CN1410064A - 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种纳米级熊果酸冻干粉针剂。其主要原料组成为：活性原料熊果酸，熊果酸纳米粒复合载体，冻干辅料。与熊果酸的普通制剂比较，熊果酸纳米粒粉针具有肝靶向作用，能在病变部位浓集，提高了药物的治疗效果，减少药物的毒副作用。其制备方法为：熊果酸用医用有机溶剂溶解后，加入复合载体豆磷脂和硬脂酸，加热搅拌至反应完成，加入蒸馏水，加入赋形剂，加热搅拌至反应完成，然后用微孔滤膜过滤，滤液进行冻干的冻干粉针剂。该纳米粒粉针具有分散度高，稳定性好等优点。其平均粒径为209.5mm，载药量为25.2％，该药物具有抑制和杀灭肝癌细胞，降低p53、bcl－2和Topo－II的表达。

Description

熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法
                          技术领域
本发明属于药物熊果酸，具体涉及熊果酸的纳米级冻干粉针剂及制备方法。
                          背景技术
熊果酸为植物体内的一种有机酸，近年来国内外的实验研究发现本品对肿瘤、炎症及某些基因有作用。
目前有关熊果酸的药理作用，都是停留在实验室的研究工作，并没有熊果酸的制剂上市。近年来国内有人申报了熊果酸的片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服液的中国专利，其申请号为99126892-X。熊果酸的水溶性较小，口服后不易吸收。国外的有关熊果酸的研究也都只是原料的普通形式，尚未有其纳米级的文献公开。
                          发明内容
本发明的目的在于提供一种纳米级的熊果酸冻干粉针剂及其制备方法，以提高其安全性。
本发明纳米级熊果酸冻干粉针剂的主要原料组成为：活性原料熊果酸，熊果酸纳米粒复合载体，冻干辅料。
熊果酸纳米粒复合载体选择豆磷脂和硬脂酸。
冻干辅料中的赋形剂选用甘露醇、注射用乳糖、注射用葡萄糖、右旋糖酐、氯化钠、甘氨酸钠、磷酸二氢钠、氨基乙酸中的一种，优选乳糖。
与熊果酸的普通制剂比较，熊果酸纳米粒粉针具有肝靶向作用，能在病变部位浓集，提高了药物的治疗效果，减少药物的毒副作用。
其制备方法为：熊果酸用医用有机溶剂溶解后，加入复合载体豆磷脂和硬脂酸，加热至45～55℃搅拌至反应完成，加入蒸馏水，加入赋形剂，加热至35～55℃搅拌至反应完成，然后用微孔滤膜过滤，滤液进行冻干的冻干粉针剂。有机溶剂可选择甲醇，丙酮中的一种或两种。该纳米粒粉针具有分散度高，稳定性好等优点。其平均粒径为209.5mm，载药量为25.2％，该药物具有抑制和杀灭肝癌细胞，降低p53、bcl-2和Topo-II的表达。
                          附图说明
附图  熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针制备流程图
                          具体实施方式
活性原料熊果酸，熊果酸纳米粒复合载体豆磷脂和硬脂酸，冻干辅料乳糖的重量比为：0.1～10∶0.3～30∶0～10∶0.1～20。
如图所示，取处方中的熊果酸2000mg，加甲醇10ml在室温下搅拌溶解，再加入豆磷脂3000mg、硬脂酸1000mg，加热至45～55℃如50℃搅拌10分钟，加入蒸馏水40ml和乳糖2000mg，于35～55℃如55℃搅拌30分钟，然后用0.8μ微孔滤膜过滤，滤液在-45℃～-55℃如-50℃冷冻2～4小时即得成品。
质量检查
上述制得的熊果酸一豆磷酸纳米粒粉针其药物的包封88.3％，载药量为25.2％。经激光粒径测定仪测得的平均径为209.5mm，Zeta电位为-31.67mV，聚数指数(Polydispersity)为0.149。
动物的急性毒性试验
1、动物：健康昆明种小白鼠，体重18～20g/只，雌雄各半，雌雄各半，由同济医科大学动物所提供，合格证号：19-052。
2、供试药品的配制：①熊果酸溶液的配制：取熊果酸(含量为92.5％6660mg溶于10ml20％的丙二醇水溶液中。②熊果酸一豆磷脂纳米粒粉针配制，称取样品相当于熊果酸8350mg溶于10ml水中，每个剂量组之间按0.7倍递增。
3、实验方法：将实验动物随机分成5组，每组10只，禁食14小时后，每只一次性尾静脉注射0.5ml，立即观察动物反应，以动物死亡为阳性指标。并记录每组动物死亡数。按Bliss统计方法计算LD50值。
4、结果：实验发现，动物的死亡均在用药后2天内发生。对存活的动物连续观察7天，未再出现死亡。动物死亡均由四肢瘫痪，肌肉无力，最后死于呼吸停止。实验数据见下表
              表1  熊果酸注射剂的LD50
  剂量  动物数  死亡数  死亡率  剂量对  概率单
  (mg/kg)    (n)    (r)    (％)    数(x)   位(y)
    2250     10     0     0     3.35     0
    3713     10     1     10     3.57     3.72
    6126     10     3     30     3.79     4.48
    10108     10     6     60     4.00     5.25
    16678     10     10     100     4.22     8.09
LD50＝7413(mg/kg)
              表2  熊果酸一聚乳酸的纳米粉针LD50
    剂量(mg/kg)  动物数(n)  死亡数(r)  死亡率(％)   对数剂量(x)   概率单位(y)
    2500    10     0    0    3.39     0
    4250    10     2    20    3.63     4.16
    7225    10     4    40    3.86     4.75
    12283    10     8    80    4.09     5.86
    20880    10     10    100    4.32     8.09
LD50＝7812(mg/kg)
以上结果说明熊果酸纳米粉针比原料药的毒性要小。
药效学试验
熊果酸-豆磷脂纳米粉针对肝癌细胞抑制作用的研究
1.细胞株
人肝癌细胞株SMMC-7721由第四军医大学生物教研室提供
2.主要试剂
RPMI-1640培养基为GIBCO产品，按说明用三蒸水配制，并添加10％(V/V)胎牛血清、1000U/mL青霉素和100U/mL链霉素，0.22U滤器除菌，4℃冰箱保存；胎牛血清为浙江省金华市清湖犊牛应用研究站产品；MTT[3-(4，5)-双甲基-乙-噻唑-(2，5)-二甲基溴化四氮唑蓝]为美国SIGMA公司产品，以磷酸盐缓冲液(0.01mol/L，pH7.4，PBS)配成5mg/mL的溶液，过滤除菌，4℃冰箱保存；TUNEL原位未端标记试剂盒[Termi-naldeoxylnucleotidyl Transferase(TdT)]为美国Promega公司产品；DIG-dUTP为德国BM公司产品；Anti-DIG-Biotin为美国SIGMA公司产品；足叶乙甙为北京制药工业研究所实验药厂产品；免疫细化试剂盒为武汉博士德公司产品，一抗为进口分装，SABC及DAB kit均为武汉博士德公司产品。
3.实验方法
3.1实验用药品的配制：将熊果酸豆磷脂纳米粒粉针加注射用水溶解完毕后，加热煮沸(100℃30分钟)调整浓度为100mg/mL(含熊果酸)，使用前，无菌条件下以培养液梯度稀释成所需浓度。
3.2细胞培养：人癌细胞株SMMC-7721常规培养于RPMI-1640完全培养液内，置37℃、5％CO2孵箱，2天～3天传代1次。取指数生长期细胞供实验。
3.3熊果酸豆磷脂纳米粉针对SMMC-7721作用观察：取对数生长期SMMC-7721细胞常规消化，调整细胞浓度至1×104/mL，接种于96孔培养板，每孔100μL，用RPMI-1640培养液分别稀释熊果酸豆磷脂纳米粉针药液及足叶乙甙(VP16)至所需实验浓度，于细胞接种24h后，滴入96孔板，每孔100μL。实验组为熊果酸豆磷脂纳米粉针药液+SMMC-7721，阳性对照组为VP16+SMMC-7721，阴性对照组为CM+SMMC-7721，各组设3个复孔，调零孔为200μL完全培养液。细胞于37℃，5％CO2孵箱继续培养1天、3天、5天、7天后，加入浓度为5mg/mL的MTT，20μL/孔，孵育4h后，小心吸出各孔上清，加入二甲亚砜(DMSO)，150μL/孔，振荡溶解后，于490nm波长处测定各孔光密度值(OD值)。以药物浓度作横轴，细胞生长抑制率作纵轴绘制曲线。
抑制率(E)＝(1-OD药/OD对)×100％。
3.4药物对p53、Topo II及bcl-2作用：常规细胞爬片，24h后加熊果酸豆磷脂纳米粉针，浓度10μg/mL，作用48h及72h，以不加熊果酸豆磷脂纳米粉针为对照。培养终止后，冰PBS轻洗2遍。预冷95％酒精固定，4℃保存，用透明玻璃胶将细胞片背面粘于载玻片上，细胞面向上，37℃烘干，PBS浸洗5min，0.3％Tritonx-100，10min，0.01mol/L PBS，2×5min，3％双氧水，37℃，30min，PBS洗3×5min，加二抗，37℃，30min，PBS洗3×5min，滴加DAB显色液15μL/片，5min～15min显色(DAB 5mg溶于10mL，PBS，滤纸过滤后加10μL～15μL 30％双氧水)；镜下观察，显色后将玻璃片放放蒸馏水中，终止显色。Bcl-2片为非细胞核着色作一步核衬染：苏木素1min，自来水冲洗，盐酸酒精2min～5min，水洗，稀氨水，15s～20s，水洗，所有玻璃片经梯度酒精脱水后，二甲苯透明15min，封片。结果判定：光镜观察，p53及Topo II以细胞核染成黄色至棕黄色为阳性细胞，bcl-2以胞质染色成淡黄色为阳性细胞。用低倍镜选择3个背景最清楚，DAB显色对比最满意的区域，换高倍镜分别计算每500个细胞中阳性细咆的数量。取3个区域阳性细胞平均数为阳性率。弱阳性(+)：＜20％：强阳性(+++)：＞70％；中度阳性(++)：介于两者之间。
4.结果
4.1熊果酸豆磷脂纳米粉针对肝癌细胞SMMC-7721的剂量依赖性抑制
以MTT法测定熊果酸豆磷脂纳米粉针对SMMC-7721生长的抑制。熊果酸豆磷脂纳米粉针对SMMC-7721细胞生长有明显的抑制和杀伤作用。随着熊果酸豆磷脂纳米粉针剂量的增高，其抑制程度增强，两者呈正性相关关系(r＝0.976，p＜0.01).统计学处理将曲线拟合直线化后用回归计算结果显示熊果酸豆磷脂纳米粉针的IC50为4μ/mL；IC50(熊果酸豆磷脂纳米粉针)
Figure A0214771100071
(t＝-10.84，P＜0.01)，表明熊果酸豆磷脂纳米粉针对SMMC-7721的抑制作用明显优于VP16。
4.2熊果酸豆磷脂纳米粉针对SMMC-7721细胞表达p53、Topo II、bcl-2的影响
免疫组织化学法测定p53、ToopII及bcl-2表达(见表2)，ToopII、p53蛋白仅存于细胞核内，胞质中没有，细胞染成黄色至棕黄色。bcl-2蛋白在胞质中呈淡黄色，核内没有。在SMMC-7721正常细胞对照染色中3者均呈阳性或强阳性，但随熊果酸豆磷脂纳米粉针对细胞作用时间延长，3者均出现明显减弱变化。
    表3  熊果酸豆磷脂纳米粉针对SSMC-7721、bcl-2、p53及Topo II表达的影响
 组别         bcl-2         p53          TopoII
对照组         +++           ++            ++
48h组          ++            +             ++
72h组          +             +             +
5.结论
以上实验说明熊果酸斗磷脂纳米粒粉针对人肝癌细胞SMMC-7721的抑制与杀伤，作用明显优于足叶乙甙(VP16)，且随着剂量的增高，其抑制强度增强，两者呈正相关。进一步研究证明熊果酸豆磷脂纳米粒粉针能够抑制p53、bcl-2和Topo II的表达，从而达到抑制和杀死癌细胞的生长。

Claims (8)

1、一种熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针，其特征在于其主要原料组成为：活性原料熊果酸，熊果酸纳米粒复合载体，冻干辅料。
2、如权利要求1所述熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针，其特征在于所述复合载体选择豆磷脂和硬脂酸。
3、如权利要求1所述熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针，其特征在于所述冻干辅料中的赋形剂选用甘露醇、注射用乳糖、注射用葡萄糖、右旋糖酐、氯化钠、甘氨酸钠、磷酸二氢钠、氨基乙酸中的一种，优选乳糖。
4、如权利要求1或2或3所述熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针，其特征在于活性原料熊果酸，熊果酸纳米粒复合载体豆磷脂和硬脂酸，冻干辅料乳糖的重量比为：0.1～10∶0.3～30∶0～10∶0.1～20。
5、熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针的制备方法，其特征方法为：熊果酸用医用有机溶剂溶解后，加入复合载体豆磷脂和硬脂酸，加热至45～55℃搅拌至反应完成，加入蒸馏水，加入赋形剂，加热至35～55℃搅拌至反应完成，然后用微孔滤膜过滤，滤液进行冻干的冻干粉针剂。
6、如权利要求5所述熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针的制备方法，其特征在于有机溶剂采用甲醇、丙酮中的一种或两种。
7、如权利要求5所述熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针的制备方法，其特征在于赋形剂选用乳糖，加入乳糖后加热温度为35～55℃。
8、如权利要求5所述熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针的制备方法，其特征在于冻干温度为-45℃～-55℃。
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