和它们的混合物作为提取溶剂提取制得，或者任选进一步用醋酸乙酯或正丁醇萃取制得。

优选地，所述活性成分是由益智仁、乌药和山药按照1∶1∶1的重量份数比经过提取制成的。

优选地，所述精制提取物为处方量的药材用乙醇、水或它们的混合物提取后，再进一步经醋酸乙酯萃取制得。

优选地，所述精制提取物为处方量的药材用乙醇、水提或它们的混合物提取后，再进一步经醋酸乙酯和正丁醇分别萃取制得。

另一方面，本发明提供一种制备所述中成药滴丸的方法，所述方法包括：将益智仁1～3份、乌药1～3份和山药1～3份用选自醇、水或它们的混合物的提取溶剂提取后，加入基质材料聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000，再进一步滴制为滴丸。

优选地，本发明的方法中，将所述药材用醇、水提或它们的混合物提取后，再进一步经醋酸乙酯和/或正丁醇萃取制得。

进一步优选地，所述方法包括如下药材处理步骤：将益智仁、乌药和山药按照1∶1∶1的重量份数配比用选自醇(优选乙醇)、水或它们的混合物的提取溶剂提取，提取液浓缩成浸膏，再用醋酸乙酯和正丁醇进行萃取，萃取液浓缩至干成为提取物干膏。

进一步优选地，所述方法包括如下药液配制步骤：在制得药物提取物后，取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置贮液瓶中，加热到70～80℃，待全部熔融后，按照药物提取物与聚乙二醇重量份数比为1∶1.0～1∶3.0的比例加入提取物干膏，搅拌至溶解、均匀。

滴丸制备中的冷凝剂是一类用于冷却液滴，并使液滴冷凝成为固体药丸的液体。冷凝剂虽然不存在于成型的制剂之中，一般也不作为处方的组成成分，但它起到使受热溶化的基质与药物混合物的液滴固化、定型的作用。冷凝剂不应与主药、基质相混溶，也不与主药、基质发生作用，不影响疗效；与液滴比重相近，以利于逐渐使液滴下沉或上浮；有适当的黏度，使液滴与冷凝剂间的黏附力小于液滴的内聚力而使液滴收缩成丸。具体到本发明，所述滴丸制备过程中所使用的冷凝剂为脂溶性的液体石蜡、甲基硅油、玉米油及其混合物等。

优选地，所述滴制操作中，药液温度为70～80℃，滴入0～18℃的液体石蜡或甲基硅油中。

优选地，所述方法还包括干燥和/或薄膜材料包衣操作。

进一步优选地，所述薄膜包衣操作中，所述包衣材料选用水或醇溶型包衣材料，选用溶剂为70％乙醇溶液或水溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

如同所属领域中公知的，典型的适合用作薄膜包衣的水或醇溶型包衣材料包括：羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛乙二铵醋酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂等。

根据本发明的一个优选的技术方案，本发明提供一种用于肾虚之小便频数、夜卧遗尿的中成药缩泉滴丸的制备工艺，包括如下步骤：

1)药材处理：将益智仁500g、山药500g和乌药500g，加水进行提取挥发油，收集挥发油，提取液浓缩成浸膏，用60％乙醇进行醇沉，滤液挥干乙醇，再用醋酸乙酯和正丁醇进行萃取四次，每次1500ml，萃取液浓缩至干成为提取物干膏；

2)药液配制：取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置贮液瓶中，加热到70～80℃，待全部熔融后，按比例加入提取的挥发油，按照药物提取物与聚乙二醇重量份数比为1∶1.0～1∶3.0的比例加入提取物干膏，搅拌至溶解、均匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在70～80℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的液体石蜡或甲基硅油中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣剂主要成分为羟丙基甲基纤维素，选用溶剂为70％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

根据本发明的一个优选的技术方案，本发明提供一种用于肾虚之小便频数、夜卧遗尿的中成药缩泉滴丸的制备工艺，包括如下步骤：

1)药材处理：将益智仁500g、山药500g和乌药500g用水和乙醇分别进行提取2次，水提液浓缩成浸膏，用60％乙醇进行醇沉，合并醇提液及醇沉液浓缩成1000ml的浸膏，再用醋酸乙酯和正丁醇分别进行萃取4次，每次1500ml，萃取液浓缩至干成为提取物干膏；

2)药液配制：取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置贮液瓶中，加热到70～80℃，待全部熔融后，按照提取物干膏与聚乙二醇重量份数比为1∶1.0～1∶3的比例加入提取物干膏，搅拌至溶解、均匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在70～80℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的液体石蜡或甲基硅油中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣剂主要成分为羟丙基甲基纤维素，选用溶剂为70％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

根据本发明的一个优选的技术方案，本发明提供一种用于肾虚之小便频数、夜卧遗尿的中成药缩泉滴丸的制备工艺，包括如下步骤：

1)药材处理：将益智仁500g和乌药500g用乙醇进行提取2次，浓缩成浸膏，再用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液浓缩至干成为干膏；取山药500g用60％乙醇进行提取2次，提取液浓缩成浸膏，用正丁醇进行萃取4次，每次500ml，萃取液浓缩至干成为干膏；合并萃取物干膏即为提取物干膏。

2)药液配制：取聚乙二醇6000或聚乙二醇4000置贮液瓶中，加热到70-80℃，待全部熔融后，按照提取物干膏与聚乙二醇重量份数比为1∶1.0～1∶3.0的比例加入提取物干膏，搅拌至溶解、均匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在70～80℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的液体石蜡或甲基硅油中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷凝剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣剂主要成分为羟丙基甲基纤维素，选用溶剂为70％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

另一方面，本发明提供一种所述滴丸在制备用于治疗肾虚、小便频数、夜卧遗尿、小儿遗尿和/或老人尿频的药物中的应用。

本发明同时提供一种所述滴丸的精制活性提取物A在制备用于治疗肾虚、小便频数、夜卧遗尿、小儿遗尿和/或老人尿频的药物中的应用。

本发明的技术方案能够产生如下的技术效果：

所述滴丸剂经过精制提取，应用先进的固体分散技术制备而成，它不仅克服了原有剂型的不足，同时带来如下显著优势：

1)服用剂量小：每服剂量仅10～20丸，为原剂型服用药量的1/6，同样相当于生药3～6克，便于患者尤其是老年、儿童患者接受和服用。

2)溶解速度快：溶散时限为仅为6分钟，加快了药物在体内的溶解速度，利于人体吸收并提前了药物起效时间。

3)生物利用度高：对药材进行了精制，有效成分得到了浓缩；药物与基质共熔后使药物均匀分散在基质中，在冷凝组成低共熔物溶液时，药物与基质同时生成两种极细的结晶，有利于吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度。

4)质量稳定：制定了质量控制标准，单剂量准确；药物微粒包埋在基质实体中，无孔隙，空气不会扩散进去，从而增加了药物的稳定性。

所述滴丸剂的制备方法操作简便、质量可控、无粉尘污染，利于劳动保护。

综上所述，本发明在提高药物的溶解度、溶出速度及生物利用度等方面有良好的应用前景，是治疗小儿遗尿、老年尿频疾病、实现中药现代化发展的一个前沿药物剂型。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

实施例1、缩泉滴丸的制备

1.处方：益智仁500g，山药500g，乌药500g

2.制法：

1)药材处理：将益智仁500g、山药500g和乌药500g，加水12000ml进行提取挥发油5小时，收集挥发油，残渣用水12000ml复提取1小时，提取液浓缩成浸膏，相对密度为1.10，加入95％乙醇950ml，搅拌均匀，静置15小时，抽滤，滤液挥干乙醇，加水至1500ml，混合均匀，再用醋酸乙酯和正丁醇进行萃取四次，每次1500ml，萃取液浓缩至干成为提取物干膏，出膏率为3.1％，提取挥发油3.3ml；

2)药液配制：取69.8g聚乙二醇4000置贮液瓶中，加热到80℃，待全部熔融后，加入提取物46.5g，搅拌使混匀，加入提取的挥发油，搅拌均匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在80℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的甲基硅油中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣材料主要成分为：羟丙基甲基纤维素7份，甘油0.2份，钛白粉2.5份、二氧化铁0.3份，选用溶剂为70％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

该滴丸规格为每丸30mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致。重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次8～16粒，一日3次。

本工艺经中试研究表明，处方组成合理，工艺稳定、可控、可行。

实施例2、缩泉滴丸的制备

1.处方：益智仁500g，山药500g，乌药500g

2.制法：

1)药材处理：将益智仁500g、山药500g和乌药500g，加水12000ml进行提取挥发油5小时，收集挥发油，残渣用水12000ml复提取1小时，提取液浓缩成浸膏，相对密度为1.10，加入95％乙醇950ml，搅拌均匀，静置15小时，抽滤，滤液挥干乙醇，加水至1500ml，混合均匀，再用醋酸乙酯和正丁醇进行萃取四次，每次1500ml，萃取液浓缩至干成为提取物干膏，出膏率为3.0％，提取挥发油3.3ml；

2)药液配制：取90g聚乙二醇6000置贮液瓶中，加热到70℃，待全部熔融后，加入提取物45g，搅拌使混匀，加入提取的挥发油，搅拌均匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的液体石蜡中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。使用醇溶型包衣材料，选用溶剂为70％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

该滴丸规格为每丸45mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致。重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次6～12粒，一日3次。

本工艺经中试研究表明，处方组成合理，工艺稳定、可控、可行。

实施例3、缩泉滴丸的制备

1.处方：益智仁500g，山药500g，乌药500g

2.制法：

1)药材处理：将益智仁500g、山药500g和乌药500g加入95％乙醇9000ml加热回流提取2次，每次1小时，提取液抽滤；残渣用水12000ml提取2次，每次1小时，水提液浓缩成浸膏，相对密度为1.12，加入95％乙醇950ml进行醇沉，搅拌均匀，静置15小时，抽滤，滤液挥干乙醇，合并醇提液及醇沉液，浓缩至相对密度为1.20浸膏，加水成1500ml的浸膏，混合均匀，再用醋酸乙酯和正丁醇分别进行萃取4次，每次1500ml，萃取液浓缩至干成为提取物干膏，出膏率为6.3％；

2)药液配制：取94.5g聚乙二醇6000置贮液瓶中，加热到70℃，待全部熔融后，加入提取物94.5g，搅拌使混匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在80℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的甲基硅油中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣材料其主要成分为：羟丙基甲基纤维素7份，甘油0.2份，钛白粉2.5份、二氧化铁0.3份，选用溶剂为70％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

该滴丸规格为每丸45mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致。重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次8～17粒，一日3次。

本工艺经中试研究表明，处方组成合理，工艺稳定、可控、可行。

实施例4、缩泉滴丸的制备

1.处方：益智仁500g，山药500g，乌药500g

2.制法：

1)药材处理：将益智仁500g和乌药500g用95％乙醇6000ml进行提取2次，每次1小时，提取液抽滤，滤液浓缩成浸膏，相对密度为1.10，加水，混合均匀，用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液浓缩至干成为干膏，相对密度为1.09，取山药500g用60％乙醇3000ml进行提取2次，每次1小时，提取液浓缩成浸膏，相对密度为1.35，加水，混合均匀，用正丁醇进行萃取4次，每次500ml，萃取液浓缩至干成为干膏，相对密度为1.40；合并萃取物干膏即为提取物干膏，出膏率为4.3％。

2)药液配制：取193.5g聚乙二醇6000置贮液瓶中，加热到70℃，待全部熔融后，加入提取物64.5g，搅拌使混匀，加入提取的挥发油，搅拌均匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的液体石蜡中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷凝剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。所述包衣材料，其主要成分为：羟丙基甲基纤维素7份，甘油0.2份，钛白粉2.0份、二氧化铁0.8份，选用溶剂为70％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

该滴丸规格为每丸55mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致。重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次9～19粒，一日3次。

本工艺经中试研究表明，处方组成合理，工艺稳定、可控、可行。

实施例5、缩泉滴丸的制备

1.处方：益智仁1500g，山药500g，乌药500g

2.制法：

1)药材处理：将益智仁1500g和乌药500g用95％乙醇12000ml进行提取2次，每次1小时，提取液抽滤，滤液浓缩成浸膏，相对密度为1.11；取山药500g用60％乙醇3000ml进行提取2次，每次1小时，提取液浓缩成浸膏，相对密度为1.49，合并所述浸膏即为提取物，出膏率为12％。

2)药液配制：取300g的脂肪酸聚氧乙烯醚40(S-40)基质置于贮液瓶中，加热到80℃，待全部熔融后，加入提取物300g，搅拌使混匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在80℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的玉米油中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷凝剂，经干燥，即得所述滴丸。

该滴丸规格为每丸72mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致。重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次10～20粒，一日3次。

本工艺经中试研究表明，处方组成合理，工艺稳定、可控、可行。

实施例6、缩泉滴丸的制备

1.处方：益智仁500g，山药500g，乌药1500g

2.制法：

1)药材处理：将益智仁500g和乌药1500g用95％乙醇10000ml进行提取2次，每次1小时，提取液抽滤，滤液浓缩成浸膏，相对密度为1.15，加水，混合均匀，用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液浓缩至稠膏；取山药500g用60％乙醇3000m1进行提取2次，每次1小时，提取液浓缩成浸膏，相对密度为1.41，合并两种膏即为提取物浸膏，出膏率为6％。

2)药液配制：取225g的硬脂酸酯基质置于贮液瓶中，加热到55℃，待全部熔融后，加入150g提取物，搅拌使混匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在55℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的冷凝剂甲基硅油中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷凝剂，干燥处理；

5)薄膜包衣：将经干燥制成的滴丸包薄膜衣。包衣材料选用醇溶型包衣材料，选用溶剂为80％乙醇溶液，含10％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

该滴丸规格为每丸45mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致。重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次10～20粒，一日3次。

本工艺经中试研究表明，处方组成合理，工艺稳定、可控、可行。

实施例7、缩泉滴丸的制备

1.处方：益智仁500g，山药1500g，乌药500g

2.制法：

1)药材处理：将益智仁500g和乌药500g用95％乙醇10000ml进行提取2次，每次1小时，提取液抽滤，滤液浓缩成浸膏，相对密度为1.12，加水，混合均匀，用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液浓缩至稠膏；取山药1500g用60％乙醇6000ml进行提取2次，每次1小时，提取液浓缩成浸膏，相对密度为1.40，合并两种膏即为提取物清膏，出膏率9％；

2)药液配制：取225g的泊洛沙姆基质置于贮液瓶中，加热到55℃，待全部熔融后，加入225g提取物，搅拌使混匀；

3)滴制：将配制好的药液密闭并保温在55℃，调节液滴定量阀门，滴入0～18℃的冷凝剂液体石蜡中；

4)干燥：将形成的滴丸沥尽并除去冷凝剂，经干燥，即得所述滴丸。

该滴丸规格为每丸60mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致。重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次9～18粒，一日3次。

本工艺经中试研究表明，处方组成合理，工艺稳定、可控、可行。

实施例8、溶散时限试验

1.材料：缩泉滴丸：本发明的滴丸制剂，由天津药物研究院(本申请人)中药现代研究部缩泉滴丸专题组提供。

缩泉丸：市售，购自广东顺德勒流中药厂

2.方法：依照中国药典2005版附录XIIA项下溶散时限检查方法，检查其溶散时限，使用仪器为崩解度仪CHP-II型(天津市电子仪器二厂)

3.结果：缩泉丸溶散时限为30分钟，缩泉滴丸为6分钟。

4.结论：缩泉滴丸的溶散时限为6分钟，为原缩泉丸的1/5，表明缩泉滴丸在体内迅速溶散，起效时间短，能迅速发挥疗效。

实施例9、药效试验

缩泉滴丸提取工艺的筛选

应用大鼠代谢笼实验法，通过观察药物对大鼠尿量的影响，对缩泉滴丸3种提取工艺进行药物的抗利尿试验。

1.试验材料

1.1药物

1.1.13种提取工艺的缩泉滴丸，其中，水提取-1#为根据实施例

1而制备的滴丸；水提取-2#为根据实施例3而制备的滴丸；醇提取-3#为根据实施例4而制备的滴丸；)

3个待测样品(1#、2#、3#分别为实施例1、3、4中的产品)均为棕色粉末，1#相当于13.37g原生药/克；2#相当于8.68g原生药/克；3#相当于10.49g原生药/克；由本院中药现代研究部缩泉滴丸专题组提供。

1.1.2缩泉滴丸：本发明的滴丸制剂，由天津药物研究院(本申请人)中药现代研究部缩泉滴丸专题组提供。

缩泉丸：市售，购自广东顺德勒流中药厂

安体舒通(螺内酯片)：购自杭州民生药业集团有限公司，

批号T05G503

1.2动物

雄性Wistar大鼠，试验动物设施合格证“津实动设施准第013号(临)”，由天津市实验动物管理委员会颁发，符合壹级标准。正常饲养3天后用于试验。

2.试验方法及结果

2.1对清脑大鼠的抗利尿作用

应用大鼠代谢笼实验法进行药物的抗利尿试验。雄性Wistar大鼠，体重200～300g，禁食18小时，自由饮水。按体重灌以38℃温水5.0ml/100g体重进行水负荷试验，每小时1次，共2次后，将大鼠置于代谢笼内，每笼1只，收集4小时尿液，凡尿量超过80％水负荷者，用于正式试验。

挑选合格的大鼠，按体重随机分成6组，每组8～11只，3个受试药物组分分别口服灌胃各药物，剂量10.0g原生药/kg/d，阳性对照组给以缩泉丸10.0g原生药/kg/d，空白对照组给以正常等体积常水，灌胃体积均为1.0ml/100g体重，连续4天，末次给药后各组均禁食18小时后再次给药，各组末次给药总容量均为5.0ml/100g体重。轻按动物下腹排尽尿液，将动物置于代谢笼内，每笼1只，收集4小时尿液，计算平均排出尿量百分率和标准差，用t检验法进行显著性测定。

结果表明使用1#(实施例1)和2#(实施例3)提取工艺提取的缩泉滴丸能明显减少大鼠水负荷后的尿排出量，与空白对照组比较有显著性差异(P<0.01>，作用强度与同剂量缩泉丸相当)。

表1缩泉滴丸对清醒大鼠的抗利尿作用

组别	剂量(g原生药/kg)	动物数(只)	尿液排出％(X±S.D.)
				空白对照缩泉丸缩泉滴丸1#	---10.010.0	111111	98.37±8.9086.22±11.07*87.22±7.33**

组别	剂量(g原生药/kg)	动物数(只)	尿液排出％(X±S.D.)
				2#3#	10.010.0	811	74.65±23.13**96.27±7.07

注：与空白对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。

2.2.对抗安体舒通利尿作用

应用体重200～300g的雄性Wistar大鼠进行水负荷试验，方法同前。挑选合格动物按体重随机分为7组，每组8～11只。3个受试药物组分别口服灌胃各药物，剂量10.0g原生药/kg/d，阳性对照组给以缩泉丸10.0g原生药/kg/d，空白对照组和模型组给以等体积水，灌胃体积均为1.0ml/100g体重，连续4天。末次给药后各组均禁食18小时后再次给药，15分钟后各给药组和模型组分别灌服含有安体舒通(20mg/kg)的5％葡萄糖生理盐水(3.0ml/100g体重)，空白对照组给以等体积葡萄糖生理盐水，然后轻按动物下腹排尽尿液，放入代谢笼内，收集4小时尿液，计算平均排出尿量百分率，用t检验进行显著性测定。

结果表明使用1#(实施例1)、2#(实施例3)和3#(实施例4)提取工艺提取的缩泉滴丸具有明显的抗安体舒通利尿作用，与模型组相比有显著性差异(P＜0.01)，作用强度与同剂量缩泉丸相当(表2)。

表2缩泉滴丸抗安体舒通的利尿作用

组别	剂量(g原生药/kg)	动物数(只)	尿液排出％(X±S.D.)
				空白对照模型组缩泉丸缩泉滴丸1#2#	----10.010.010.0	111110118	66.53±16.56**98.55±18.1173.83±16.42**70.82±10.12**67.63±18.33**

组别	剂量(g原生药/kg)	动物数(只)	尿液排出％(X±S.D.)
				3#	10.0	10	79.63±9.71**

注：与模型对照组相比，**P＜0.01。

3.结论

综合两个动物模型试验的结果，表明在三种提取工艺1#(实施例1)、2#(实施例3)和3#(实施例4)中，缩泉滴丸均具有抗利尿作用。

Claims (16)

1.一种用于治疗肾虚的中成药滴丸，其特征在于，所述滴丸包括：A.作为活性成分的下述重量份数的中药材的精制提取物：益智仁1份、乌药1份和山药1份，和B.适于滴丸剂型的基质材料，所述活性成分与基质材料的重量份数比为1∶1～1∶3；所述活性成分的精制提取物A是将益智仁、乌药和山药按照所述的重量份数配比用乙醇、水或它们的混合物作为提取溶剂提取，进一步用醋酸乙酯和/或正丁醇萃取制得。

2.权利要求1所述的用于治疗肾虚的中成药滴丸，其特征在于，所述基质材料B选自：聚乙二醇、脂肪酸聚氧乙烯醚40、硬脂酸酯、甘油、明胶、泊洛沙姆以及它们的混合物。

3.权利要求2所述的用于治疗肾虚的中成药滴丸，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000或20000。

4.权利要求1所述的用于治疗肾虚的中成药滴丸，其特征在于，所述基质材料B选自：聚乙二醇和脂肪酸聚氧乙烯醚40。

5.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗肾虚的中成药滴丸，其特征在于，所述滴丸还包括选自抗氧化剂、增溶剂和崩解剂的其它赋形剂。

6.制备权利要求1～5中任一项所述的用于治疗肾虚的中成药滴丸的方法，其特征在于，所述方法包括：将益智仁1份、乌药1份和山药1份用乙醇、水或它们的混合物作为提取溶剂提取后，进一步经醋酸乙酯和/或正丁醇萃取，加入基质材料，再进一步滴制为滴丸。

7.权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下药材处理步骤：将益智仁、乌药和山药按照1∶1∶1的重量份数配比用乙醇、水或它们的混合物作为提取溶剂提取，提取液浓缩成浸膏，再用醋酸乙酯和正丁醇进行萃取，萃取液浓缩至干成为提取物干膏。

8.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下药液配制步骤：在制得药物提取物后，取基质材料置于贮液瓶中，加热到50～80℃，待全部熔融后，按照药物提取物与基质材料的重量份数比为1∶1.0～1∶3的比例加入提取物干膏，搅拌至溶解、均匀。

9.权利要求6所述的方法，其特征在于，所述滴制操作中，使用的冷凝剂选自：液体石蜡、甲基硅油、玉米油及其混合物；其药液温度为50～80℃；冷凝剂温度为0～18℃。

10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药液温度为70～80℃。

11.权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括干燥和/或薄膜包衣操作。

12.权利要求1 1所述的方法，其特征在于，所述薄膜包衣操作中，包衣材料选用水或醇溶型包衣材料；选用溶剂为7 0％乙醇溶液，含1 0％固含量；包衣转速为6～8转/分钟，出风温度为35℃，包衣液流速为1.25～1.29ml/分钟，包衣液用量为0.8ml/g滴丸。

13.权利要求1～5任一项的滴丸在制备用于治疗肾虚、小便频数和/或夜卧遗尿的药物中的应用。

14.权利要求13所述的应用，其特征在于，所述应用为小儿遗尿或老人尿频。

15.权利要求1～5任一项的滴丸中的作为活性成分的中药材精制提取物A在制备用于治疗肾虚、小便频数和/或夜卧遗尿的药物中的应用。

16.权利要求15所述的应用，其特征在于，所述应用为小儿遗尿或老人尿频。