CN1292703A - 发泡性肠溶制剂 - Google Patents
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Abstract
为了得到通过简便方法可以制得的,消化道吸收良好的甘草酸口服制剂,本发明提供了在甘草酸中加入中链脂肪酸或其盐等吸收促进剂以及发泡剂制成的经口服用的肠溶制剂。本发明的制剂通过添加发泡剂,使得甘草酸在消化道的吸收良好,生产方法简便,不需要特殊的工序。
Description
本发明涉及消化道吸收良好的甘草酸(glycyrrhizin、glycyrrhizic acid或glycyrrhizinic acid)的口服制剂,特别是发泡性肠溶制剂。
甘草酸是常用的肝脏疾病治疗剂以及抗变态反应制剂的有效成份,特别是在治疗慢性肝脏疾病中,由于对肝脏机能具有良好的改善作用,所以是医疗上必备的药物。现在临床中使用的含有甘草酸的制剂有注射剂和口服片剂两种,由于两者效果不同,临床大多使用注射剂。有报告记载,由于在使用片剂时,甘草酸在胃中迅速分解成甘草亭酸,几乎没有发现未被分解的药理活性高的甘草酸进入血液循环中,所以片剂与注射剂相比效果非常不好〔MINOPHAGEN MEDICAL REVIEW,临时第30号,(1993)〕。
但是,使用注射剂时每次的注射量为40~100ml,由于注射量较大,给患者增加了痛苦。对需要经过长期治疗的慢性肝脏疾病患者来说,有必要长期住院治疗,或由于药物注射需要连续数日或每周数次就诊,这些都大大地增加了患者的负担。所以为了研制可以取代注射剂的制剂,提出了使用栓剂或可以改善吸收的口服制剂的提案。
作为栓剂的提案,例如使用WitepsolH-15等已知的基质的栓剂(特开平1-294619)、与非离子表面活性剂或至少一种中链脂肪酸作为吸收促进剂配合使用的栓剂(特开平4-261117号)、将非离子表面活性剂作为吸收促进剂与油性基质配合使用的栓剂(特开平5-97680号)等。另外作为力图改善吸收的口服制剂,例如与脂肪酸甘油酯配合使用,并用肠溶性薄膜包衣的制剂(特开平3-255037)以及将甘草酸制成脂肪乳剂或复合脂质混和体,或将其制成干燥粉末的制剂(特开平6-192107)的提案。
但是,这些已有的制剂,存在着以下的缺点。
即,对上述栓剂来说,如上所述治疗慢性肝脏疾病时治疗周期很长,长期使用栓剂对患者造成的负担虽不如注射剂严重,也是相当大的。对上述口服制剂来说,例如将特开平3-255037号中记载的甘草酸在脂肪酸甘油酯混合物中分散得到的物质,不经口给药而直接灌胃在大鼠的十二指肠中,测定甘草酸的血药浓度,没有得到可以科学地、确实地证实所提案的制剂经口给药的有效性的数据。
另外,在特开平6-192107号中,虽然得到了甘草酸的脂肪乳剂或复合脂质混和体,但是由于这些液体制剂与片剂等固体制剂不同,必然会存在药物稳定性方面的问题,再加上使用不便。另外即使将这样的乳化制剂制成干燥粉末,在制剂生产工序上也是极为繁琐的。
综上所述,在以往的技术水平下,得到患者的负担较小且消化道吸收良好的甘草酸口服制剂是很困难的。
本发明者在以往技术的基础上,以通过简便的方法制造消化道吸收良好的甘草酸口服制剂作为研究课题,通过锐意的研究,结果发现通过将在甘草酸中与吸收促进剂同时加入发泡剂得到的口服制剂作为肠溶剂,可以解决上述课题,从而完成了本发明。
本发明提供了,
(1)一种口服制剂,其中含有甘草酸或其医药上允许的盐、吸收促进剂以及发泡剂;
(2)上述(1)中记载的口服制剂为肠溶制剂;
(3)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为C6~C20脂肪酸或其盐;
(4)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为中链脂肪酸或其盐;
(5)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为正癸酸或其盐;
(6)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为中链脂肪酸甘油酯;
(7)上述(1)或(2)中记载的制剂,发泡剂由碳酸氢钠以及柠檬酸或酒石酸组成。本发明还提供了
(8)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为脂肪酸烷基酯;
(9)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为非离子表面活性剂;
(10)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为胆汁酸盐;
(11)上述(1)或(2)中记载的制剂,吸收促进剂为非甾体抗炎剂;
(12)上述(1)~(3)中记载的任一制剂中,吸收促进剂为从己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸以及亚麻酸或它们的钠盐、钾盐或钙盐组成的组中选择的物质;
(13)上述(1)~(4)中记载的任一制剂中,吸收促进剂为C6~C12脂肪酸或其盐;
(14)上述(1)~(4)以及(13)中记载的任一制剂,吸收促进剂为己酸、辛酸、癸酸以及月桂酸或它们的钠盐、钾盐或钙盐组成的组中选择的物质;
(15)上述(1)、(2)或(6)中记载的制剂,吸收促进剂为从C6~C12脂肪酸的单、二或/和三甘油酯组成的组中选择的物质;
(16)上述(1)、(2)、(6)或(15)中记载的制剂,吸收促进剂为由己酸、辛酸、癸酸以及月桂酸组成的组中选择的物质的单、二或/和三甘油酯组成的组中选择的物质;
(17)上述(1)~(6)以及(8)~(16)中记载的任一制剂,发泡剂是在给药制剂在消化道内溶解至崩解时可以产生二氧化碳等气体物质使药物分散的物质;
(18)上述(1)~(6)以及(8)~(17)中记载的任一制剂,发泡剂是将有机酸与碱性物质各一种或两种以上组合使用的物质;以及
(19)上述(1)~(6)以及(8)~(18)中记载的任一制剂,发泡剂是将(A)柠檬酸(含柠檬酸酐)、酒石酸以及苯二酸组成的组中选择的有机酸与、(B)碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾以及碳酸镁等碱金属以及碱土金属碳酸盐组成的组中选择的碱性物质,各一种或两种以上组合使用的物质。另外,本发明还提供了
(20)一种肠溶制剂,其中含有甘草酸或其医药上允许的盐、吸收促进剂以及发泡剂;
(21)上述(1)~(20)中记载的任一制剂,可以是从片剂、颗粒剂、散剂、粉剂、硬胶囊剂以及软胶囊剂组成的组中选择的剂型;
(22)上述(1)~(21)中记载的任一制剂,其特征是被肠溶性包衣基剂包衣;
(23)上述(1)~(20)中记载的任一制剂,是使用皮膜中含有肠溶性包衣基剂的胶囊的硬胶囊剂或软胶囊剂;
(24)口服制剂,是一种含有甘草酸或其医药上允许的盐的口服制剂,经口给药后甘草酸未变化体的血药浓度变化动态良好,或者表现出与此实质上相当的性状;
(25)上述(24)记载的制剂,该甘草酸未变化体的血药浓度变化动态是表7给出的动态或与此具有实质上相同性状的动态;
(26)上述(24)或(25)记载的制剂,该甘草酸未变化体的血药浓度变化动态是作为肝脏疾病用制剂或抗变态反应剂有效的性状;
(27)上述(24)或(25)记载的制剂,该甘草酸未变化体的血药浓度变化动态是对慢性肝脏疾病治疗有效的性状;
(28)口服制剂,是一种含有甘草酸或其医药上允许的盐的口服制剂,经口给药后与甘草酸未变化体进入血液循环相关的药物动态参数良好,或者表现出与此实质上相当的性状;
(29)上述(28)记载的制剂,与该甘草酸未变化体进入血液循环相关的药物动态参数中的至少一种,是表8示出的参数中的任一项,或表现出与此实质上相当的性状;
(30)上述(28)或(29)记载的制剂,与该甘草酸未变化体的进入血液循环相关的药物动态参数中的至少之一,显示出作为肝脏疾病治疗剂或抗变态反应剂有效的数值;
(31)上述(28)或(29)记载的制剂,与该甘草酸未变化体的进入血液循环相关的药物动态参数中的至少之一,显示出作为慢性肝脏疾病治疗药物有效的数值;
(32)一种制剂,是含有甘草酸或其医药上允许的盐的口服制剂,在经口给药后作为肝脏疾病治疗剂例如慢性肝脏疾病治疗剂或抗变态反应剂可以提供有效的生物利用度。
通过下面的叙述应该可以进一步明白本发明的其他目的、特征、优点以及相关观点。但是,含有下面各说明以及具体实施例、试验例等各项记载的本发明说明书,只是反映了本发明中优选的各项内容,仅是为了说明本发明而提供的指示性内容,希望能够理解。在本发明说明书中揭示的本发明的意图以及范围中产生的各种变化情况以及/或改变(或修饰)等,希望通过下面的叙述以及从本发明说明书其他部分中得到的知识,使同行们能够更容易理解。本发明说明书中引用的所有专利文献以及参考文献,仅用于说明本发明的目的而引用,作为本发明说明书的一部分内容,在此加以解释。
在本发明说明书中,“或/和”表示(1)选择性的连接关系与(2)合并的连接关系两种情况都存在,例如“二或/和三甘油酯”,其含义包括(1)二甘油酯或三甘油酯,以及(2)二甘油酯和三甘油酯两种情况。其他使用“或/和”的时候,同样表示(1)选择性的连接关系与(2)合并的连接关系两种情况都存在。
作为本发明的具体实施方案,可以举出消化道吸收良好的甘草酸的口服制剂,特别是发泡性肠溶制剂。作为本发明的具体实施形态,有以下几种
A)含有甘草酸或其医药上允许的盐、吸收促进剂以及发泡剂的口服制剂以及肠溶制剂;
(B)上述(A)记载的制剂,吸收促进剂为C6~C20脂肪酸或其盐;
(C)上述A)记载的制剂,吸收促进剂为中链脂肪酸或其盐;
(D)上述A)记载的制剂,吸收促进剂为正癸酸或其盐;
(E)上述A)记载的制剂,吸收促进剂为中链脂肪酸甘油酯;
(F)上述(A)记载的制剂,发泡剂由碳酸氢钠和柠檬酸或酒石酸组成。
作为上述甘草酸或其医药上允许的盐,例如甘草酸、甘草酸的单或二铵盐、甘草酸的单或二钠盐以及甘草酸的单或二钾盐等,本发明中可以将其单独使用或多种合并使用。
作为上述的吸收促进剂,是指对人体安全,通过对消化道吸收部位上生物膜的某种作用,具有改善医药活性成份膜透过性的作用的物质。在使用这种吸收促进剂时,应选择在使用量下吸收促进剂自身没有明显药理作用,与药物活性成份以及其他制剂添加物不产生相互作用并且价廉的物质。作为该吸收促进剂,具体例如a)C6~C20脂肪酸或其盐、b)中链脂肪酸或其盐、c)中链脂肪酸甘油酯、d)脂肪酸烷基酯、e)非离子表面活性剂、f)胆汁酸盐、g)非甾体抗炎剂等。其中上述a)~g)的具体物质例如下面所示。
a)C6~C20脂肪酸或其盐:己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸以及亚麻酸或它们的钠盐、钾盐或钙盐。
b)中链脂肪酸或其盐:作为C6~C12脂肪酸的己酸、辛酸、癸酸、月桂酸或它们的钠盐、钾盐或钙盐。
c)中链脂肪酸甘油酯:作为C6~C12脂肪酸的己酸、辛酸、癸酸、月桂酸的单、二或/和三甘油酯。
d)脂肪酸烷基酯:己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸以及亚麻酸等C6~C20脂肪酸的烷基酯(例如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、十六烷基酯、异十六烷基酯);癸二酸、己二酸等的二脂肪酸二烷基酯(二甲酯、二乙酯、二正丙酯、二异丙酯)。
e)非离子表面活性剂:聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯十六基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油烯基醚、聚氧乙烯硬脂酰基醚),聚氧乙烯烷基烯丙基醚(例如聚氧乙烯壬基苯基醚),聚乙二醇脂肪酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯),山梨糖醇脂肪酸酯(例如山梨糖醇倍半油酸酯、山梨糖醇三油酸酯、山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单硬脂酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、山梨糖醇单月桂酸酯),丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇二油酸酯、丙二醇单硬脂酸酯),聚氧乙烯硬化蓖麻油(例聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60),聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯),甘油脂肪酸酯(例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯),聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
f)胆汁酸盐:脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、glycourso胆酸钠、熊去氧胆酸钠。
g)非甾体抗炎剂:水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、吲哚美辛。上述吸收促进剂可以单独使用,也可以适当组合使用,其中最优选的吸收促进剂是上述中链脂肪酸或其盐、以及中链脂肪酸甘油酯等。
作为上述的发泡剂,是指给药后在消化道内溶解至崩解时,具有产生气体物质(二氧化碳)使药物分散等作用的物质,典型的例如将有机酸和碱性物质各1种或2种以上组合使用。作为该有机酸,例如为柠檬酸(包括柠檬酸酐)、酒石酸、丙二酸等,作为该碱性物质,例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾以及碳酸镁等碱金属以及碱土金属的碳酸盐等。
使用上述的吸收促进剂以及发泡剂,按照公知的方法制剂化,可以得到所希望的口服制剂(例如片剂、颗粒剂、散剂、粉剂、硬胶囊剂、软胶囊剂),此时最好加工制成肠溶制剂。上述的肠溶剂,是指为达到使药剂在胃中不崩解而在肠道内崩解的目的,用肠溶性包衣基剂包衣的口服片剂、颗粒剂、散剂、粉剂,以及使用皮膜中含有肠溶性基质的胶囊壳制成的硬胶囊剂以及软胶囊剂。作为该肠溶性包衣基剂使用的具体物质,例如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、纤维素乙酸偏苯三酸酯、聚乙烯乙酸酯以及虫胶等。上述的肠溶性包衣基剂可以单独或适当合并使用。
作为本发明口服制剂使用的成份,除上述吸收促进剂以及发泡剂外,还可以加入其他的医药上可以配合使用的成份,当然优选可以达到本发明目的的成份。作为这种追加成份,例如氨基乙酸、L-半胱氨酸、DL-蛋氨酸等各种氨基酸或其盐类(例如盐酸盐、碱金属盐)等。
本发明的口服制剂,按照常用的片剂、颗粒剂、散剂、粉剂以及胶囊剂的制造方法,例如按照第13次修改的日本药典中制剂总则中记载的方法,以及用肠溶性包衣基剂包衣常用的公知的方法制得。此时,加入上述的吸收促进剂、发泡剂等,还可以根据需要与制剂生产中常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、着色剂等配合使用。
本发明的口服制剂中含有的甘草酸或其医药上允许的盐的使用量,可以达到所期望药效时的量即可,根据患者的症状、年龄、体重等不同,换算成甘草酸的量,按一次给药量1~1000mg,1日1次或分数次给药。
本发明口服制剂含有的吸收促进剂的量,在可以达到促进吸收的目的时的足够量即可,相对于1重量份的甘草酸,通常使用0.1~30重量份,优选0.2~20重量份。另外,本发明口服制剂含有的发泡剂的量,对于1重量份的甘草酸,通常使用0.1~20重量份,优选0.2~10重量份。再有,本发明的肠溶制剂中使用的肠溶性包衣基剂的量,可以是药物在胃中不崩解的足够量即可,通常本发明口服制剂(例如片剂)的外面包衣50~500微米的肠溶性皮膜,另外,可以使用常用的肠溶性硬胶囊或软胶囊,当然还是这种方法比较简便。
本发明的制剂,是为了提高甘草酸在消化道中的吸收,通过采用添加吸收促进剂以及肠溶性皮膜包衣技术,另外,使用迄今为止从未尝试过的加入发泡剂的方法,达到了甘草酸在肠道内吸收的目的,完成了最初实用的甘草酸口服制剂。即,肠溶性皮膜在小肠内溶解后,通过与肠内液接触在发泡的同时将甘草酸释放出来,发泡阶段非常有助于甘草酸未变化体向血液循环中移动,这在后面的试验中将进一步观察、确认。
实施例
通过下面的实施例、比较例和试验例详细说明本发明,但本发明并不局限于此。以本说明书为基础,本发明可能有各种各样的实施形态,希望能够对此加以理解。
所有的实施例、比较例以及试验例中,除详细说明的以外,均按照标准的技术实施,这是本领域技术人员周知的惯用方法。
实施例1
将表1(实施例1)所示的素片处方成份混和,得到的压片用粉末通过压片机,可以制成直径9.0mm、厚度5mm的片。然后将得到的素片通过薄膜包衣装置,用羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)作为皮膜处方成份包肠溶衣。
表1:1片中的处方成份
处方成份 | 实施例1(mg)(片剂) | 比较例1(mg)(片剂*) | |
素片 | 甘草酸 | 40.0 | 40.0 |
柠檬酸酐 | 39.0 | 39.0 | |
碳酸氢钠 | 51.0 | 51.0 | |
结晶纤维素 | 49.3 | 69.3 | |
淀粉 | 49.2 | 69.2 | |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 15.0 | 15.0 | |
合成硅酸铝 | 15.0 | 15.0 | |
硬脂酸镁 | 1.5 | 1.5 | |
癸酸钠 | 40.0 | - | |
皮膜 | HPMCAS | 30.0 | 30.0 |
合计 | 330.0 | 330.0 |
*不含吸收促进剂的发泡性肠溶片剂
比较例1
用表1(比较例1)中的处方成份(不使用癸酸钠),按实施例1相同处理,得到肠溶性包衣片剂。
实施例2-4
将表2(实施例2-4)的各处方成份,按实施例1相同处理,得到肠溶性包衣片剂。
表2:1片中的处方成份
处方成份 | 实施例2(mg)(片剂) | 实施例3(mg)(片剂) | 实施例4(mg)(片剂) | |
素片 | 甘草酸 | 40.0 | 40.0 | 40.0 |
柠檬酸酐 | 39.0 | 39.0 | - | |
酒石酸 | - | - | 42.5 | |
碳酸氢钠 | 51.0 | 51.0 | 47.5 | |
结晶纤维素 | 60.0 | 39.5 | 80.0 | |
乳糖 | 60.0 | 39.0 | 40.0 | |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 15.0 | - | - | |
琼脂 | - | 15.0 | 15.0 | |
合成硅酸铝 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | |
硬脂酸镁 | - | 1.5 | - | |
月桂酸钠 | 20.0 | - | - | |
油酸钠 | - | 60.0 | - | |
辛酸钠 | - | - | 20.0 | |
皮膜 | HPMCAS | 30.0 | 30.0 | 30.0 |
合计 | 330.0 | 330.0 | 330.0 |
实施例5和6
将表3中所示的实施例5和6的处方成份混和,得到的粉末分别填充至市售的肠溶性胶囊AS-L〔商品名:Freund产业(株)生产〕的第0号至第3号胶囊中,制成肠溶性胶囊。
表3:1个胶囊中的处方成份
处方成份 | 实施例5(mg)(胶囊) | 实施例6(mg)(胶囊) |
甘草酸 | 40.0 | 40.0 |
柠檬酸酐 | 39.0 | 19.0 |
碳酸氢钠 | 51.0 | 25.0 |
结晶纤维素 | 65.0 | - |
淀粉 | 65.0 | - |
癸酸钠 | 40.0 | 40.0 |
合计 | 300.0 | 124.0 |
备注 | 填充至肠溶性胶囊中 | 填充至肠溶性胶囊中 |
实施例7
将表4(实施例7)中除HPMCAS之外的处方成份混和,所得到的粉末用制粒机制粒,得到直径约为1.2mm的圆形颗粒后整粒,使用离心流动型包衣装置将HPMCAS作为肠溶性皮膜包衣,得到肠溶性颗粒。
表4:颗粒剂的处方成份
处方成份 | 实施例7(mg)(颗粒) |
甘草酸 | 40.0 |
酒石酸 | 21.2 |
碳酸氢钠 | 23.8 |
结晶纤维素 | 120.0 |
乳糖 | 40.0 |
淀粉 | 25.0 |
低取代羟丙基纤维素 | 20.0 |
辛酸钠 | 20.0 |
HPMCAS | 90.0 |
合计 | 330.0 |
比较例2
将表5(比较例2)所示的处方成份,填充至上述肠溶性胶囊AS-L第0号中,制成不含吸收促进剂和发泡剂的肠溶性胶囊剂。
比较例3
对表5(比较例3)中的处方成份,在癸酸中加入甘草酸,均一混悬,与比较例2同样填充至同一肠溶性胶囊中,得到不含发泡剂的肠溶性胶囊剂。
表5每个胶囊的处方成份
处方成份 | 比较例2(mg)(胶囊*1) | 比较例3(mg)(胶囊*2) |
甘草酸 | 40 | 40 |
癸酸 | - | 460 |
备注 | 填充至肠溶性胶囊中 | 填充至肠溶性胶囊中 |
*1不含吸收促进剂和发泡剂
*2不含发泡剂
比较例4
对表6(比较例4)的处方成份,按实施例1相同操作,得到不含发泡剂的肠溶性包衣片剂。
表61片中的处方成份
处方成份 | 比较例4(mg),(片剂) |
甘草酸 | 40.0 |
结晶纤维素 | 94.2 |
淀粉 | 94.3 |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 30.0 |
硬脂酸镁 | 1.5 |
癸酸钠 | 40.0 |
HPMCAS | 30.0 |
合计 | 330.0 |
试验例1
试验方法:3只小猎犬(雄,体重10-12kg)作为一组,将实施例1以及比较例1中制得的发泡性肠溶片,按每只1片(含有甘草酸40mg)经口给药,经时采血,用高效液相色谱法测定甘草酸未变化体的血药浓度变化。得到的血药浓度变化情况如表7所示,求出Cmax(最高血药浓度)、Tmax(最高血药浓度到达时间)以及给药后10小时的AUC(area under the curve,曲线下面积)。表7和表8中的数值为每组3只的平均值。
表7甘草酸未变化体的血药浓度
表8与甘草酸未变化体进入血液循环相关的药物动态参数
给药后时间(小时) | 实施例1的制剂(片剂)(μg/ml) | 比较例1的制剂(片剂)(μg/ml) |
0 | 0.0 | 0.0 |
0.5 | 0.0 | 0.0 |
1.0 | 0.0 | 0.0 |
2.0 | 0.0 | 0.0 |
3.0 | 7.16 | 0.36 |
4.0 | 7.22 | 0.35 |
6.0 | 4.86 | 0.28 |
8.0 | 3.97 | 0.26 |
10.0 | 3.60 | 0.24 |
备注 | 不含吸收促进剂 |
实施例1的制剂(片剂) | 比较例1的制剂(片剂) | 比较例2的制剂(胶囊) | 比较例3的制剂(胶囊) | 比较例4的制剂(片剂) | |
Cmax(μg/ml) | 9.78 | 0.37 | 未检出 | 1.72 | 0.42 |
Tmax(时间) | 3.3 | 3.3 | 未检出 | 4.0 | 6.7 |
AUC0-10(μg小时/ml) | 39.3 | 2.2 | 未检出 | 10.8 | 1.7 |
AUC的相对比 | 100 | 5.6 | - | 27.5 | 4.3 |
备注 | - | 不含吸收促进剂 | 不含发泡剂、吸收促进剂 | 不含发泡剂 | 不含发泡剂 |
结果:实施例1和比较例1均为发泡性肠溶片,但如表7和表8所示,给药后3-10小时甘草酸未变化体的血药浓度,在不含吸收促进剂(癸酸钠)的比较例1的制剂中,逐渐推移低至0.24~0.36μg/ml,相反实施例1的制剂逐渐升高至3.60~7.22μg/ml,由此确认了本发明的制剂具有优良的促进吸收的效果。
试验例2
试验方法:3只小猎犬(雄,体重10-12kg)作为一组,将比较例2以及比较例3中制得的肠溶性胶囊,按每只1个胶囊(含有甘草酸40mg)经口给药,经时采血,用高效液相色谱法测定甘草酸未变化体的血药浓度变化。得到的血药浓度变化情况如表9所示,求出Cmax、Tmax以及给药后10小时的AUC,如表8所示。表8和表9中的数值为每组3只的平均值。表9甘草酸未变化体的血药浓度
给药后时间(小时) | 比较例2的制剂(胶囊)(μg/ml) | 比较例3的制剂(胶囊)(μg/ml) |
0 | 0.0 | 0.0 |
0.5 | 0.0 | 0.0 |
1.0 | 0.0 | 1.01 |
2.0 | 0.0 | 1.02 |
4.0 | 0.0 | 1.51 |
6.0 | 0.0 | 1.23 |
8.0 | 0.0 | 1.05 |
10.0 | 0.0 | 0.10 |
备注 | 不含发泡剂、吸收促进剂 | 不含发泡剂 |
结果:比较例2和比较例3的制剂均为不含发泡剂的肠溶性胶囊制剂,结果如表8和9所示,在不含吸收促进剂的比较例2的制剂的情况下,血液中未检测出甘草酸未变化体,另一方面,在与吸收促进剂配合的比较例3的制剂中,在给药后1-10小时甘草酸未变化体的血药浓度变化为0.10~1.51μg/ml稍有吸收促进的效果。但是,比较例3的制剂与同时含有吸收促进剂和发泡剂的实施例1的制剂相比,甘草酸的吸收促进效果非常低。
试验例3
试验方法:3只小猎犬(雄,体重10-12kg)作为一组,将比较例4制得的肠溶片,按每只1片(含有甘草酸40mg)经口给药,经时采血,用高效液相色谱法测定甘草酸未变化体的血药浓度变化。得到的血药浓度变化情况如表8所示,求出Cmax、Tmax以及给药后10小时的AUC,如表8所示。表8中的数据为每组3只的平均值。
结果:比较例4的制剂为含有吸收促进剂但不含发泡剂的肠溶片,如表8所示,甘草酸未变化体的最高血药浓度为0.42μg/ml,浓度较低,与同时含有吸收促进剂和发泡剂和实施例1的制剂相比,对甘草酸的吸收促进效果极低。
本发明甘草酸发泡性肠溶制剂,与为了改善药物吸收的以往口服制剂相比,通过加入发泡剂,使得甘草酸在消化道中吸收良好,不需要特殊的工序就得以通过简便的方法制得,在制剂生产上有利。本发明提供了患者负担较少,使用效果又不低于注射剂的使用的甘草酸口服制剂。
本发明除上述在实施例、试验例中特别说明的以外,也是可以广泛实际应用的。鉴于以上的教导,本发明可能存在很多的变化或变形,这些都包括在本发明的权利要求的范围之内。
Claims (7)
1.一种口服制剂,其中含有甘草酸或其医药上允许的盐、吸收促进剂以及发泡剂。
2.权利要求1记载的口服制剂,为肠溶制剂。
3.权利要求1或2记载的制剂,其中吸收促进剂为C6~C20脂肪酸或其盐。
4.权利要求1或2记载的制剂,其中吸收促进剂为中链脂肪酸或其盐。
5.权利要求1或2记载的制剂,其中吸收促进剂为正癸酸或其盐。
6.权利要求1或2记载的制剂,其中吸收促进剂为中链脂肪酸甘油酯。
7.权利要求1或2记载的制剂,其中发泡剂由碳酸氢钠和柠檬酸或酒石酸组成。
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