CN102499925A - 一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其活性成分为具有五环三萜结构的化合物。所述的抑制剂可用于制备治疗或预防以中性粒细胞弹性蛋白酶为作用途径的疾病的药物或保健食品。所述的以中性粒细胞弹性蛋白酶为作用途径的疾病包括：急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、全身性炎症反应综合征及囊性纤维化疾病。本发明提供的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的活性成分-具有五环三萜结构的化合物，可以是从天然产物中提取分离获得，也可以是对天然产物经过化学合成获得，具有来源广泛，安全有效的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，属于医药技术领域。
背景技术
中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是主要由中性粒细胞释放的一种中性蛋白酶，属于丝氨酸蛋白酶超家族，主要贮存于中心粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中，或者表达在被细胞因子初次激活的细胞表面(Clin Sci(Lond).1983.64：119～126；Am J PhysioLung Cell Mol Physiol.1997，272：385～393)。HNE基因ELA2位于第19号染色体短臂末端1个50碱基对片段内，且该基因的转录只受限于早幼粒细胞阶段，然后被严格地控制在中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中，并受多种内源性蛋白酶抑制剂的调控(Am J Respir Crit Care Med.2001.164：896～904；Cytogenet Cell Gennet.1998.83：104～108)。
生理条件下，当组织受到毒素、细菌等有害物质侵犯时，中性粒细胞便在局部聚集、激活并脱颗粒，释放出不超过总量2％的HNE。病理条件下，一旦中性粒细胞被激活，可以通过嗜苯胺蓝颗粒的“量子爆发”释放出多达总量的12％的HNE至细胞表面(马国尔等：中性粒细胞弹性蛋白酶研究现状.江苏大学学报.2006.16：262-264；Am J Respir Cell Mol Biol.2002.26：266～268)，这时的HNE且能通过一定途径使得内源性抑制剂不能将其分解，从而引起HNE过度富集。而过多的HNE降解胶原蛋白、层粘连蛋白和细胞外基质，增加组织通透性，促进中性粒细胞的渗出、炎症因子的释放；且能催化caspase-3诱导的细胞凋亡，进而引发囊性肺纤维化(CF)、肺气肿、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、心肌炎、关节炎和脑损伤等疾病(Am J RespirCrit Care Med.1994.150：S123～130；药学进展.2005.29：350～354)。
正常机体中，有足够的内源性蛋白酶抑制剂来对抗HNE的活性，防止正常组织受到HNE的过度破坏。因此HNE与内源性HNEI的失衡会产生多种病理作用，故关于其抑制剂的研究也受到广泛关注，其中包括内源性抑制剂、化学合成的外源性抑制剂以及天然提取物抑制剂等。内源性HNEI主要有α1-蛋白酶抑制剂(α1-antiproteinase)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(secretory leukocyteprotease inhibitor)、α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin)和特异性蛋白酶抑制剂(Elafin)。但是大部分内源性HNEI对氧自由基较敏感，这也是内源性HNEI失活的主要原因(Biochem J.1994.303：61～68)。化学合成药物中，西维来司钠是唯一成功进入临床的药物，也是2002年首个在日本上市的特异性HNEI，由于分子较小，对氧自由基不敏感，可以有效的渗透到组织和细胞中从而发挥药效。虽然西维来司钠可以保护肺组织，改善呼吸功能，但是并不能改善死亡率，而且高低剂量组均有对肝损伤的报道(Intern Med.2010.49：2423～2432)。
由于内源性和化学类HNEI的种种不足，天然HENI的筛选研究也逐渐引起重视。但是到目前为止，只有少量关于多酚类、黄酮类物质对于HNE有抑制作用的报道。
发明内容
针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种安全有效的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。
本发明所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其活性成分为具有五环三萜结构的化合物。
进一步，所述化合物具有如下结构特征：①具有五环三萜基本骨架；②3位为羟基、酯基或酮基等。
进一步，所述化合物具有如下结构特征：①具有五环三萜基本骨架；②3位为羟基、酯基或酮基等；③结构中同时具有羧基。
更进一步，所述化合物，具有通式I结构：
或者，所述化合物，具有通式II结构：
作为最优方案，本发明所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其活性成分为甘草次酸、甘草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸及羽扇豆醇中的任意一种或几种的组合物。
本发明所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，可应用于制备治疗或预防以中性粒细胞弹性蛋白酶为作用途径的疾病的药物或保健食品。
所述的以中性粒细胞弹性蛋白酶为作用途径的疾病，包括：急性肺损伤(acute lung injury，ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratorydistresssyndrome，ARDS)、全身性炎症反应综合征(systemic inflammatoryresponse syndrome，SIRS)、囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)等疾病。
本发明提供的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的活性成分-具有五环三萜结构的化合物，可以是从天然产物中提取分离获得，也可以是对天然产物经过化学合成获得，具有来源广泛，安全有效的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
实施例
1.1实验试剂：
HNE(由美国Innovative Research公司生产)；
N-MethoxySuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val p-nitroanilide(由美国sigma-aldrich公司生产)；
Trypsin inhibitor(由美国sigma-aldrich公司生产)；
DMSO(由美国sigma-aldrich公司生产)；
10mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.5)；
甘草次酸、甘草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸和羽扇豆醇(纯度均大于98％，且均由上海中药标准化研究中心提供)。
1.2实验仪器：
Synergy HT酶标仪，由美国Bio-Tek公司生产；
DK-8D型电热恒温水槽，由上海一恒科技有限公司生产；
PB-10pH计，由德国赛多利斯公司生产。
1.3试验方法：
试验前，先将HNE溶解在含有0.05M醋酸钠，0.6M氯化钠，且pH＝5.5的母液中，4℃保存；底物溶解在DMSO中，母液浓度为15mM，-20℃保存。大豆胰蛋白酶抑制剂用Tris-HCl(10mM，pH＝7.5)缓冲液配置成0.2mg/ml溶液，以待用。待测样品溶解在DMSO中作为储存液。
首先，200μL 1.4mM底物(Tris-HCl稀释母液)与不同浓度梯度的甘草次酸(最终浓度分别为1、3、10、30和100μM)涡旋混合，预温到37℃。然后分别加入0.03U HNE，涡旋混合，37℃水浴避光孵育1h。反应结束后，加入200μL 0.2mg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂终止反应，立即利用酶标仪测其在405nm处吸收值。西维来司钠作为阳性对照药物，浓度梯度为10、30、100、300、1000nm；阴性对照组，即，不加待测样品的反应组；空白对照组，即，将底物置换为Tris-HCl缓冲液，目的就是消除待测样品本身吸收。
待测样品抑制率计算公式如下：
抑制率＝[A阴性对照组-(A测试组-A空白对照组)]/A阴性对照组×100％
1.4试验结果：
如表1可见：1～100μM的甘草次酸、甘草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸和羽扇豆醇可直接抑制HNE活性，抑制作用与样品浓度呈正相关，IC50分别为36.90μM、27.58μM、6.826μM、18.05μM、5.51μM和8.20μM。
表1.不同化合物对HNE的抑制率(X±SD)
| 样品/浓度 | 1μM | 3μM | 10μM | 30μM | 100μM |
| 甘草次酸 | 0.06±6.40 | 1.05±5.24 | 21.09±4.96 | 45.84±0.41 | 75.20±2.89 |
| 甘草酸 | 10.25±1.73 | 19.00±6.99 | 28.21±4.84 | 40.89±1.28 | 78.66±1.99 |
| 白桦脂酸 | 8.25±1.88 | 46.57±2.47 | 74.20±2.32 | 80.58±2.21 | 82.41±1.37 |
| 齐墩果酸 | -2.28±5.71 | 1.66±3.61 | 53.44±8.62 | 83.98±3.59 | 88.14±3.72 |
| 熊果酸 | 12.22±6.64 | 36.47±5.75 | 80.84±3.14 | 82.98±5.67 | 88.47±2.96 |
| 羽扇豆醇 | 9.38±6.80 | 19.01±10.00 | 51.92±15.22 | 88.00±6.26 | 93.56±1.19 |
综上所述，本发明所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，可有效抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，因此，可应用于制备治疗或预防以中性粒细胞弹性蛋白酶为作用途径的疾病的药物或保健食品。
本发明中所述的甘草次酸、甘草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸和羽扇豆醇六种化合物的化学结构式如下所示：
Claims (8)
1.一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于：其活性成分为具有五环三萜结构的化合物。
2.根据权利要求1所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于：所述化合物具有如下结构特征：①具有五环三萜基本骨架；②3位为羟基、酯基或酮基。
3.根据权利要求2所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于：所述化合物具有如下结构特征：①具有五环三萜基本骨架；②3位为羟基、酯基或酮基；③结构中同时具有羧基。
4.根据权利要求1所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述化合物具有通式I结构：
5.根据权利要求1所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述化合物具有通式II结构：
6.根据权利要求1所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于：所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的活性成分为甘草次酸、甘草酸、白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸及羽扇豆醇中的任意一种或几种的组合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于：所述的抑制剂用于制备治疗或预防以中性粒细胞弹性蛋白酶为作用途径的疾病的药物或保健食品。
8.根据权利要求7所述的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述的以中性粒细胞弹性蛋白酶为作用途径的疾病包括：急性肺损伤(acutelung injury，ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)、全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)疾病。
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