CN1857676A - 一种莪术油微胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种莪术油的微胶囊制剂及其制备方法，它是以莪术油为主要活性成分，并含有阿拉伯胶、明胶、麦芽糊精、蔗糖酯为囊材制备的微胶囊制剂，给药途径为口服给药。本微胶囊制剂在25℃下稳定性好。与莪术油液体相比，本微胶囊制剂大大减少了其不良气味，增加了稳定性，也方便了莪术油后续制剂的开发。

Description

一种莪术油微胶囊制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及含有莪术油的微胶囊及其制剂和制备方法，该制成品可用来口服，灌装胶囊，压片，用于抗病毒、抗肿瘤、抗血栓、抗早孕、抗菌、保肝、抗银屑病的治疗。

背景技术：

姜黄属常用中药包括姜黄、郁金和莪术。郁金为姜科植物温郁金(Curcumawenyujin Y.H.Chen et C.Ling)、姜黄(Curcuma longa L.)、广西莪术(Curcumakwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang)或蓬莪术(Curcuma phaeocaulis Valeton)的干燥块根，前两者分别习称“温郁金”和“黄丝郁金”，其余按性状不同习称“桂郁金”或“绿丝郁金”。莪术是姜科植物蓬莪术(Curcuma phaeocaulis Valeton)、广西莪术(Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang)和温郁金(Curcuma wenyujin Y.H.Chenet C.Ling)的干燥根茎。中医理论认为莪术辛、苦、温，归肝、脾经，具行气破血，消积止痛之功效。莪术油为莪术中提取的挥发油，据药理学研究报道，莪术油具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等作用，是一种具有发展前途的药物。

莪术油中的成分为多种倍半萜类，易溶于有机溶剂，难溶于水。据报道，目前已从莪术油中提取出20多种成分，并确定其结构。当前，药学工作者对莪术醇、榄香烯的研究多，其抗肿瘤、抗病毒的疗效肯定。另外，抗肿瘤的成分还有莪术酮、莪术二酮等，抗菌成分有对甲氧基桂皮酸乙酯和莪术醇。随着现代分离技术和分析方法的不断发展，对莪术油中的成分进行了深入研究，发现其中尚含有表莪术酮、莪术烯、焦莪术酮、异莪术醇、原莪术醇、去氧莪术酮、呋喃二烯酮、去氢莪术二酮、α-蒎烯、β-蒎烯、樟烯、樟脑、异龙脑、龙脑、桉油精、异呋吉马酮、吉马酮、四甲基吡嗪、莪术烯酮、异莪术烯醇等。

微囊化又称微型包囊术(microencapsulation)，是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物(统称为囊芯物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊(microcapsule)。成囊与成球的制备过程通称为微型包囊技术。研究证明，药物的微囊化后，能够掩盖药物的不良味道，如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类等。提高药物的稳定性，如易氧化的β胡萝卜素、吸潮易降解的阿司匹林、易挥发的挥发油类、薄荷脑、水杨酸甲酯、樟脑混合物等药物。防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，如尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活，氯化钾等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。使液态药物固态化便于应用与贮存，如油类、香料、脂溶性维生素等。减少复方药物的配伍变化，如阿司匹林与氯苯那敏配伍后可加速阿司匹林水解，分别包囊后得以改善。缓释或控释药物，可采用惰性物质、薄膜、生物降解材料(或离子透过性不同的材料)、亲水性凝胶等，制成微囊可使药物控释或缓释。使药物浓集于靶区，如治疗指数低的药物或细胞毒药物(如抗癌药)制成微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。将液体药物固化以利于后续操作和促进药物体内吸收等优点。中药的微囊化是近十年来中药研究的重要方向，尤其是酯类、油类、挥发油类等含不饱和结构的中药成分的微囊化。

药物微囊化的方法有物理-化学方法，有称相分离法，如单凝聚法，复凝聚法，溶剂-非溶剂法，改变温度法和液中干燥法等；物理机械方法，如喷雾干燥法，喷雾凝结法，空气悬浮法等。化学方法，如锐孔-凝固浴法，辐射交联法等。其中喷雾干燥法应用于中药挥发油微囊化是最近发展起来的将液体或固体药物微囊粉末化的新方法。

发明内容：

本发明提供了一种新型的莪术油微囊制剂制备工艺。

本发明的微囊以莪术油作为活性成分。

本发明的微囊，用莪术油作为主药，其来源如：浙江天瑞药业。

本发明的微囊含有以下几种辅料作为囊材成分：

阿拉伯胶，明胶，麦芽糊精，蔗糖酯。

四种囊材成分占囊材溶液的含量可以是，阿拉伯胶0.5％～15％，明胶0.5％～15％，麦芽糊精1％～30％，蔗糖酯0.1％～5％，加蒸馏水，混合均匀配成囊材溶液。制备微囊时加入的莪术油可以是囊材量的5％～60％。

本发明采用的制备工艺可为：选定明胶、阿拉伯胶、麦芽糊精、蔗糖酯之间的比例，加蒸馏水，加热，囊材溶解后，加入芯材(莪术油)，搅拌乳化，搅拌速度可为500～10000r/min，高速均质1～20次，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度：100～250℃，出风温度60～200℃。

优选的是囊材溶液中含有阿拉伯胶量为3％，明胶3％，麦芽糊精9％，蔗糖酯1％，加入的莪术油量为囊材量的30％。

优选的制备工艺为：选定明胶、阿拉伯胶、麦芽糊精、蔗糖酯之间的比例，加蒸馏水，加热，囊材溶解后，加入芯材(莪术油)，搅拌乳化，搅拌速度可为3000r/min，高速均质4次，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度：160℃，出风温度80℃。

本发明的微囊以莪术油为主药，配以阿拉伯胶、明胶、麦芽糊精、蔗糖酯组成的囊材，制备得到的微囊，可以直接以中药散剂的形式，也可以灌装成胶囊，或制粒后灌装成胶囊，或压成片剂口服，即可用于抗病毒、抗肿瘤、抗血栓、抗早孕、抗菌、保肝、抗银屑病的治疗

胶囊表面油的测定  准确称取2g样品，用无水乙醇溶液20mL(体积比4∶1)，在单口小烧瓶中快速摇匀，将上述悬浮液倒入离心管中，在3000r·min转速下离心分离2min，然后用移液管移取上层清液10mL放入已经称重的单口小烧瓶中，在水浴条件下蒸馏并回收溶剂，直至将溶剂蒸干，小烧瓶增加质量W₁即相当1g微胶囊中表面油的质量。以F表示微胶囊表面油含量，则F(％)＝100×W₁。

微胶囊总油的测定  采用水蒸馏回收的方法，准确称取2g微胶囊样品，置于500ml圆底烧瓶中，加入200mL水和几粒玻璃珠，震荡溶解，然后连接挥发油测定器，微沸条件下蒸馏1.5h至油量不再增加为止，停止加热，放置1h，读取油的体积，计算莪术油的质量W₂即为2g微胶囊中总油质量。以W₂表示微胶囊总油含量，W表示2g微胶囊样品中莪术油芯材的理论质量，则T(％)＝100×W₂/W。

微胶囊包埋率的测定  由上述求得微胶囊表面油和总油，可由下式求微胶囊包埋率：e＝(T-F)/T×100％

优选方法制备得到的微囊粒径大小为1～100μm之间，粒径分布较宽，但基本上呈正态分布，微囊表面光滑圆整，无破损和褶皱现象。挥发油的包埋率为95.6％。

样品稳定性试验

高温度实验  分别取编号为1、2、3三个批号样品，置于称量瓶中摊成约0.8mm厚的薄层，精密称定，分别开口放置于洁净层析缸中，恒温箱60℃放置10d，于第5天和第10天检查，性状粉末由白色略变黄色，微有莪术油气味；第10天含量测定结果与实验前比较三个样品平均下降分别为12.43％、11.52％、13.26％，以未包囊莪术油为对照，空白莪术油液体全部挥发，未有剩余。

高湿度实验  分别取编号为1、2、3三个批号样品，置于称量瓶中摊成约0.8mm厚的薄层，精密称定，分别开口放置于装有氯化钠饱和溶液(15.5～60℃，相对湿度75％)和装有硝酸钾饱和溶液(25℃，相对湿度92.5％)的层析缸中，于温度25℃放置，于第5天和第10天检查，结果，白色粉末略有吸湿，微有莪术油气味；75％湿度实验时三个批号样品分别增重4.58％，4.83％，4.45％；92.5％湿度实验时三个批号样品分别增重5.78％，5.59％，5.48％；第10天含量测定结果与实验前比较平均下降分别为75％：5.58％，5.64％，4.63％；92.5％：4.32％，5.13％，5.35％，以未包囊莪术油为对照，高湿度试验结果：莪术油挥发掉40％。

强光照射实验  分别取编号为1、2、3三个批号样品置于称量瓶中摊成约0.8mm厚的薄层，精密称定，分别开口放置于装有日光灯的光照箱(照度4500±250lx)中10d，于第5天和第10天检查，结果，性状白色粉末不变，微有莪术油气味，第10天含量测定结果与实验前比较无显著性差异(P＜0.05)，以未包囊莪术油为对照，莪术油全挥发，未有剩余。

室温(25±2)℃留样观察  分别取编号为1、2、3三个批号样品，室温(25±2)℃，干燥，密闭容器中储存，三个批号样品性状没有发生明显变化，含量变化及含量测定结果如附表。

附表  室温留样观察含量测定结果( x±s，g/g，n＝5)

样号	0个月	3个月	6个月	9个月
					123	101.5％±0.21％99.6％±0.38％98.3％±0.42％	97.3％±0.32％96.6％±0.64％96.5％±0.35％	90.5％±0.12％89.8％±0.42％89.3％±0.31％	84.5％±0.12％82.4％±0.31％83.5％±0.54％

莪术油包裹成微粉化微球后在高温放置下颜色略有变黄，含量下降约12.％，高湿条件下放置10d，略有吸湿，含量下降约5％，光照条件下开口放置，颜色和含量均未有变化。由此认为本产品应在低温，干燥，密闭容器中储存。室温储存12个月性状末发生显著性变化，含量有减少，按预测和一般药物制剂95％含量下限的要求，有效期可以暂定为1年。

相同实验条件以莪术油样品为对照，则莪术油样品全部挥发殆尽。说明本专利的独创挥发油包囊技术，使莪术油进行微粉化包裹制备得到固体粉末后，能大大提高药物的稳定性，掩盖其不良臭味，方便后续操作，将其开发成一定的剂型，具有很大的应用前景。因此，该技术具有很大的应用前景。

本发明的微囊，同莪术油液体相比，大大减少了其不良气味，增加了稳定性，也方便了其后续的制剂开发。

本发明的微囊，用莪术油和四种囊材辅料作为原料，这五种成分都可以从市场上买到，其来源如：莪术油：浙江天瑞药业，阿拉伯胶、明胶、麦芽糊精、蔗糖酯均为市售，食品级。

本发明的制剂是将上述微囊与药学上可接受的载体(辅料)混合在一起，制备而成的。

本发明的制剂产品可以制备成任何可服用的剂型，这些剂型包括：散剂、片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、口服液、糖浆剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。优选的是口服制剂。

本发明的制剂，其口服给药散剂、片剂和胶囊通常为一种单位剂量，并含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性成分分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

本发明的制剂，在制备成制剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体(辅料)，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的制剂优选的是口服制剂。这些口服制剂可以是散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、缓释片剂和缓释胶囊、混悬剂、滴丸剂、缓释微丸制剂、丸剂。

本发明的药物制剂可以采用以下方法制备：

如散剂：将处方量的干燥莪术油微囊直接灌装成散剂形式即可，或将处方量的莪术油微囊添加散剂可填充的矫味剂、芳香剂等辅料，灌装成散剂包装即可。

如颗粒剂：如片剂：将处方量的莪术油微囊和医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80～100℃干燥4小时，冷却后整粒，灌装即得颗粒剂。

胶囊剂：将处方量的莪术油微囊直接粉末灌装胶囊，或将处方量的莪术油微囊和医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80～100℃干燥4小时，冷却后加入硬脂酸镁，整粒，填充胶囊，即得胶囊剂。

如片剂：将处方量的莪术油微囊和医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80～100℃干燥4小时，冷却后加入硬脂酸镁，预胶化淀粉混合，整粒，压片，包薄膜衣，包装，即得片剂。

本发明优选的是散剂，可用以下方法制备：

将处方量的莪术油微囊400g，以糖粉300g为填充剂，混合，检测含量后灌装，即得莪术油微囊散剂。

本发明得到的莪术油挥发油的固体形式，可以较少莪术油接触空气和水分的机会，可提高莪术油的稳定性，减少其挥发性。使挥发油得以固化，为开发口服制剂奠定基础。

本发明比起以往的莪术油制剂，具有以下优点：

成分合理，配比科学，用量少，操作简便，稳定性高，贮运方便。本发明的制剂，特别是采用缓释剂型的制剂，易制成每日服用一次的制剂，具有更少的不良反应。

具体实施方式：

以下是本发明药物制备实施例，但本发明的范围不限于实施例：

实施例1：普通片剂

莪术油微囊            400mg

淀粉                  500mg

将1000倍处方量的莪术油微囊和500g医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80-100度干燥4小时，冷却后加入50g硬脂酸镁，50g预胶化淀粉混合，整粒，压片，包薄膜衣，包装，即得1000片剂。

实施例2：普通胶囊剂

莪术油微囊            400mg

淀粉                  500mg

将1000倍处方量的莪术油微囊和500g医用淀粉混合，制软材，制湿颗粒，在80-100度干燥4小时，冷却后加入50g硬脂酸镁，50g预胶化淀粉混合，整粒，装胶囊，包装，即得1000粒胶囊。

实施例4：微丸

莪术油微囊      400g

羧甲基纤维素钠：适量

制成微丸包衣后，套胶囊1000粒。

工艺：将莪术油微囊过60目筛，以0.1～1.5％羧甲基纤维素钠为粘合剂，起母和放大；

素丸制备：投料量为200～2000g，将喷浆速度调到5～60r/min，0.5～2分钟后调到10～60r/min，主机转速：50～450r/min，鼓风0.5～5l/min，喷气减压：0.08～2Mpa，等到出现初始丸核后，马上停止喷浆和喷气，主机再滚转1～5分钟，停止主机转速，取出丸核，干燥，过筛。将24～120目的初始丸核放大；

微丸包衣：将干燥的微丸先称量，放到离心包衣造粒机内，主机转速50～400r/min，喷浆转速2～15r/min，鼓风10～601/min左右，进风温度25～60℃，包衣溶液为温州小伦包衣粉，红色醇水型包衣液浓度3～16％，包衣过程时刻监视，防止喷浆过多，导致微丸粘连，发生粘连时将喷浆关闭，其余不变，过会儿等到微丸干燥时再开喷浆，包衣增重约1～10％，颜色均匀，过筛，将16～40目微丸干燥，检测含量后灌装胶囊。

Claims (11)

1.一种莪术油微囊，其活性成分为莪术油，制成以散剂的形式。

2.权利要求1的药物制剂，单位制剂中含有0.05～2g莪术油微囊。

3.权利要求1的药物制剂，单位制剂中含有0.1～0.5g莪术油。

4.权利要求1的药物制剂，含有药物可接受的载体。

5.权利要求1的药物制剂，是任何口服用的剂型。

6.权利要求5的药物制剂，是经口服用的剂型。

7.权利要求5的药物制剂，是经注射用的剂型。

8.权利要求6的药物制剂，是微囊制剂。

9.权利要求1的药物制剂在抗病毒、抗肿瘤、抗血栓、抗早孕、抗菌、保肝、抗银屑病的治疗治疗和缓解中的应用。

10.权利要求1的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括将莪术油与药物可接受的囊材经喷雾干燥法制备成微囊的步骤。

11.权利要求8的制备方法，其特征在于，所述成囊包括以下步骤：

将阿拉伯胶量为3％，明胶3％，麦芽糊精9％，蔗糖酯1％，加蒸馏水，加热，囊材溶解后，加入芯材(莪术油)，加入的莪术油量为囊材量的30％。高速搅拌乳化，搅拌速度可为3000r/min，形成初乳，高压均质4次，采用喷雾干燥技术制备微囊，进风温度：120℃，出风温度80℃。使莪术油微囊在外面套一层薄膜衣层，得到的微囊可在胃肠道中被淋巴管吸收，不被毛细血管吸收，可避免肝脏的首过效应。检测含量后灌装胶囊。