CN107028910A - 一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法 - Google Patents

一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法，该制备方法包括制备黄芩苷固体分散体、制备片芯、制备包衣液、包衣与干燥等步骤。本发明使用PVPk30和聚山梨酯‑80的混合物载体，以溶剂‑喷雾干燥法制备固体分散体。所使用的试剂为无水乙醇，便于回收，廉价易得，对环境和人体的影响很小。包衣膜PEG 400用量较少不仅降低了产品的生产成本，也降低了对环境的污染，同时减轻了患者的经济负担。本发明采用直接压片法制备黄芩苷单层渗透泵片，工艺过程简单，药物稳定性、药物溶出度、崩解性提高，其经济性优势非常明显。

Description

一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法
【技术领域】
本发明属于中药制药技术领域。更具体地，本发明涉及一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法。
【背景技术】
中药黄芩为唇形科植物黄芩(Scufellariabaicalerrsis Georgi.)的干燥根。其性苦、味寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效，在我国药用历史悠久，始载于《神农本草经》，历代本草均有记载。
黄芩苷是一种从中药黄芩中提取得到的黄酮类化合物，现代药理学研究表明，黄芩苷具有抗炎、解热、保肝、抗病毒、清除氧自由基、抗氧化、镇痛、抗肿瘤、保护心脑血管及神经元、预防及治疗糖尿病及其并发症等作用，目前，市售产品主要为黄芩苷普通片剂。由于黄芩苷难溶于水，在水中的溶出速度比较慢，致使其所制备普通片剂的生物利用度比较低。为此，本发明利用固体分散与渗透泵技术联用的方法将黄芩苷制备成单层渗透泵控释片，以改善其体外的溶出度，提高其生物利用度。
与诸多的口服剂型相比较，渗透泵型控释片具有零级、恒速释药等特点，能够减小普通制剂所造成的血药浓度的波动，还可提高药物的安全性、有效性以及患者的顺应性，属于比较理想的口服缓控释剂型。其中，单层渗透泵控释片制备工艺相对简单，更适合工业化生产。本发明采用固体分散体技术，提高黄芩苷的溶解度和溶出速率，制备黄芩苷固体分散体，再以固体分散体为中间体并包衣，制备单层渗透泵片，为难溶性药物单层渗透泵的研究提供有价值的参考。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法。
[技术方案]
本发明是通过下述技术方案实现的。
本发明涉及一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法。
该制备方法的步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：3～10；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，得到所述的黄芩苷固体分散体；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：10～30：1～4混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比7～9：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有16～24mg/ml乙酸纤维素、3～8mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与1～4mg/ml PEG 400的包衣液；
D、包衣与干燥
在包衣锅中，使用步骤C得到的包衣液对步骤B得到的片芯进行包衣，然后在干燥箱中干燥，于是得到所述的黄芩苷单层渗透泵片。
根据本发明的一种优选实施方式，在步骤A中，以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：2～6。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述的促渗透剂是一种或多种选自氯化钠、乳糖、氯化镁、硫酸镁、醋酸钠、琥珀酸镁、葡萄糖、甘氨酸、亮氨酸、PEG6000、氯化钾或甘露醇的促渗透剂。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，黄芩苷、促渗透剂与PEG400的重量比是40：16～24：2～3。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述的片芯每片含有38～42mg黄芩苷，每片总质量是390～410mg。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，所述的包衣液含有18～22mg/ml乙酸纤维素、4～6mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与1～3mg/ml PEG400。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤D中，在温度46～54℃与转速28～32r/min的条件下进行包衣。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤D中，在片芯包衣时，所述包衣液的喷雾速率是2.5～3.5ml/min。
根据本发明的另一种优选实施方式，包衣的片芯在干燥箱中在温度48～52℃的条件下干燥8～12h。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤D中，包衣膜的重量是以黄芩苷单层渗透泵片总重量计2～6％。
下面将更详细地描述本发明。
目前市售的黄芩苷片为处方药，主要用于急、慢性肝炎、迁延性肝炎的辅助治疗，其服用量大，携带也不方便。本发明制备的黄芩苷单层渗透泵片属于控释片，具有零级、恒速释药等特点，能够减小普通制剂所造成的血药浓度的波动，还可提高药物的安全性、有效性以及患者的顺应性，属于比较理想的口服缓控释剂型。
本发明涉及一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法。
该制备方法的步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：3～10；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，得到所述的黄芩苷固体分散体；
在本说明书中，所述的混合物都应该理解是由聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物。
在本发明黄芩苷单层渗透泵片中，所述混合物的主要作用是载体与增溶解。它们都是水溶性高分子化合物，具有胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，尤其是具有优异的溶解性能及生理相容性。
根据本发明，在这个步骤中以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：2～6。如所述的混合物与无水乙醇的比大于1：2，则乙醇不能完全溶解黄芩苷和所述的混合物，形成不了完整的固体分散体；如果PVPk30和聚山梨酯-80的混合物与无水乙醇的比小于1：6，则会造成溶剂不必要的浪费；因此，PVPk30和聚山梨酯-80的混合物与无水乙醇的比为1：2～6是合理的；优选地是1：3～5；更优选地是1：2～4。
根据本发明，如果黄芩苷与所述混合物的重量比大于1：3，则所制得的固体分散体容易吸湿，造成渗透泵片含水量过高；如果黄芩苷与所述的混合物重量比小于1：10，则所制得的渗透泵片溶出速率变慢；因此，黄芩苷与所述混合物是重量比为1：3～10是合理的，优选地是1：4～8，更优选地是1：5～7。
本发明使用的PVPk30和聚山梨酯-80都是目前医药商品市场上销售的产品，例如由北京化学试剂公司公司以商品名聚乙烯吡咯烷酮销售的PVPk30、由国药集团化学试剂有限公司公司以商品名吐温80销售的聚山梨酯-80。
在这个步骤中，喷雾干燥时使用的设备是由江苏省锡山林州干燥机厂以商品名移动式高速离心喷雾干燥机销售的喷雾干燥机。
在喷雾干燥时，无水乙醇溶剂随之也被除去。
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：10～30：1～4混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯；
在本发明黄芩苷单层渗透泵片中，促渗透剂的主要作用是调节药室内渗透压，为药物释放提供持久、足够的释放动力。本发明使用的促渗透剂对皮肤无损伤或刺激，无药理活性，无过敏性，理化性质稳定，与药物及其辅料有良好的相容性。
在本发明中，所述的促渗透剂是一种或多种选自氯化钠、乳糖、氯化镁、硫酸镁、醋酸钠、琥珀酸镁、葡萄糖、甘氨酸、亮氨酸、PEG6000、氯化钾或甘露醇的促渗透剂。
本发明使用的促渗透剂都是本技术领域里广泛使用的、在目前市场上普遍销售的产品。
由于PEG稳定、安全，不易变质，具有良好的溶解性和与药物相容性，非常适合制软胶囊。PEG 400在本发明片芯中的主要作用是致孔剂。本发明使用的PEG 400是目前市场上销售的产品。
在本发明中，黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400的重量比是40：10～30：1～4。
本发明人研究结果表明，促渗透剂用量对本发明黄芩苷单层渗透泵片释放具有显著的影响，随着促渗透剂用量增加，药物释放速率也加快。
在本发明中，黄芩苷固体分散体和PEG 400的量在所述的范围内时，如果促渗透剂的量小于10，则片芯吸水量变小，形不成足够的渗透压，不利于药物完全溶出；如果促渗透剂的量高于30，则形成的渗透压过大，致使渗透泵的包衣膜被涨破；因此促渗透剂的量为10～30是合适的；优选地是16～24；更优选地是18～22。
黄芩苷固体分散体和促渗透剂的用量在所述的范围内时，如果PEG 400的量小于1，则形成的微孔数量较少，形不成足够的渗透压，不利于药物的完全溶出；如果PEG 400的量高于4，则形成的微孔数量较大，形成的渗透压过大；因此，PEG 400的量为1～4是可行的；优选地是2～4；更优选地是2～3。
优选地，黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400的重量比是40：16～24：2～4。
更优选地，黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400的重量比是40：18～22：2～3。
在本发明中，所述的片芯每片含有38～42mg黄芩苷，每片质量是390～410mg。
本发明使用的压片机是目前制药技术领域里通常使用的、市场上销售的压片机，例如由上海天祥健台制药机械公司以商品名TDP型单冲压片机销售的产品。
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比7～9：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有16～24mg/ml乙酸纤维素、3～8mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与1～4mg/ml PEG 400的包衣液；
本发明使用的包衣液是由丙酮与无水乙醇按照体积比7～9：1组成的混合溶剂，相对于单一溶剂丙酮而言，这种混合溶剂不仅能够充分溶解包衣材料，而且还能够减少包衣液的挥发，从而增加其利用率。
在本发明中，乙酸纤维素(CA)与PEG 400(聚乙二醇400)在所述包衣液中的主要作用是形成包衣膜的膜材料。
邻苯二甲酸二丁脂(DBP)在所述包衣液中的主要作用是增塑剂，增加包衣膜的柔软性。
在所述的包衣液中，DBP与PEG 400的量在所述范围内时，如果CA的量小于16mg，则无法保证全部片芯包衣或包衣膜过薄；如果CA的量大于24mg，则造成包衣膜过厚，溶出变慢；因此，CA的量为16～24mg是合理的；
同样地，DBP与CA的量在所述范围内时，如果PEG 400的量小于1mg，则形成的微孔数量较少，形不成足够的渗透压，不利于药物的完全溶出；如果PEG 400的量大于4mg，则形成的微孔数量较大，形成的渗透压过大；因此，PEG400的量为1～4mg是合理的；
CA与PEG 400的量在所述范围内时，如果DBP的量小于3mg，则造成包衣膜变脆，容易破裂；如果DBP的量大于8mg，则造成包衣膜变软，不利于包衣液的干燥；因此，DBP的量为3～8mg是合理的；
优选地，包衣液每毫升含有18～24mg乙酸纤维素、4～8mg邻苯二甲酸二丁酯与1～3mg PEG 400。
更优选地，包衣液每毫升含有18～22mg乙酸纤维素、4～6mg邻苯二甲酸二丁酯与2～3mg PEG 400。
D、包衣与干燥
在包衣锅中，使用步骤C得到的包衣液对步骤B得到的片芯进行包衣，然后在干燥箱中干燥，于是得到所述的黄芩苷单层渗透泵片。
根据本发明，在温度46～54℃与转速28～32r/min的条件下进行包衣，在包衣时，所述包衣液的喷雾速率是2.5～3.5ml/min。
根据本发明，包衣的片芯接着在干燥箱中在温度48～52℃的条件下干燥8～12h。
本发明使用的包衣锅与干燥箱都是制药技术领域里通常使用的设备。
根据本发明，包衣膜的重量是以黄芩苷单层渗透泵片总重量计2～6％。
下面具体地描述不同因素对本发明黄芩苷单层渗透泵片释药影响与溶出试验。
一、对本发明黄芩苷单层渗透泵片释药的主要影响因素包括促渗透剂种类及用量、致孔剂用量以及包衣膜增重。
A、不同促渗透剂对释药的影响
将本发明制备的黄芩苷固体分散体作为中间体，与辅料(促渗透剂和微晶纤维素(MCC)填充剂)分别混匀后直接压片，制得片芯。分别以氯化钠、乳糖、氯化钾以及氯化钠与乳糖混合物(重量比1:1)作为促渗透剂，用量均为30mg，制备黄芩苷渗透泵片，采用文献2015版中国药典第四部描述的方法测定其累积释放度，考察各种促渗透剂对黄芩苷单层渗透泵片体外释放的影响，实验结果列于附图1中。实验结果表明，氯化钠与乳糖的混合物(1:1)作为促渗透剂更有利于对黄芩苷单层渗透泵控释片的释放。
B、氯化钠和乳糖混合物(重量比1:1)作为促渗透剂的用量对释药的影响
氯化钠和乳糖混合物作为促渗透剂的用量分别确定为10、15、20、25和30mg，而本发明黄芩苷单层渗透泵片中的其他组分用量保持不变，以MCC为填充剂，补充因NaCl用量变化造成的总量不足，按照实验A的实验方法进行实验，其实验结果列于附图2中。实验结果表明，氯化钠和乳糖混合物的用量对黄芩苷单层渗透泵控释片释药具有显著影响，随着氯化钠和乳糖的用量增加，药物释放速率加快。
C、致孔剂PEG 400用量对药物释放的影响
PEG 400用量为CA用量的10％、12％、15％、18％和20％，而本发明黄芩苷单层渗透泵片中的其他组分用量保持不变，以MCC为填充剂，补充因PEG 400用量变化造成的总量不足，按照实验A的实验方法进行实验，考察不同的PEG 400用量对黄芩苷单层渗透泵控释片体外释药的影响，其实验结果列于附图3。实验结果表明，PEG 400的用量对黄芩苷单层渗透泵控释片的体外释放有显著影响，随着PEG 400用量的增加，药物释放速率加快。
D、包衣膜重量对药物释放的影响
包衣膜重量分别为片芯重量的2％、3％、4％、5％和6％，而本发明黄芩苷单层渗透泵片中的其他组分用量保持不变，以MCC为填充剂，补充因PEG400用量变化造成的总量不足，按照实验A的实验方法进行实验，考察不同包衣膜重量对黄芩苷单层渗透泵控释片体外释放行为的影响，其实验结果列于附图4。实验结果表明，随着包衣膜重量增加，黄芩苷释药速率明显降低。
正交验证实验设计如下：
预试验及单因素考察发现氯化钠和乳糖混合物(重量比1:1)的用量(A)、PEG 400用量(B)以及包衣膜重量(C)对黄芩苷单层渗透泵控释片体外释放有较大影响，将此3个因素分成3个水平，进行正交设计试验。
确定黄芩苷单层渗透泵片12h累积释放度的因素顺序为A>B>C。黄芩苷单层渗透泵片最佳处方为A3B3C1，即氯化钠和乳糖混合物(1:1)的用量为30mg；PEG 400的用量为CA质量的20％；包衣膜增重为2％。
二、本发明黄芩苷单层渗透泵片在3种溶出介质中的溶出试验
根据文献2015版中国药典第四部描述的方法进行溶出试验。本发明黄芩苷单层渗透泵片与“黄芩苷单层渗透泵片的制备工艺及体外释药行为研究，中国药房，2017，28(1):107-110”论文中所描述的黄芩苷渗透本片相比较，在900ml水、0.1mol/l盐酸以及人工胃液(含胃蛋白酶，pH＝1.2)中的溶出速度更快，12h累积溶出度可达90.0％以上，说明黄芩苷单层渗透泵片的体外累积释放度不受溶出介质的影响，体外溶出效果好于上述论文中所制备的黄芩苷渗透本片。
本发明黄芩苷单层渗透泵片工艺验证试验
按照本发明优选方法制备三批黄芩苷单层渗透泵片，分别测定体外释放曲线，考察批次间工艺重现性，各批间重现性良好，RSD为0.98％。
本发明黄芩苷单层渗透泵片与采用直接压片方法制备的普通片(属于常规片剂，不属于缓控释制剂)体外释放试验结果列于附图6，附图6的试验结果表明与普通片相比较，黄芩苷单层渗透泵型控释片具有零级、恒速释药的特点。
三、黄芩苷单层渗透泵控释片稳定性考察
考察按照本发明优选方法制备黄芩苷单层渗透泵控释片与上述论文中所制备的黄芩苷渗透本片的稳定性。随机各抽取一批并置于棕色瓶中，在自然条件下室温放置3个月后取出，考察渗透泵片的外观性状、含量、累积释放度及片重差异的变化情况。实验结果显示：黄芩苷单层渗透泵控释片的外观、含量和累积释放度均没有变化；而按上述论文所述而制备的渗透泵控释片的含量和累积释放度虽然没有变化，但是其外观颜色变深，表明其片芯内部的固体分散体已经显示有老化的迹象，说明黄芩苷单层渗透泵控释片的稳定性更好。
本发明以PVPk30和聚山梨酯-80的混合物为载体，以溶剂-喷雾干燥法制备固体分散体。所使用的试剂为无水乙醇，便于回收，廉价易得，热量消耗少，对环境和人体基本上没有影响，适合企业大生产。已报道黄芩苷渗透泵片制备工艺为熔融法(苏建春,“黄芩苷固体分散体微孔渗透泵控释片的研究”,2015年,成都中医药大学)是先把载体(PEG6000)加热至熔融状态，再加入黄芩苷原料药，致使一部分黄芩苷在高温下受热分解，同时耗费了大量的能源；论文“黄芩苷单层渗透泵片的制备工艺及体外释药行为研究，中国药房，2017，28(1):107-110.”中所采用制备渗透泵固体分散体的方法为溶剂法，制备过程比较慢，适用于实验室的小规模研究而不适于企业大生产。本发明以直接压片法为黄芩苷单层渗透泵片的压片方法，是将药物粉末与适宜辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片，粉末直接压片由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，提高药物溶出度、崩解性以及工业自动化程度高等，其经济性优势也非常明显。直接压片与湿法制粒压片主要差别在于直接压片法要求用于压片的物料是粉末状细粉，物料可压性和流动性好坏将决定最终产品的质量。
包衣膜PEG 400的用量较少，意味着使用PEG 400和有机溶剂的相应减少，这样不仅降低了产品的生产成本，也降低了对环境的污染，同时减轻了患者的经济负担。
[有益效果]
本发明的有益效果是：本发明使用PVPk30和聚山梨酯-80混合物载体，以溶剂-喷雾干燥法制备固体分散体。所使用的试剂为无水乙醇，便于回收，廉价易得，热量消耗小，对环境和人体基本上没有影响。包衣膜PEG 400的用量较少，意味着使用PEG 400和有机溶剂的相应减少，这样不仅降低了产品的生产成本，也降低了对环境的污染，适合企业大生产，同时减轻了患者的经济负担。本发明采用直接压片法制备黄芩苷单层渗透泵片，不需要制颗粒，工艺过程简单，工业自动化程度高、节能省时，药物稳定性、药物溶出度、崩解性提高，其经济性优势非常明显。与现有技术制备的黄芩苷单层渗透泵片相比体外释放效果更好，稳定性更高。
【附图说明】
图1是不同促渗透剂对本发明黄芩苷单层渗透泵片体外释放影响试验结果图；
图2是不同氯化钠和乳糖混合物促渗透剂的用量对本发明黄芩苷单层渗透泵片体外释放影响试验结果图；
图3是不同PEG 400用量对本发明黄芩苷单层渗透泵片体外释放影响试验结果图；
图4是不同包衣膜重量对本发明黄芩苷单层渗透泵片体外释放影响试验结果图；
图5是三批本发明黄芩苷单层渗透泵片释药曲线；
图6是本发明黄芩苷单层渗透泵片与普通片体外释放试验结果对比图；
【具体实施方式】
通过下述实施例将能够更好地理解本发明。
实施例1：黄芩苷单层渗透泵片的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，其中以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：5，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：10；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，过80目筛，得到所述的黄芩苷固体分散体，然后在室温下迅速移入避光干燥器中，避光、密闭保存；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、由氯化钠与乳糖按照重量比1:1组成的混合物促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：16：2混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯，每片含有41mg黄芩苷、每片总质量是390mg；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比7：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有20mg/ml乙酸纤维素、4mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与2mg/ml PEG 400的包衣液；
D、包衣与干燥
在包衣锅中，在温度46℃与转速28r/min的条件下，使用步骤C得到的包衣液以喷雾速率3.0ml/min对步骤B得到的片芯进行包衣，接着在干燥箱中在温度48℃的条件下干燥9h，得到包衣膜重量为以黄芩苷单层渗透泵片总重量计6％的黄芩苷单层渗透泵片。
实施例2：黄芩苷单层渗透泵片的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，其中以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：4，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：5；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，过80目筛，得到所述的黄芩苷固体分散体，然后在室温下迅速移入避光干燥器中，避光、密闭保存；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、硫酸镁促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：24：3混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯，每片含有38mg黄芩苷、每片总质量是400mg；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比9：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有18mg/ml乙酸纤维素、6mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与3mg/ml PEG 400的包衣液；
D、包衣与干燥
在包衣锅中，在温度48℃与转速32r/min的条件下，使用步骤C得到的包衣液以喷雾速率2.5ml/min对步骤B得到的片芯进行包衣，接着在干燥箱中在温度49℃的条件下干燥10h，得到包衣膜重量为以黄芩苷单层渗透泵片总重量计4％的黄芩苷单层渗透泵片。
实施例3：黄芩苷单层渗透泵片的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，其中以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：2，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：8；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，过80目筛，得到所述的黄芩苷固体分散体，然后在室温下迅速移入避光干燥器中，避光、密闭保存；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、甘氨酸促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：10：1混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯，每片含有38mg黄芩苷、每片总质量是410mg；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比8：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有16mg/ml乙酸纤维素、3mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与1mg/ml PEG 400的包衣液；
D、包衣与干燥
在包衣锅中，在温度54℃与转速30r/min的条件下，使用步骤C得到的包衣液以喷雾速率3.0ml/min对步骤B得到的片芯进行包衣，接着在干燥箱中在温度52℃的条件下干燥8h，得到包衣膜重量为以黄芩苷单层渗透泵片总重量计2％的黄芩苷单层渗透泵片。
实施例4：黄芩苷单层渗透泵片的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，其中以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：3，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：3；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，过80目筛，得到所述的黄芩苷固体分散体，然后在室温下迅速移入避光干燥器中，避光、密闭保存；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、甘露醇促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：30：4混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯，每片含有40mg黄芩苷、每片总质量是390mg；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比79 8 8 9 7：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有20 18 16 22 24 20mg/ml乙酸纤维素、4 6 3 5 7 8mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与2 3 1 3 4 2mg/ml PEG 400的包衣液
D、包衣与干燥
在包衣锅中，在温度52℃与转速28r/min的条件下，使用步骤C得到的包衣液以喷雾速率3.5ml/min对步骤B得到的片芯进行包衣，接着在干燥箱中在温度48℃的条件下干燥12h，得到包衣膜重量为以黄芩苷单层渗透泵片总重量计3％的黄芩苷单层渗透泵片。
实施例5：黄芩苷单层渗透泵片的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，其中以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：6，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：6；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，过80目筛，得到所述的黄芩苷固体分散体，然后在室温下迅速移入避光干燥器中，避光、密闭保存；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、由乳糖与氯化镁按照重量比1:1组成的混合物促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：18：2混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯，每片含有39mg黄芩苷、每片总质量是400mg；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比9：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有24mg/ml乙酸纤维素、7mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与4mg/ml PEG 400的包衣液；
D、包衣与干燥
在包衣锅中，在温度50℃与转速32r/min的条件下，使用步骤C得到的包衣液以喷雾速率2.8ml/min对步骤B得到的片芯进行包衣，接着在干燥箱中在温度50℃的条件下干燥11h，得到包衣膜重量为以黄芩苷单层渗透泵片总重量计4％的黄芩苷单层渗透泵片。
实施例6：黄芩苷单层渗透泵片的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，其中以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：4，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：4；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，过80目筛，得到所述的黄芩苷固体分散体，然后在室温下迅速移入避光干燥器中，避光、密闭保存；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、由琥珀酸镁与甘氨酸按照重量比1:2组成的混合物促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：22：4混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯，每片含有42mg黄芩苷、每片总质量是410mg；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比7：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有20mg/ml乙酸纤维素、8mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与2mg/ml PEG 400的包衣液
D、包衣与干燥
在包衣锅中，在温度48℃与转速30r/min的条件下，使用步骤C得到的包衣液以喷雾速率3.2ml/min对步骤B得到的片芯进行包衣，接着在干燥箱中在温度52℃的条件下干燥12h，得到包衣膜重量为以黄芩苷单层渗透泵片总重量计5％的黄芩苷单层渗透泵片。

Claims (10)

1.一种黄芩苷单层渗透泵片的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下：
A、制备黄芩苷固体分散体
将聚乙烯吡咯烷酮k30与聚山梨酯-80按照重量比4:1组成的混合物溶解于无水乙醇溶剂中，得到一种混合物溶液，再往所述混合物溶液中添加黄芩苷，使黄芩苷与所述混合物的重量比为1：3～10；接着将含有黄芩苷的混合物溶液在进口温度120℃、出口温度90℃、流速3ml/min与雾化流量40L/h的条件下喷雾干燥，得到所述的黄芩苷固体分散体；
B、制备片芯
让步骤A得到的黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400分别通过100目筛，然后将黄芩苷固体分散体、促渗透剂与PEG 400按照重量比40：10～30：1～4混合均匀，用压片机压片得到所述的片芯；
C、制备包衣液
将乙酸纤维素、PEG 400与邻苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮与无水乙醇按照体积比7～9：1组成的混合溶剂中，搅拌均匀，得到含有16～24mg/ml乙酸纤维素、3～8mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与1～4mg/ml PEG 400的包衣液；
D、包衣与干燥
在包衣锅中，使用步骤C得到的包衣液对步骤B得到的片芯进行包衣，然后在干燥箱中干燥，于是得到所述的黄芩苷单层渗透泵片。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤A中，以克计所述混合物与以毫升计无水乙醇的比是1：2～6。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述的促渗透剂是一种或多种选自氯化钠、乳糖、氯化镁、硫酸镁、醋酸钠、琥珀酸镁、葡萄糖、甘氨酸、亮氨酸、PEG6000、氯化钾或甘露醇的促渗透剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤B中，黄芩苷、促渗透剂与PEG400的重量比是40：16～24：2～3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述的片芯每片含有38～42mg黄芩苷，每片总质量是390～410mg。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述的包衣液含有18～22mg/ml乙酸纤维素、4～6mg/ml邻苯二甲酸二丁酯与1～3mg/ml PEG 400。
7.根据权利要求1所述的黄芩苷单层渗透泵片，其特征在于在步骤D中，在温度46～54℃与转速28～32r/min的条件下进行包衣。
8.根据权利要求1所述的黄芩苷单层渗透泵片，其特征在于在步骤D中，在片芯包衣时，所述包衣液的喷雾速率是2.5～3.5ml/min。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤D中，包衣的片芯在干燥箱中在温度48～52℃的条件下干燥8～12h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤D中，包衣膜的重量是以黄芩苷单层渗透泵片总重量计2～6％。
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