CN101822697A - 中药超微配方颗粒的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药超微配方颗粒的制备方法，单味中药材或中药饮片部分超微粉碎成超微粉，其余部分经粗粉碎、提取、浓缩、干燥、粉碎得干浸膏粉，加入超微粉、辅料，混匀，制粒，整粒，分装即得。中药超微配方颗粒的特点是保留了中药超微饮片节省药材、质量可控、服用方便的特点，与传统的中药配方颗粒比较，较好地保留了中药药性，具有辅料用量少、便于鉴别、利于指标成分含量测定的优点。保留了传统中药饮片能随证加减的特色及传统汤剂疗效独特的优势，又克服了煎煮麻烦、服用不便的缺点，且工艺先进，质量可控。本发明还公开了一种中药药材的加工方法，将原料药材部分提取、部分超微，再进行混合，此方法能明显提高中药材的利用率和溶出性。

Description

中药超微配方颗粒的制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体涉及中药超微配方颗粒的制备方法。

背景技术

中药饮片是组成汤剂和辨证论治的物质基础。中药饮片在临床应用时能根据患者病情变化等因素辨证论治，对药味及其剂量灵活化裁，因而显示了极强的生命力。随着时代的发展，科技的进步，中药饮片煎煮麻烦、服用不便、质量不稳定、卫生状况差等缺点日益突出，严重制约了中医临学科的发展，中药饮片的改革迫在眉睫。

中药传统饮片的优势与其“不确定性”和“不适应性”的矛盾在上世纪已明确表现出来，在20世纪70年代已十分突出，因此，我国及中药使用较多的其它国家和地区，如日本、韩国、台湾都不同程度地进行了改革研究，相继出现了单味中药水剂、颗粒型饮片、中药配方颗粒。

单味中药水剂系20世纪50年代，我国中药界倡导中药剂型改革，创制的一种浸膏溶液剂型。单味中药水剂特点：含浸膏量高，而含醇量较流浸膏低，其浓度以总浸出物量来表示。单味中药水剂的出现，为中药汤剂的改革闯出了一条新路，但由于忽视了中药汤剂群药共煎对某些药物药效成分溶出量的影响，且加了防腐剂，因而未能推广应用。20世纪70～80年代，国内部分饮片厂针对饮片配方煎汤存在煎煮麻烦、药材利用率较低等问题，研究和生产了与煮散相类似的中药颗粒型饮片。颗粒型饮片的特点是：有利于药效成分的溶出，因而能减少药材用量，但挥发性成分易损失，且仍需煎煮，服用不便，含淀粉较多的药材煎煮时易糊化，致使药液混浊，过滤困难，因而难以推广。20世纪80年代，日本、韩国及我国台湾、广东、江苏等地先后研制成功浓缩颗粒。即根据中药理化性质采用不同的制备方法，如水提、醇提、喷雾干燥、干法制粒等技术进行加工，供临床配方。单味中药浓缩颗粒的特点是：生产工艺先进，药效成分浓度高，服用量小，可直接冲服，因而受到患者欢迎。但其价格较昂贵，有学者认为单味中药分别提取，共同冲服，与传统饮片汤剂的数味共煎，疗效是否一致，且中药成份复杂，很难做到全成份提取，提取物对原药味的代表性，规范化质量标准的可控性均需进行深入研究。

微粉技术是60年代末70年代初随着现代科学技术的进步而发展起来的一门跨学科、跨行业的高新技术。该技术引入中药加工领域，使中药材细胞破壁率提高，比表面积增大，粒径达到微米级，对提高中药材的利用率，增强药物疗效，保护中药资源具有重要的现实意义。

发明内容

为提高中药材的利用率，得到溶出性好、有效成分利用度高，且用量小的中药颗粒，本发明将超微粉碎技术和重要提取技术相结合，提供了一种中药超微配方颗粒的制备方法，具有如下步骤：

(1)将中药材按常规方法加工成饮片，再粉碎成最粗粉或粗粉，并进行灭菌；

(2)取2～20％重量比的上述最粗粉或粗粉，粉碎成超微粉，控制超微粉粒径为1～75μm，剩余的最粗粉或粗粉，进行常规提取、浓缩、干燥得到干浸膏粉；

(3)将上述干浸膏粉、超微粉及辅料混合，制备成颗粒剂；所述辅料按重量为超微粉的0-3倍。

这里所说的中药材选自植物类、动物类或矿物类中药中的一种。

所述灭菌方法为⁶⁰CO-r射线灭菌、微波灭菌、臭氧灭菌或湿热蒸汽灭菌方法中的一种。

步骤(2)中剩余的最粗粉或粗粉，加6～12倍质量的水，于70～90℃动态提取2～3次，提取液过滤，合并；于60～80℃、-0.06～-0.08Mpa减压浓缩成60-70℃时相对密度为1.05～1.35的浸膏；上述浸膏采用真空干燥或喷雾干燥，再粉碎，通过60～80目筛，得到干浸膏粉。

所述真空干燥的条件为：浸膏相对密度为1.25～1.35，于70～80℃、-0.06～-0.08Mpa干燥；所述喷雾干燥的条件为：浸膏相对密度为1.05～1.20，开启进风加热器，至进风温度达到160～180℃、出口温度为95℃～100℃喷雾干燥。

所述步骤(3)将干浸膏粉、超微粉及辅料混合得混合物料，混合物料加入质量百分比为10～30％的乙醇水溶液制软材，14～16目筛湿法或混合物料干法制粒，得湿颗粒或干颗粒，湿颗粒于50～70℃干燥4～8小时；取上述颗粒通过一至四号筛整粒；将整粒后的颗粒总混至颗粒色泽一致；总混后颗粒，进行普通包装或真空包装，即得；所述乙醇水溶液中乙醇的体积浓度为70～95％。

所说的辅料选自糊精、β-环糊精、淀粉、可溶性淀粉、微晶纤维素、乳糖、碳酸镁、碳酸钙中的任一种。

步骤(1)含挥发性成分的饮片先采用水蒸汽蒸馏法或超临界CO₂提取，所得提取物再加入3～6倍重量的β-环糊精，采用饱和水溶液法或研磨法进行包合，包合物研细，加入到步骤(3)得到的颗粒中。

上述的制备方法中，含挥发性成分的药材或对热不稳定的药物在提取前先采用水蒸汽蒸馏法或超临界萃取法提取，例如：厚朴中的厚朴酚与和厚朴酚、徐长卿中的丹皮酚等宜采用超临界萃取法；收集挥发油，加入3～6倍量β-环糊精，采用饱和水溶液法或研磨法进行包合，包合物研细，加入整粒后颗粒中进行总混。

本发明还提供了一种技术方案为：一种中药药材的加工方法，该方法为：将中药药材按常规方法加工成饮片，再粉碎成最粗粉或粗粉，并进行灭菌；取2～20％重量比的上述最粗粉或粗粉，粉碎成超微粉，控制超微粉粒径为1～75μm，剩余的最粗粉或粗粉，进行提取、浓缩、干燥得到干浸膏粉；将干浸膏粉和超微粉混合制成混合物。

上述含挥发性成分的饮片先采用水蒸汽蒸馏法或超临界CO₂提取，提取物加入到干浸膏粉和超微粉的混合物中。

本发明的目的是克服上述现有新型饮片的技术缺陷，在吸取了中药“煮散”、“袋泡”技术优点的基础上采用超微粉碎、低温动态提取等现代技术，提供一种既保持中药传统饮片的特色，可临症配方，又能避免煎煮的麻烦，且药物溶出有效成份多，吸收好，作用迅速，节省药材，适用于各种不同种类药材的加工方法及工艺。中药超微配方颗粒可直接用于临床配方，不必煎煮，开水冲泡即可服用。

传统的颗粒剂通常选择30％左右重量的辅料，药材量少，因此用药量大大增加。本发明的技术方案选择2～20％重量比的饮片粉碎成超微粉，部分甚至完全替代辅料、能有效减少辅料用量并保持中药的原汁原味，同时也保留传统中药固有的药效学物质基础；开水冲服时，可形成混悬溶液，服用口感细腻，无渣感。选择80～90％重量比中药原料最粗粉或粗粉进行低温动态提取，与用传统饮片提取相比较，既避免了中药汤剂临用时煎煮的麻烦，又能达到提取完全、缩短提取时间、节能省时的效果。

本发明实用性强，对促进中医临床学科的发展及中药饮片行业的科技进步具有重要作用，对于保持和发扬中医药的特色与优势具有重要意义。其设计合理，产品采用标准较高、生产工艺先进；质量控制体系能确保产品质量，产品的生产过程中安全、卫生，对环境造成污染小；临床效果反应良好，深受患者的欢迎。产品科技含量高，市场前景广阔，研究工作系统，资料规范，具有较高的学术价值与实用价值，已产生了较大的社会、经济效益。

具体实施方式

实施例1

取狗脊药材3950kg，先加工成饮片，再粉碎成粗粉，灭菌备用。取100g粗粉，采用超微粉碎方法，粉碎25分钟，得到狗脊超微粉，剩余的3850g粗粉加水动态提取二次，第一次加水提取2小时，第二次加水提取1.5小时，提取温度均为80℃。将提取液吸入外循环减压浓缩器中，真空度控制在-0.06～-0.08MPa之间，温度控制在70～80℃减压浓缩至相对密度约为1.15的清膏(60℃测)，开启进风加热器，至进风温度达到160～180℃、出口温度为80℃～100℃，开启进料阀进料，喷雾干燥，得干浸膏粉700g。将干浸膏粉700g、超微粉100g和糊精200g混合均匀，加入200ml90％浓度的乙醇制软材，挤压通过14目筛，60℃干燥6～8小时，一至四号筛整粒，混合机混匀，铝塑袋分装，即得。

【性状】本品为灰褐色颗粒，味甘、微涩。

【鉴别】去本品2g，加乙醚50ml，浸渍并时时振摇约1小时，滤过，滤液挥去乙醚，残渣加乙醚1ml使溶解，作为供试品溶液。另取狗脊对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以二氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(8∶2∶0.1)展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铁的0.5mol/L盐酸溶液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】水分照水分测定法(《中国药典》2005年版一部附录IX H第一法)测定，不得过7.0％。

【浸出物】照水溶性浸出物测定法项下的热浸法(《中国药典》2005年版一部附录X A)测定，溶剂为乙醇，不得少于39.8％。

【性味与归经】苦、甘，温。归肝、肾经。

【功能与主治】补肝肾，强腰脊，祛风湿。用于腰膝酸软，下肢无力，风湿痹痛。

【用法与用量】开水冲服。一日0.2～0.5g，儿童酌减。。

【贮藏】置阴凉干燥处。

实施例2

取砂仁药材4160g，先加工成饮片，粉碎成最粗粉，灭菌备用，取100g粗粉采用超微粉碎方法，得到砂仁超微粉，剩余的4060g加水蒸馏提取6小时，收集挥发油，药液另置。挥发油加入β-环糊精，采用饱和水溶液法进行包合，具体操作步骤为：取4倍量的β-环糊精，加水，加热溶解，冷却后置于磁力搅拌器上，50℃恒温，加入挥发油(挥发油预先用乙醇配成含50％挥发油的乙醇溶液)，搅拌3小时，冷却，2～10℃冷藏24小时，50℃干燥，过80目，备用。提取挥发油后的药渣加水，80℃动态提取1.5小时，滤过，滤液与前述药液合并，减压浓缩(70～80℃，-0.06～-0.08MPa)至相对密度约为1.30的清膏(60℃时测)，真空干燥(70-80℃、-0.06～-0.08Mpa)，得干浸膏，粉碎，过100目筛，得干浸膏粉。将干浸膏粉500g、100g超微粉和100g β-环糊精混合均匀，加入250ml85％浓度的乙醇制软材，挤压通过14目筛，50℃干燥6～8小时，一至四号筛整粒，加入β-环糊精包合物，置混合机中混匀，铝塑袋分装，即得。

【性状】本品为灰棕色颗粒；气芳香浓烈，味辛凉、微苦。

【鉴别】取本品0.5g，研细，加石油醚(60～90℃)5ml，超声处理5分钟，放置30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取砂仁对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(22∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的颜色的斑点。

【检查】水分照水分测定法(中国药典2005年版一部附录IX H第二法)测定，不得过7.0％。

微生物限度应符合颗粒剂项下有关的规定(中国药典2005年版一部附录I C)。

【含量测定】照挥发油测定法(中国药典2005年版一部附录X D)测定，本品含挥发油不得少于4.0％(ml/g)。

【性味与归经】辛，温。归脾、胃、肾经。

【功能与主治】化湿开胃，温脾止泻，理气安胎。用于湿浊中阻，脘痞不饥，脾胃虚寒，呕吐泄泻，妊娠恶阻，胎动不安。

【用法与用量】开水冲服。一日0.2～0.5g，儿童酌减。

【贮藏】置阴凉干燥处。

实施例3

为证明本发明的优点，进行了以明党参、白术、茯苓、法半夏等15味单味超微配方颗粒组成的开胃进食方对脾胃虚弱型痞满证的临床疗效的初步观察研究。将以上15味中药材单独进行超微、提取等步骤制备成超微颗粒，再按照传统处方用量配比。

初步观察开胃进食汤超微配方颗粒对脾胃虚弱型痞满证的临床疗效及临床安全性，并了解其对慢性浅表性胃炎、功能性消化不良和胆汁返流性食管炎等的疗效及对胃肠动力学的影响。

采用随机、单盲对照临床研究方法。试验分为开胃进食方超微配方颗粒等剂量组(超微等量组：与开胃进食方传统饮片汤剂等剂量)、开胃进食方超微配方颗粒1/2剂量组(超微1/2组：为开胃进食方传统饮片汤剂剂量的1/2)和开胃进食方传统饮片汤剂组(对照组)。前二组服药方式为将15味单味超微配方颗粒加适量温水溶解后服用，对照组则按传统汤剂煎煮后浓缩至与实验组相同容积量后服用。设计完成120例临床病例观察。

疾病疗效判定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》，结合《最新国内外疾病诊疗标准》和药物功能制定。

(1)三组证候疗效比较，治愈、显效、有效病例数无显著性差异；超微等量组、超微1/2组和对照组的总有效率分别为86.49％、89.19％和82.05％，三组间比较，无统计学差异(P＞0.05)，结果见表1。

表1三组治疗前后证候疗效比较

(2)三组治疗前后主要中医症状比较

表2所示，三组在改善痞满证的各主要中医症状方面的疗效相当，无统计学差异(P＞0.05)；三组对改善脘腹胀满、疲乏无力、食欲不振等主要症状方面的作用较好，均在90％左右，而对喜太息的改善作用则不显著。

表2三组治疗前后各中医证候积分比较

(3)三组治疗终点疾病总的疗效比较

治疗结束，按制订的疾病疗效判断标准，对三组治疗痞满证和慢性浅表性胃炎、功能性消化不良和胆汁反流性食管炎的疗效进行比较，超微等量组、超微1/2组和对照组的总有效率分别为78.38％、81.08％和76.92％，三组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，结果见表3。

表3三组治疗终点疾病总的疗效比较

(4)三组间胃排空及小肠运动功能比较

因部分病例未能配合检查，120例受试者有90例完成了治疗前后胃肠仪下胃全排空时间、钡剂达回盲部时间、小肠全排空时间的检查。结果为三组治疗后，胃全排空时间、钡剂达回盲部时间、小肠全排空时间较治疗前均明显缩短，治疗前后比较，具有统计学差异(P＜0.01)，钡剂达回盲部时间和小肠全排空时间，超微1/2组短与其它两组，但三组治疗后各时间比较无统计学差异(P＞0.05)。结果见表4。

表4三组药物对胃排空及小肠运动功能的影响比较

注：与治疗前比较*P＜0.01。

(5)三组用药前后血浆胃动素(MTL)变化的比较

三组治疗后较治疗前血浆MTL均明显减少，各组治疗前后比较差异具有显著性意义(P＜0.05)。三组治疗前后差值比较，超微1/2组＞超微等量组＞对照组，但三组差值比较无显著性差异(P＞0.05)。结果见表5。

表5三组用药前后血浆MTL变化的比较

注：与治疗前比较*P＜0.05。

(6)三种不同疾病的疗效比较

表6表明，开胃进食汤超微配方颗粒治疗三种疾病的总有效率从高到低，依次为慢性浅表性胃炎、胆汁返流性食管炎和功能性消化不良，三种疾病总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05或0.01)。治愈和显效病例数，慢性浅表性胃炎多于胆汁返流性食管炎和功能性消化不良，比较分析差异有统计学意义(P＜0.05或0.01)。

表6开胃进食汤超微配方颗粒对三种不同疾病的疗效比较

注：与功能性消化不良比较，*P0.05，**P＜0.01；与胆汁返流性食管炎比较，#P0.05，##P＜0.01.

安全性评价：

治疗2周后，血常规、尿常规、粪常规、肝、肾功能等实验室指标和心电图等指标，三组均未发现有临床意义的变化；血压和心率等生命体征指标，三组治疗前后差值变化均无临床意义；超微等量组不良反应发生率为8.11％，超微1/2组不良反应发生率为5.41％，对照组不良反应发生率为7.69％，三组比较P＞0.05，差异无统计学差异。超微等量组主要为恶心、上腹部不适等消化道反应，超微1/2组主要为头晕、恶心等，对照组主要为消化道反应和失眠，经适当的对症处理后，基本能得到有效改善，所有患者均继续直至完成试验。提示三组药物的安全性较好。

三组证候疗效比较，治愈、显效、有效病例数无显著性差异；超微等量组、超微1/2剂量组和对照组的总有效率分别为86.49％、89.19％和82.05％，三组间比较，无统计学差异(P＞0.05)，提示开胃进食方超微配方颗粒1/2剂量与开胃进食方传统饮片汤剂组作用相当，具有较好的临床安全性和有效性。

Claims (10)

1.一种中药超微配方颗粒的制备方法，其特征在于，具有如下步骤：

(1)将中药材按常规方法加工成饮片，再粉碎成最粗粉或粗粉，并进行灭菌；

(2)取2～20％重量比的上述最粗粉或粗粉，粉碎成超微粉，控制超微粉粒径为1～75μm，剩余的最粗粉或粗粉，进行提取、浓缩、干燥得到干浸膏粉；

(3)将上述干浸膏粉、超微粉及辅料混合，制备成颗粒剂；所述辅料按重量为超微粉的0-3倍。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述中药材选自植物类、动物类或矿物类中药中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述灭菌方法为⁶⁰CO-r射线灭菌、微波灭菌、臭氧灭菌或湿热蒸汽灭菌方法中的一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中剩余的最粗粉或粗粉，加6～12倍质量的水，于70～90℃动态提取2～3次，提取液过滤，合并；于60～80℃、-0.06～-0.08Mpa减压浓缩成60-70℃时相对密度为1.05～1.35的浸膏；上述浸膏采用真空干燥或喷雾干燥，再粉碎，通过60～80目筛，得到干浸膏粉。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的条件为：浸膏相对密度为1.25～1.35，于70～80℃、-0.06～-0.08Mpa干燥；所述喷雾干燥的条件为：浸膏相对密度为1.05～1.20，开启进风加热器，至进风温度达到160～180℃、出口温度为95℃～100℃喷雾干燥。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)将干浸膏粉、超微粉及辅料混合得混合物料，混合物料加入质量百分比为10～30％的乙醇水溶液制软材，14～16目筛湿法或混合物料干法制粒，得湿颗粒或干颗粒，湿颗粒于50～70℃干燥4～8小时；取上述颗粒通过一至四号筛整粒；将整粒后的颗粒总混至颗粒色泽一致；总混后颗粒，进行普通包装或真空包装，即得；所述乙醇水溶液中乙醇的体积浓度为70～95％。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述辅料选自糊精、β-环糊精、可溶性淀粉、微晶纤维素、乳糖、碳酸镁或碳酸钙中的任一种。

8.根据权利要求1-7之一所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)含挥发性成分的饮片先采用水蒸汽蒸馏法或超临界CO₂提取，所得提取物再加入3～6倍重量的β-环糊精，采用饱和水溶液法或研磨法进行包合，包合物研细，加入到步骤(3)得到的颗粒中。

9.一种中药药材的加工方法，其特征在于，该方法为：将中药药材按常规方法加工成饮片，再粉碎成最粗粉或粗粉，并进行灭菌；取2～20％重量比的上述最粗粉或粗粉，粉碎成超微粉，控制超微粉粒径为1～75μm，剩余的最粗粉或粗粉，进行提取、浓缩、干燥得到干浸膏粉；将干浸膏粉和超微粉混合制成混合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，含挥发性成分的饮片先采用水蒸汽蒸馏法或超临界CO₂提取，提取物加入到干浸膏粉和超微粉的混合物中。