CN1188113C - 含有profen和其它活性化合物的组合的药物混合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有profen和一种或多种其它活性化合物的药物混合物，其中活性化合物的总含量超过85%，并含有最高达1%的HLB≥9的非离子表面活性剂和常规崩解剂以及润滑剂，其中非离子表面活性剂的量是按profen的含量为基准计的。
Description
本发明涉及含有profen和其它活性化合物的组合的药物混合物。
在药物剂型的开发中，特别是关于含profen的活性化合物组合的剂型开发中，目标一般是在下述3个相反目标之间找到最佳平衡点：
1.从药物制造商和患者的角度来看，应当尽可能经济地制备药物剂型。对于片剂，这意味着，当预先确定的能满足治疗需要的活性化合物的剂量固定不变时，加到片剂中的其它辅料的量应当尽可能地低。辅料的量越少，生产成本就越低，同样销售价格就越低。片剂的生产还应当尽可能地简单，并仅包含少数操作运转步骤以同样节省成本。
2.片剂应当使得其中所包含的活性化合物被患者最好地利用。这意味着即释片剂应当在消化液中非常迅速地崩解，并且迅速地释放活性化合物。
3.为了便于吞咽，片剂应当具有尽可能小的形式(这特别适用于高剂量活性化合物)。小的药物剂型可被患者更好地接受，并显著提高了所谓患者的配合性。
几乎不可能同时满足这3个要求。当加工溶解性不是极其好的活性化合物时，只有通过加入较大量的助溶辅料和较大量能导致迅速崩解并因此使片剂迅速溶解的物质才能实现活性化合物从片剂中的迅速释放。另外，如果活性化合物难以制片，则只有使用能补偿不良成片性的缺点的附加辅料才能生产片剂。此外，在生产易于压制制片材料的过程中，在非常多的情况下，还预先需要繁杂的制粒步骤。因此通常不能开发小且经济的剂型。
对于profen与其它药物的组合，所有这些缺点都尤其存在。
profen单一制剂的另一缺点是，包含在其中的profen不能很好地溶解。因此也存在生物利用度问题。例如对于布洛芬，为了确保良好的生物利用度，US药典USP XXIII要求的profen溶解速度是，60分钟后该活性化合物至少溶解80％。
例如，profen药物布洛芬还表现出非常不佳的成片性。因此所加入的辅料还必须能同时补偿该缺点。对大多数市售的仅含布洛芬的片剂所作的检查表明，该活性化合物的量一般仅占片剂总重量的55-65％。
对于所有这些片剂来说，通常还存在下述情况：为了制备可压缩的制片材料，必须进行常规的制粒或压缩操作，否则在制片期间就不能获得足够的坚硬度。然而，制粒不但增加了成本，而且还耗时。
含profen片剂的另一质量标准是活性化合物的体外释放。因此依据Sucker，Fuchs和Speiser在Pharmazeutische Techhologie[制药技术]，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1978，p283中提出的方法，在很多情况下可通过加入助溶剂来提高弱溶解性物质的溶解速度。然而，如果想通过加入聚乙二醇类助溶剂来提高例如布洛芬的溶解速度，仅能获得较小成功效果。如果用离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠来代替该助溶剂，结果也是如此。
上述这些限制还使得难以将profen与一种或其它活性化合物联合使用—而在药物实践中该联合使用是极其经常出现的。在这种情况下，profen的不良药物加工性与其它活性化合物的不良加工性叠加在一起了。
因此，例如，200mg布洛芬与60mg盐酸伪麻黄碱的复方制剂—一种鼻减充血药就面临这两种活性化合物的成片性都不佳这一难题。下面的事实可说明盐酸伪麻黄碱的成片性不佳：对于含有该活性化合物的片剂，在所谓的直接压片过程中仅能制得盐酸伪麻黄碱含量最高达35％重量的片剂。如果需要盐酸伪麻黄碱的浓度超过35％，则在压片前必须进行更复杂和成本更高的制粒操作。因此，如比较实施例5所示，通过将布洛芬和盐酸伪麻黄碱与其他药物辅料进行复杂制粒，这两种活性化合物在片剂中的浓度仅可以提高到68％。然而，对于这种情况，布洛芬的释放性相当差。
已有一些profen、特别是布洛芬复方制剂与其他活性化合物在市场上销售，即与盐酸伪麻黄碱、咖啡因的复方制剂，以及最近推出的200mg布洛芬与7.5mg重酒石酸二氢可待因酮的复方制剂。该复方药物的片剂重量是400mg。
在所有这些复方制剂中，活性化合物的含量均占片剂重量的约50-60％。这意味着这些片剂都非常大并且难以吞咽。
令人惊奇的是，现在已经发现，可具有非常高含量(基于总重量)的profen与其它活性化合物可非常简单地加工成能满足高标准药物要求的片剂。这些片剂很小，易于吞咽，并能非常快地开始作用。
本发明涉及含有profen和一种或多种其它活性化合物的药物混合物，其中活性化合物的总含量超过85％、优选超过90％，并含有最高达1％的HLB≥9的非离子表面活性剂和常规崩解剂以及润滑剂，如果适当的话还含有纤维素和/或羟基烷基纤维素。
HLB是指“亲水亲油平衡”，参见Sucker，Fuchs和Speiser的Pharmazeutische Technologie[制药技术]，Georg Thieme VerlagStuttgart，1978，p305。在本发明混合物中的HLB≥9、优选≥11、特别是≥12。
在本申请中，百分比(％)都是指重量百分比。
命名“profen”是指包含下述结构单元的抗炎物质：
其中虚线代表自由价。
这类化合物的实例优选为布洛芬及其旋光S形式。其它合适的profens有氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁芬酸、异丁普生、酮洛芬和洛索洛芬。这些化合物可任选以其生理可接受盐的形式存在。这些盐是指碱金属盐和碱土金属盐以及与氨基酸例如赖氨酸形成的盐。优选的盐是钠盐以及与赖氨酸成的盐。
对于在本发明混合物中的其它活性化合物，可提及的实例有伪麻黄碱、麻黄碱、苯丙醇胺、曲普利啶、乙酰胱氨酸、氨溴索、壬二酸、二氢可待因、二氢可待因酮、和咖啡因。
其它活性化合物在本发明混合物中的量为profen的量的约0.5-70％。其含量取决于profen所加入的活性化合物浓度、以及希望与其它活性化合物一起达到的作用强度。
术语“药物混合物”尤其包括给药剂型例如片剂、膜包衣片剂、糖包衣片剂以及填充到硬明胶胶囊中的混合物和小丸剂。
通过将最高达1％、优选0.01-0.8％(按给药剂型中profen的量计)的非离子表面活性剂加到给药剂型中，可实现给药剂型中高活性化合物含量。更大量的表面活性剂不能带来任何更多的优点。
HLB等于或大于9的适当非离子表面活性剂有例如蔗糖酯；聚羟基乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯，例如聚乙二醇(20)脱水山梨醇一月桂酸酯、一棕榈酸酯、一硬脂酸酯和一油酸酯；聚乙二醇(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯和三油酸酯(以例如商品名Tween商购获得)；聚乙二醇(4)脱水山梨醇一月桂酸酯和一硬脂酸酯；聚乙二醇(5)脱水山梨醇一油酸酯，聚羟基乙烯脂肪醇醚例如聚羟基乙烯鲸蜡基硬脂基醚(以例如商品名Cremophor0商购获得)；相应的月桂基醚(以例如商品名Brij30和Brij35商购获得)；聚羟基乙烯脂肪酸酯(以例如商品名Myrj45，Myrj52和Myrj59商购获得)；氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物(以例如商品名Pluronic和Lutrol商购获得)；此外还有糖醚和糖酯；磷脂及其衍生物；和乙氧基化甘油三酯例如蓖麻油衍生物(以例如商品名CremophorEL、CremophorRH、CremophorRH 40、CremophorRH 60商购获得)。在这些表面活性剂当中，CremophorRH 40和CremophorRH60是特别合适的。以商品名Tween获得的表面活性剂同样非常适用。可非常特别提及的是Tween80。使用这些表面活性剂的混合物同样是有利的。
常规崩解剂是例如羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠。粗粒纤维素具有相同性质。
崩解剂在本发明药物剂型中的含量一般为1-4％。
合适的润滑剂有例如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸衍生物(以例如商品名Precirol获得)、滑石粉、Aerosil、聚乙二醇类(主要是分子量为4000和更高的类型)以及氢化棉子油和蓖麻油。
润滑剂在本发明药物剂型中的含量一般为0.1-0.7％。
向药物剂型中加入纤维素或羟基烷基纤维素并不是绝对必需的，但是加入少量这类物质是有利的。加入羟基烷基纤维素、特别是羟甲基丙基纤维素3cp、羟甲基丙基纤维素6cp或羟丙基纤维素例如KlucelEF是优选的。
纤维素和羟基烷基纤维素在本发明药物剂型中的含量一般为1-4％。
虽然可向药物剂型中加入其他的药物辅料，但是对于其制备来说，它们不是必需的。
所用profen的平均粒径在药物剂型的制备中不起任何重要作用，其一般为10-100μm，优选为20-80μm。
本发明新的混合物尤其适于制备固体药物剂型，例如在硬明胶胶囊中的粒剂或片剂，它们含有占其总重量85-98％、优选90-98％的活性化合物。
表达“药物剂型”不仅指所谓的“最终的药物剂型”，还包括未包衣的片剂，或者对于多层片剂，还包括含有活性化合物的片剂层，或可用于定形以制成小丸剂的含有活性化合物的颗粒。
在计算药物剂型的％含量时，片剂包衣不计在内。如果片剂是压制包衣片或多层片，则活性化合物和辅料的％含量仅是相对于含有活性化合物的药物剂型的部分或层而计的。
为了制备例如片剂，优选将表面活性剂以干燥形式与活性化合物混合物混合，也就是说，对于液体表面活性剂，表面活性剂的加入和分散是在不另外加入稀释剂的情况下进行的，对于固体表面活性剂，在一些情况下不用预先微粉化。
然而，也可将表面活性剂溶于水中或有机溶剂中，并均匀地分布在活性化合物上。然而，之后仍然必须将该湿的混合物干燥。此处水或溶剂的用量是3-10％(按总量计)，这明显少于制粒所需液体的量(大约35-40％，按总量计)。
在有些情况下，不加入其它活性化合物而用表面活性剂独自处理profen是适当的。然而，通常用所用的非离子表面活性剂同时处理复方制剂的所有活性化合物是更可取的。
加入常规辅料后，可将所得混合物直接压片，也就是说，不用制粒直接制成片剂。
让我们非常惊奇的是，加入通常是高粘性液体并且具有蜂蜜状稠度的上述表面活性剂的结果例如在聚氧化乙烯脱水山梨醇酯的情况下，profen例如布洛芬与其它活性化合物的组合可容易地加工成高度符合药物要求的片剂。这与现有技术中的所有经验相矛盾，我们发现向成片性不佳的活性化合物例如布洛芬中加入表面活性剂可使其具有良好压缩性。而现有技术的经验认为，加入表面活性剂后压缩性更有可能变差。
另外，让我们惊奇的是，在绝大多数情况下，与常规制剂相比，不仅profen的溶解速度明显增加，而且加到复方制剂中的其它活性化合物的溶解速度也明显增加。
此外，非常令人惊奇的是，当仅用较低压缩力压制时，本发明新片剂甚至具有非常高的硬度。
另外，让我们十分惊奇的是，这些混合物具有很好的流动性，其流动性明显好于未用非离子表面活性剂处理的这样的混合物。此外，用非离子表面活性剂处理的混合物没有分层倾向。
下述实施例举例说明本发明。
除非另外指出，否则关于活性化合物释放的所有测定都是依据USP XXIII进行的。
实施例1
将2kg布洛芬与600g盐酸伪麻黄碱彼此混合。然后向其中混和10g CremophorRH 40，并继续搅拌10分钟。然后加入100gAvicelPH102、5gAerosil200、5g硬脂酸镁和50g Primojel，在9mm的圆形且透镜状冲模中将该混合物压制以制得重277mg的片剂。在5kN的压缩力下获得了硬度为70-80N的片剂。脆性在0.4％以下(Roche Friabilator 400rpm)。依据USP XXIII方法，在水中，这些片剂在40秒内崩解，并且5分钟后释放了100％的活性化合物布洛芬。同样依据USP XXIII(桨式装置，900ml水，50rpm)，在一单独实验中测定盐酸伪麻黄碱的释放。5分钟后同样溶解出了100％的该活性化合物。
用膜包衣材料将上述获得的一些片剂包衣，所述膜包衣材料具有下述组成：
聚葡萄糖 28％
羟甲基丙基纤维素2910 3cp 30％
羟甲基丙基纤维素2910 15cp 10％
聚乙二醇400 6％
二氧化钛 18％
氧化铁 8％
将1重量份的该混合物与4重量份的去离子水和乙醇的混合物(1∶1)剧烈搅拌以生成悬浮液。在实验室用包衣器中用该悬浮液将片剂包衣。每片片剂的膜包衣重15mg。
这些膜包衣片剂在水中的崩解时间为1分钟，5分钟后，布洛芬和盐酸伪麻黄碱都溶解出了100％。
实施例2
将2kg布洛芬与10g Cremophor RH40彼此混合，并搅拌约10分钟。然后加入631g伪麻黄碱DTP(加入5％羟丙基甲基纤维素的盐酸伪麻黄碱，生产商：Knoll AG，D-67008 Ludwigshafen)、70g AvicelPH 102、5g Aerosil200、5g硬脂酸镁和50gPrimojel，在9mm直径的圆形且透镜状冲模中将该混合物压制以制得重278mg的片剂。在5kN的压缩力下获得了硬度为100-120N的片剂。脆性在0.3％以下(Roche Friabilator 400rpm)。依据USPXXIII方法，在水中，这些片剂在30秒内崩解，并且5分钟后释放了100％的活性化合物布洛芬。依据USP XXIII在一单独实验中测定盐酸伪麻黄碱的释放。5分钟后同样溶解出了100％的该活性化合物。
实施例3
将200g布洛芬与0.5g Myrj59和50g咖啡因、1g Aerosil200、1g硬脂酸镁、5g AvicelPH 102和12.5g AcDisol混合，然后将该混合物在具有10mm透镜状冲模的偏心压片机中以6kN的压缩力压制，获得了重270mg、硬度为120N的片剂。在水中所得片剂在1分钟内崩解，并具有0.6％的低脆性。5分钟后，布洛芬(依据USP XXIII)和咖啡因都溶解了85％。按照USP XXII中指示的操作以类似方式测定扑热息痛和咖啡因片剂的咖啡因释放。
实施例4
将256g布洛芬钠二水合物与1g Myrj59混合，加入50g咖啡因、1g Aerosil200、1g硬脂酸镁、5g AvicelPH102和12.5g AcDisol，然后将该混合物在具有10mm透镜状冲模的偏心压片机中以6kN的压缩力压制，获得了重326mg、硬度为130N的片剂。在水中所得片剂在1分钟内崩解，并具有0.6％的低脆性。依据USP XXIII，在5分钟内布洛芬和咖啡因都定量释放。如实施例3所述测定咖啡因的释放。
实施例5
将256g布洛芬钠二水合物与10g二氢可待因酒石酸氢盐混合，然后加入0.8g Myrj59、1g Aerosil200、1g硬脂酸镁、5g AvicelPH102和12.2g AcDiSol。将该混合物在具有10mm透镜状冲模的偏心压片机中以4kN的压缩力压制，获得了重286mg、硬度为90N的片剂。在水中所得片剂在30秒内崩解，并具有0.4％的低脆性，依据USP XXIII，3分钟内100％的布洛芬释放到溶液中，5分钟内100％的二氢可待因酒石酸氢盐定量释放到溶液中。
如下所述测定二氢可待因酒石酸氢盐从片剂中的释放：
所用的溶解模型是依据USP XXIII的桨式装置，其中含有900ml0.1N盐酸，转速为50rpm，且温度为37℃。5分钟后，取50ml液体作为测试样本，并经由0.45μm滤器过滤。所用对照是0.556mg二氢可待因酒石酸氢盐在50ml 0.1N盐酸中的测量液。在分光光度计中用5cm比色杯在260-300nm波长测定测试液和对照液。按照Likelihood的方法依据具有MCA曲线拟合/最大值的第一导数吸收光谱进行分析。
实施例6
重复实施例5，但是不同之处在于用相同量的二氢可待因酮酒石酸氢盐代替二氢可待因盐。所得结果基本上相同。
比较实施例
比较实施例1
按照与实施例1类似的操作制备片剂，但是其中不加入任何表面活性剂。只有在超过29kN的压缩力下才能获得硬度为20N的片剂，所得片剂具有超过20％的高脆性，崩解时间为5分钟，5分钟后，活性化合物布洛芬释放了15％。由于脆性很高，并且采用了非常高的压缩力，这样的片剂实际上不能使用。
比较实施例2
该比较实施例显示了非离子表面活性剂的正性效果：
重复实施例2，但是不加入表面活性剂CremophorRH40。将所有其它组分彼此混合，并压制成片277mg的片剂。由此，利用预处理的伪麻黄碱DTP，在17-18kN的压缩力下可获得40-50N的硬度。然而，10分钟后这些片剂才崩解，并且5分钟后布洛芬仅释放了10％，30分钟后只释放了55％。
比较实施例3
将布洛芬/盐酸伪麻黄碱直接压片。
每片的组成如下：
a.布洛芬 200mg 42.1％含量/片
b.盐酸伪麻黄碱 60mg 12.6％含量/片
c.AvicelPH 102 133mg
d.Pharmacoat603 39mg
e.硬脂酸镁 3mg
f.AcDiSol 37mg
g.Aerosil200 3mg
将所有组分以3kg的批量混合，并在11mm冲模中压制成475mg的片剂。获得了如下表所示的物理数据。
| 硬度(N) 分解(分钟) 脆性(％) 释放90％布洛芬 |
| 压缩力 2.9kN 24.0 1.0 10.0 15(分钟)压缩力 6.4kN 59.7 3.5 0.6 25(分钟)压缩力 32.2kN 86.8 9.0 0.9 30(分钟) |
较高浓度的活性化合物并没有带来可接受的制片结果。迄今使用上述AvicelPH 102显然获得了最佳结果。代替Avicel的淀粉或乳糖对结果有不利影响。
比较实施例4
压缩布洛芬/盐酸伪麻黄碱
每片的组成如下：
a.布洛芬 200mg 42.1％含量/片
b.盐酸伪麻黄碱 60mg 12.6％含量/片
c.Pharmacoat603 20mg
d.乳糖 50mg
e.玉米淀粉 50mg
f.硬脂酸镁 1mg
将批量为3kg的混合物在实验室用压缩机中压缩。在依次使用4mm筛网和1.2mm筛网的Frewitt机器中将以该方式压缩的材料(薄片)粉碎。
然后与下述辅料混合(每片)：
g.AvicelPH 102 46mg
h.Pharmacoat603 19mg
i.AcDiSol 25mg
j.Aerosil200 2mg
k.硬脂酸镁 2mg
在11mm冲模中压制成475mg的片剂。结果如下表所示。
| 硬度(N) 分解(分钟) 脆性(％) 释放90％布洛芬 |
| 压缩力 4.5kN 75 15.5 0.3 30(分钟)压缩力 7.8kN 88 19.5 0.2 35(分钟)压缩力 33.9kN 105 28.0 0.3 45(分钟) |
与直接压片相比，该制片方法可获得更大硬度的片剂，然而，所得片剂的崩解时限很差，并释放较少的活性化合物布洛芬。
比较实施例5
将布洛芬/盐酸伪麻黄碱湿法制粒
对于湿法制粒，依据下述配方可在降低片剂重量的同时提高活性化合物的含量。
每片的配方：
a.布洛芬 200mg 52.5％含量/片
b.盐酸伪麻黄碱 60mg 15.8％含量/片
c.AvicelPH 101 40mg
d.Pharmacoat603 24mg
e.AvicelPH 102 28mg
f.AcDiSol 24mg
g.硬脂酸镁 2mg
h.Aerosil200 2mg
将3kg批量生产中，将物质a-d彼此混合，并用水制粒。经由3mm筛网湿过筛后，在循环热空气烘箱中于45℃干燥，将该混合物经由1mm筛网再次过筛，与物质e-h混合。压制成重380mm的片剂。
| 硬度(N) 分解(分钟) 脆性(％) 释放90％布洛芬 |
| 压缩力 4.1kN 69 15 0.2 25(分钟)压缩力 9.4kN 114 25 0.2 40(分钟)压缩力 33.9kN 100 25 0.2 45(分钟) |
与比较实施例3和5相比，湿法制粒不能提高片剂中活性化合物浓度，但是活性化合物布洛芬释放得更少。
Claims (4)
1.一种药物混合物，它包含布洛芬和一种或多种选自伪麻黄碱、咖啡因、二氢可待因酮和二氢可待因的其它活性化合物，其中活性化合物的总含量超过85％，并且其中其他活性化合物的含量基于布洛芬的含量约为0.5-31.6％，并且所述混合物还含有0.01-0.8％的亲水亲油平衡(HLB)≥9的选自蔗糖酯、聚羟基乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯、聚羟基乙烯脂肪醇酯以及蓖麻油的乙氧基化衍生物的非离子表面活性剂，和1-4％的崩解剂以及0.1-0.7％的润滑剂，其中非离子表面活性剂的量是按布洛芬的含量为基准计的。
2.权利要求1的药物混合物，其中所用表面活性剂优选具有≥11的HLB。
3.权利要求1的药物混合物，其中所用表面活性剂优选具有≥12的HLB。
4.权利要求1-3中任何一项的药物混合物，其中所述混合物是片剂。
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