CN1091368C - 含辅酶q10的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种含辅酶Q10作为活性成分的药学组合物，该组合物的特征在于，促进了口服后辅酶Q10的吸收。本发明是一种含辅酶Q10作为活性成分的药学组合物，其中，还原型辅酶Q10占辅酶Q10的20重量%以上。

Description

含辅酶Q10的药学组合物
技术领域
本发明涉及一种含下列通式(1-A)的辅酶Q10作为活性成分、口服后的吸收改善了的药学组合物。
背景技术
辅酶Q10是一类在生物细胞内作为线粒体电子传递体系的组成因子而出现的生理物质。辅酶Q10在氧化性磷酸化反应中通过代谢途径(尤其是通过有氧途径)直接担当电子载体，产生ATP并由此产生能量。
在身体处于极度疲劳状态的正常受验者和心血管疾病、慢性虚弱症或长期接受药物治疗的患者中，对辅酶Q10的需求似乎增大。已有报道，辅酶Q10不足在缺血性心脏病、老年心肌硬化症和高血压性心脏病患者中特别容易发生。因此，对这些患者施用辅酶Q10是一种合理的治疗选择。
而且，辅酶Q10已作为营养素或就象维生素一样的补充营养素而用于非治疗性用途。
因为辅酶Q10可能显示治疗功效或营养效果，提高患者组织细胞中的辅酶Q10水平是十分重要的。
辅酶Q10是脂溶性的、在水中几乎不溶解的物质，因此，在胃液中仅少量溶解。因而，含辅酶Q10的固态口服剂型(如片剂、颗粒剂、胶囊和用于当场配制的混悬剂)口服后不能很好地吸收。这意味着必须对患者施用比实际需要大得多的量的辅酶Q10，但这样做易引起肠胃副反应，如上腹部不适、食欲减退、恶心和腹泻。
迄今为止，为克服这些缺点已进行了许多研究。其中，日本特许公开公报1980年第81813号和1986年第221131号公开了溶液型或乳液/分散液型辅酶Q10制剂。然而，这些药剂方案不足以令人满意地改善辅酶Q10的吸收。
日本特许公开公报1981年第18914号公开了一种促进辅酶Q10淋巴吸收的技术。该技术已证明可在某种程度上提高辅酶Q10的吸收，但其实用价值尚未得到验证。
日本特许公开公报1985年第89442号公开了一种笼形包合了环糊精的辅酶Q10制剂。日本特许公开公报1985年第1124号公开了一种含辅酶Q10的核糖体制剂。然而，这些辅酶Q10制剂需要复杂的制剂方法进行制造且在实践中不能令人完全满意。
意大利专利No.1190442号的说明书公开了一种不使用辅酶Q10而是将还原型辅酶Q10转化成衍生物(如酰基酯、硫酸酯或磷酸酯)并施用该辅酶Q10衍生物以促进吸收的技术。然而，该技术的效果尚未得到实验数据的支持。
发明概要
本发明的目的在于，提供一种含辅酶Q10作为活性成分的药学组合物，该组合物的特征在于，促进了口服后辅酶Q10的吸收。
在为克服现有技术上述缺点而进行深入研究的过程中，本发明者发现，当制备含还原型辅酶Q10的药学组合物并通过口服途径施用于患者时，令人惊奇地得到了比以往的仅含氧化型辅酶Q10的药学组合物高得多的生物利用率。本发明即是在该发现的基础上完成的。
因此，本发明是一种含辅酶Q10作为活性成分的药学组合物，其中，还原型辅酶Q10占辅酶Q10的20重量％以上。
图面的简单说明
图1是表示给药后血浆总辅酶Q10浓度与时间的关系的图表。纵坐标表示血浆总辅酶Q10浓度，横坐标表示给药后的时间。各标点表示平均值±标准差(n＝4)。
图2是表示给药3小时后总血浆辅酶Q10浓度与各试样中氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的重量比的关系的图表。纵坐标表示血浆总辅酶Q10浓度，横坐标表示氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的重量比。
各棒条表示平均值±标准差(n＝4)。
发明的详细描述
下面详细描述本发明。
已知体内辅酶Q10的相当大部分(通常约为40-90％)是还原型。在体内，还原型辅酶Q10可容易地转化成氧化型，而氧化型辅酶Q10也可容易地转化成还原型。因此，体内的辅酶Q10一般用下式(1)表示。
Figure C9719697500051
在上式(1)中，通式(1-A)表示氧化型辅酶Q10，通式(1-B)表示还原型辅酶Q10。
在以往的含辅酶Q10作为活性成分的药学组合物中，唯一的活性成分是上述化学式(1-A)的氧化型辅酶Q10。而本发明的药学组合物含上述化学式(1-B)的还原型辅酶Q10作为活性成分。因而，与以往的仅含氧化型辅酶Q10作为活性成分的药学组合物相比，本发明的药学组合物在口服后的吸收方面有了改善，并确保了较高的生物利用率。
对制备还原型辅酶Q10的技术无特别限制。一个典型的(并非是唯一的)方法是，用本领域已知的方法从合成反应混合物、发酵液或天然源收集辅酶Q10并用色谱法分离和浓缩还原型辅酶Q10部分。视需要，还可进行以下步骤：往上述辅酶Q10中加入常用的还原剂(如硼氢化钠或连二亚硫酸钠)，将辅酶Q10的氧化型部分还原，然后用色谱法将还原的Q10浓缩。另一种方法是，用上述还原剂作用于可得到的高纯度的辅酶Q10，由此得到目的产物还原型辅酶Q10。
对制造本发明药学组合物的技术无特别限制。典型的但非唯一的方法是，将上面得到的还原型Q10和市售的氧化型辅酶Q10溶解在合适的常用溶剂(如异丙醇、丙酮或乙醚)中，制成含所需比例的还原型辅酶Q10的药学组合物。另一种方法是，在固体状态下将上述还原型和氧化型辅酶Q10简单地混合。也可直接使用在上述辅酶Q10的制造过程中得到的氧化型和还原型辅酶Q10的混合物。此外，通过控制已可得到的高纯度辅酶Q10的还原反应的时间和所用还原剂的类型或量，可直接得到用于本发明药学组合物的活性成分。
在本发明的药学组合物中，还原型辅酶Q10占辅酶Q10总量的20重量％以上。若该比例小于20重量％，则所得药学组合物的生物利用率将不如预期的高。该比例较好地是在40重量％以下，最好在60重量％以下。而若还原型辅酶Q10的比例太大，则制造过程将很复杂，制造成本增加。因此，无需将辅酶Q10含量提高太多。
本发明的药学组合物例如可用作有效缓解缺血性心脏病、老年心肌硬化症和高血压性心脏病等的症状的强心剂。还可用作营养素、补充营养素或兽药。
对本发明药学组合物的剂型无特别限制。例如，它可以是粉剂、含粘合剂成分的颗粒剂、或模压成型的片剂。这些粉剂或颗粒剂可充入胶囊壳中制成胶囊。它们也可通过加入天然油、油性高级脂肪酸、高级脂肪酸单甘油酯或其混合物并将加入了药物的油包入软胶囊片材中而制成软胶囊。在该应用中，胶囊壳可以主要由明胶或其他任何水溶性大分子物质组成。所述胶囊包括微囊。
本发明的药学组合物除上述还原型辅酶Q10之外，还可含以常规方法加入的合适量的各种药学上可接受的制剂用物质。对这些物质的种类无特别限制。因此，可视需要加入赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、防絮凝剂、吸收促进剂、活性成分增溶剂、稳定剂等。
上述赋形剂包括但不限于蔗糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖、结晶纤维素、磷酸钙和硫酸钙。
上述崩解剂包括但不限于淀粉、琼脂、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素和黄蓍胶。
上述润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。
上述粘合剂包括但不限于乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄蓍胶、虫胶、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和山梨糖醇。
上述抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、生育酚、维生素A、β-胡萝卜素、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠和柠檬酸。
对可使用的着色剂无特别限制。例如，可以是各种药用着色剂。
上述防絮凝剂包括但不限于硬脂酸、滑石粉、轻质二氧化硅和水合二氧化硅。
上述吸收促进剂包括但不限于高级醇、高级脂肪酸和甘油脂肪酸酯及其他表面活性剂。
上述活性成分增溶剂包括但不限于有机酸，如富马酸、琥珀酸和苹果酸。
上述稳定剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸乙酯。
当使用含本发明药学组合物的制剂进行口服给药时，应根据用途(如作为药物、兽药或营养素)选择剂量。
在给家畜或家禽口服给药时，可将组合物混入饲料中使用或用常用的强制性方式施用。
本发明的最佳实施方式
下面的实施例和制剂例是用来更详细地对本发明进行举例说明而不是对本发明的范围进行限制。
实施例1(1)试样的制备试样1的制备
将氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的5∶95(w/w)混合物(0.3g)在50℃的水浴中熔融，然后往熔融物中加入橄榄油，制成6.0ml。将该混合物在50℃搅匀，制成油性组合物。比较试样1的制备
将氧化型辅酶Q10(0.3g)在50℃的水浴中熔融，然后往熔融物中加入橄榄油，制成6.0ml。将该混合物在50℃搅匀，制成油性组合物。(2)口服吸收试验
将试样1和比较试样1用作试验用试样。用雄性Crj∶CD(SD)大鼠(体重260-300g)在饲喂良好的条件下进行试验。各试样的口服剂量为100mg总辅酶Q10/kg体重。在试验中，在给药(不给药)之前和在给药后连续地测定总血浆辅酶Q10浓度。在每个时间点上，对于每个试样用4个大鼠进行测试。总辅酶Q10是指含氧化型和还原型辅酶Q10的混合物之和。总血浆辅酶Q10浓度是用下述方法测定氧化型辅酶Q10浓度而得到的。往得到的1.0ml血浆试样中依次加入2.0ml水、4.0ml乙醇和10.0ml正己烷。将混合液剧烈振荡约5分钟，然后离心，分离成二层。取出有机层，以同一方式用10.0ml正己烷再萃取水层二次。将所得有机层和先前取出的有机层合并并蒸干。往残留物中加入250μl乙醇：1N盐酸(99∶1，v/v)，用作分析试样。用高效液相色谱法在下述条件下对辅酶Q10进行分析。
分析柱：长250mm×直径4.6mm
SYMMETRY C18(Waters公司产品)
移动相：0.5M NaClO4/C2H5OH∶CH3OH∶CH3CN∶70％HClO4
(400∶300∶300∶1，v∶v)
检测波长：275nm
流速：1ml/min
试验结果见图1。在图1中，纵坐标表示总血浆辅酶Q10浓度，横坐标表示给药后的时间。各标点表示平均值±标准差。
从图1明显可知，在组合物仅含氧化型辅酶Q10的情况下，血浆浓度峰出现在给药后3小时，而在组合物含还原型辅酶Q10的情况下，该峰出现时间提早1小时，即出现在给药后2小时。而且，前者的浓度也是后者的2.1倍。这清楚地表明，与仅含氧化型辅酶Q10的组合物相比，本发明的组合物吸收更快且吸收量更大。
实施例2(1)试样的制备试样2的制备
用氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的20∶80(w/w)混合物制备试样2，所用方法与实施例1中试样1的制备相同。试样3的制备
用氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的40∶60(w/w)混合物制备试样3，所用方法与实施例1中试样1的制备相同。试样4的制备
用氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的60∶40(w/w)混合物制备试样4，所用方法与实施例1中试样1的制备相同。比较试样2的制备
用氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的80∶20(w/w)混合物制备比较试样2，所用方法与实施例1中试样1的制备相同。(2)口服吸收试验
将试样1、试样2、试样3、试样4、比较试样1和比较试样2用作试验用试样。试验方法与实施例1中所述的相同，所不同的是，总血浆辅酶Q10浓度的测定在给药后3小时进行。
试验结果见图2。在图2中，纵坐标表示给药后3小时的总血浆辅酶Q10浓度，横坐标表示试样中氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的重量比。各棒条表示平均值±标准差。
从图2明显可知，与仅含氧化型辅酶Q10的组合物和还原型辅酶Q10占总辅酶Q10的20重量％的组合物相比，还原型辅酶Q10占总辅酶Q10的40重量％以上的组合物在给药后，血浆辅酶Q10浓度更高。而且，随着所含的还原型辅酶Q10的重量比的增加，血浆辅酶Q10浓度进一步增加。这些结果表明，由于本发明的药学组合物含40重量％以上的还原型辅酶Q10，因此，与仅含氧化型辅酶Q10的组合物和还原型辅酶Q10占总辅酶Q10含量的20重量％以下的组合物相比，本发明的组合物的吸收量明显地更大。
然后，用氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10(以下称主药)的15∶85(w/w)混合物制备作为活性成分，用常用的制药方法制备几种剂型。制剂例1(粉剂)
将主药溶解在丙酮中并使溶液吸附在微晶纤维素上，然后干燥。用常规方法将产物与玉米淀粉混合，制成粉剂。
主药               10重量份
微晶纤维素         40重量份
玉米淀粉           55重量份制剂例2(片剂)
将主药溶解在丙酮中并使溶液吸附在微晶纤维素上，然后干燥。用常规方法将产物与玉米淀粉、乳糖、羧甲基纤维素和硬脂酸镁混合，并加入聚乙烯基吡咯烷酮水溶液作为粘合剂，用常规方法将混合物制成颗粒。往由此制得的颗粒中加入滑石粉作为润滑剂，然后混合并将所得组合物压成片剂，每片含20mg主药。
主药                20重量份
玉米淀粉            25重量份
乳糖                15重量份
羧甲基纤维素        10重量份
微晶纤维素          40重量份
聚乙烯基吡咯烷酮    5重量份
硬脂酸镁            3重量份
滑石粉              10重量份制剂例3(胶囊)
用常规方法下述组分制成颗粒并装填入明胶胶囊硬壳中，制成胶囊，每粒含20mg主药。
主药                20重量份
微晶纤维素          40重量份
玉米淀粉            20重量份
乳糖                62重量份
硬脂酸镁            2重量份
聚乙烯基吡咯烷酮    3重量份制剂例4(软胶囊)
豆油温热至60℃并加入在60℃熔融的主药，使其溶解。然后，逐渐加入维生素E以制备均匀的混合物，接着，将混合物加工成软胶囊，每粒含20mg主药。
主药         20重量份
维生素E      15重量份
豆油         350重量份
工业实用性
由于上述构成，本发明的药学组合物口服后可被很好地吸收并显示很高水平的生物利用率。

Claims (2)

1.药学组合物，含辅酶Q10作为活性成分，其特征在于，还原型辅酶Q10占总辅酶Q10含量的20重量％以上。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，所述还原型辅酶Q10占总辅酶Q10含量的40重量％以上。
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