CN104096234B - 胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用 - Google Patents

胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及萘并二蒽酮类药物制剂领域。针对目前萘并二蒽酮类物质在药用领域中存在的问题，发现并证明了胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用。

Description

胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别是涉及萘并二蒽酮类药物制剂领域。
背景技术
金丝桃素是提取自贯叶连翘中的活性成分，可用于抗抑郁症治疗，并具有抗包膜病毒的作用，对AIDS、乙型和丙型肝炎、单纯疱疹病毒、水痘病毒、流感等病毒感染性有治疗作用。另外，研究表明金丝桃素对人体无基因毒性和系统毒性，是一种毒副作用较小的抗肿瘤药物。最新研究表明，人们将131I-HYP(131I标记金丝桃素)用于肿瘤内照射方面。金丝桃素具有坏死亲和性，核素131I可发射短射程β粒子，可对肿瘤进行放射治疗，从而达到肿瘤的治愈作用。采用这种方法，发现金丝桃素对胰腺癌、膀胱癌、淋巴癌、前列腺癌、基体细胞癌、喉癌、乳腺癌、肺癌等均有较好的疗效。
因此，为了更好、更准确的对肿瘤进行治疗，就要提高金丝桃素在其药物制剂中的溶解性。但是金丝桃素水溶性差，因此现实应用中多将其溶解于有机溶剂DMSO中。然而，DMSO具有极易渗透皮肤的特殊性质，可引起使用者出现恶心、呕吐、皮疹等不良反应。并且，DMSO存在一定毒性作用，与蛋白质疏水集团发生作用，导致蛋白质变性，具有血管毒性和肝肾毒性。因此，DMSO并不是一个最为理想的金丝桃素溶解剂。
发明内容
本发明针对目前萘并二蒽酮类物质在药用领域中存在的问题，发现并证明了胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用。
本发明中所指的胆酸盐溶液优选胆酸钠水溶液。
在本发明中还特别公开了优选的胆酸盐为胆酸钠，由于胆酸钠是人体内胆汁的主要成分，所以对人体完全无毒，同时，经过与其他的胆酸盐对比，溶解于胆酸钠中的萘并二蒽酮类药物靶向性好，肿瘤治疗效果好。
为了更进一步地说明胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用，本发明公开了所述萘并二蒽酮类药物制剂是将萘并二蒽酮类原药溶解于胆酸盐溶液中制得。
附图说明
图1为胆酸钠溶液浓度与金丝桃素溶解度的线性关系图；
图2为胆酸钠溶液浓度与伪金丝桃素溶解度的线性关系图；
图3为DMSO-金丝桃素药物与胆酸钠-金丝桃素药物治疗肿瘤效果对比图；
图4为DMSO-金丝桃素药物与脱氧胆酸钠-金丝桃素药物治疗肿瘤效果对比图；
图5为DMSO-金丝桃素药物与牛黄脱氧胆酸钠-金丝桃素药物治疗肿瘤效果对比图。
具体实施方式
下面对本发明进行进一步的说明和阐述。
实施例组1萘并二蒽酮类原药在胆酸盐溶液中的溶解度与胆酸盐溶液浓度的关系
缓冲溶液配制：精密称取磷酸氢二钠107.44mg，置于50ml容量瓶中，加入适量蒸馏水溶解，定容，并用磷酸调节PH为7，配成终浓度为0.006mol/L的标准溶液。
实施例1.1金丝桃素在胆酸盐溶液中的溶解度与胆酸盐溶液浓度的关系
胆酸钠溶液的配制：精密称取一定量的胆酸钠，加入磷酸缓冲液，分别配制形成终浓度为1.34mg/ml、2.51mg/ml、3.77mg/ml、4.82mg/ml、5.77mg/ml、8.58mg/ml、10.65mg/ml、13.09mg/ml、17.98mg/ml、23.74mg/ml、35.54mg/ml的11份不同浓度的胆酸钠溶液。
溶解度：向11个EP管(1.5ml离心管)中分别放入5mg金丝桃素，并依次加入200ul上述浓度的胆酸钠溶液，在15℃超声5min，于离心机15℃下以4000rpm离心15min，精密吸取上清液100ul，加入900ul胆酸钠稀释，涡旋混均，0.45um的微孔膜过滤，然后进行HPLC含量分析，胆酸钠溶液浓度与金丝桃素溶解度的线性关系图谱见图1。
由图1线性曲线，可以看出，在低浓度时随着胆酸盐溶液浓度的提高，金丝桃素溶解度快速升高，之后增长趋势趋于平缓。
用药中可以根据金丝桃素药量的不同，在胆酸盐的允许临床用药量的范围内，选择不同浓度的胆酸盐溶液浓度。
实施例1.2伪金丝桃素在胆酸盐溶液中的溶解度与胆酸盐溶液浓度的关系
胆酸钠溶液的配制：精密称取一定量的胆酸钠，加入磷酸缓冲液，分别配制形成终浓度为1.34mg/ml、2.51mg/ml、3.77mg/ml、4.82mg/ml、5.77mg/ml、8.58mg/ml、10.65mg/ml、13.09mg/ml、17.98mg/ml、23.74mg/ml、35.54mg/ml的11份不同浓度的胆酸钠溶液。
溶解度：取5mg伪金丝桃素置于EP管(1.5ml离心管)中，加入200ul的胆酸钠溶液，在15℃超声5min，于离心机15℃下以4000rpm离心15min，精密吸取上清液100ul，加入900ul胆酸钠稀释，涡旋混均，0.45um的微孔膜过滤，然后进行HPLC含量分析，胆酸钠溶液浓度与金丝桃素溶解度的线性关系图谱见图2。
用药中可以根据伪金丝桃素药量的不同，在临床胆酸盐允许用药量的范围内，选择不同浓度的胆酸盐溶液浓度。
分别选取不同的金丝桃素类药物与胆酸盐，进行上述溶解度实验，溶解度结果类似，因此得到金丝桃素类药物溶解度与胆酸盐浓度之间为正比关系，且随着胆酸盐浓度的增高，金丝桃素类药物溶解度的增长速度趋于平缓。
实施例组2金丝桃素-胆酸盐溶液药物制备
实施例2.1金丝桃素-胆酸钠溶液药物制备
首先取5mg金丝桃素置于EP管中，加入200μl的胆酸钠溶液，在15℃超声5min，于离心机15℃下以4000rpm离心15min，得到金丝桃素-胆酸钠溶液药物。
实施例2.2金丝桃素-脱氧胆酸钠溶液药物制备
首先取5mg金丝桃素置于EP管中，加入200μl的脱氧胆酸钠溶液，在15℃超声5min，于离心机15℃下以4000rpm离心15min，得到金丝桃素-脱氧胆酸钠溶液药物。
实施例2.3金丝桃素-牛黄脱氧胆酸钠溶液药物制备
首先取5mg金丝桃素置于EP管中，加入200μl的牛黄脱氧胆酸钠溶液，在15℃超声5min，于离心机15℃下以4000rpm离心15min，得到金丝桃素-牛黄脱氧胆酸钠溶液药物。
实施例2.4伪金丝桃素-胆酸钠溶液药物制备
首先取5mg伪金丝桃素置于EP管中，加入200μl的胆酸钠溶液，在15℃超声5min，于离心机15℃下以4000rpm离心15min，得到伪金丝桃素-胆酸钠溶液药物。
实施例3溶血性对比实验
实验方法：
取试管3支，分别加入新鲜配制的2％大鼠血液-生理盐水混悬液1.0ml；然后在第一个试管中加入生理盐水1.0ml作为对照管，第二个试管中加入溶解于DMSO的金丝桃素稀释液1.0ml，第三个试管中加入溶解于胆酸钠的金丝桃素稀释液1.0ml，摇匀，置37℃静置，观察。
实验结果：
半小时后，我们发现第一个试管内液体无明显改变；第二个试管内血样因药液引起红细胞全部破裂，呈现红色澄清液；第三个试管内液体无明显改变。
分别采用脱氧胆酸钠、牛黄脱氧胆酸钠等其他胆酸盐按照上述试验方法进行溶血性实验，发现溶解于胆酸盐的金丝桃素药液不会造成红细胞破裂，不具有溶血性。
实施例组4131I-HYP的生物分布及肿瘤治疗效果对比实验
131I-HYP是放射性131I标记的金丝桃素的缩写。
模型建立：
皮下种植实体瘤鼠，将含小鼠H22肝癌细胞的腹腔液注射到种植小鼠的皮下各0.1mL，5天后肿瘤块形成，表示建模成功。
说明，以下Ci为以活度来描述放射源大小的单位，居里。
实施例4.1胆酸钠-金丝桃素药物相关实验
实施例4.1.1DMSO-金丝桃素药物与胆酸钠-金丝桃素药物生物分布对比实验
选取肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只，按肿瘤大小随机分为2组，12只/组。
分别尾静脉注射20μCi溶解于DMSO的131I-HYP和20μCi溶解于胆酸钠的131I-HYP，于注射后4h、24h摘眼球取血并处死，取心、肝、脾、肺、肾、甲状腺等主要脏器及组织，称重并测量其放射性计数，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取量占总注射剂量的百分数(％ID/g)，获得其在荷瘤鼠体内的生物学分布结果，结果如表1所示，P＜0.005。
表1：
实施例4.1.2DMSO-金丝桃素药物与胆酸钠-金丝桃素药物治疗肿瘤效果对比实验
选取肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只，按肿瘤大小随机分为3组，8只/组。
其中一组作为对照组；另外2组治疗组分别静脉注射150μCi溶解于DMSO的131I-HYP和150μCi溶解于胆酸钠的131I-HYP进行治疗。分别于开始治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长径、短径，计算肿瘤体积(体积＝(短径2×长径)/2]，共观察13天，计算体积变化见图3，P＜0.05。
结果分析：
体内生物学分布数据显示，药物在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常鼠生物分布结果一致。溶解于DMSO的131I-HYP的治疗组，注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，而在肿瘤组织的放射性摄取可达到5.32±0.40％ID/g。溶解于胆酸钠的131I-HYP的治疗组，注射后24h，在肿瘤部位的放射性摄取可达到6.57±0.19％ID/g，其它器官或组织的放射性均呈下降趋势。从整体数据中，我们可以看出，溶于胆酸钠中的131I-HYP在肝、肾中的代谢快，而且在毛细血管丰富的肺中滞留少。溶解于胆酸钠的131I-HYP的治疗组的肿瘤摄取情况优于溶解于DMSO的131I-HYP的治疗组。
治疗后不同组别肿瘤体积增长速度比较，对照组肿瘤体积呈8倍增长，DMSO制剂组缓慢增长约2倍，胆酸钠剂型组肿瘤体积缓慢下降。由此，我们可以得出，治疗组体积增长速度明显慢于对照组，131I-HYP有明显的抗肿瘤作用。其中治疗组中，溶解于胆酸钠的131I-HYP剂型组对肿瘤的抑制效果明显优于溶解于DMSO的131I-HYP剂型组。
为此，我们可以得出结论，溶解于胆酸钠的131I-HYP治疗效果优于溶解于DMSO的131I-HYP治疗效果，并且代谢较快。
实施例4.2脱氧胆酸钠-金丝桃素药物相关实验
实施例4.2.1DMSO-金丝桃素药物与脱氧胆酸钠-金丝桃素药物生物分布对比实验
选取肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只，按肿瘤大小随机分为2组，12只/组。
分别尾静脉注射20μCi溶解于DMSO的131I-HYP和20μCi溶解于脱氧胆酸钠的131I-HYP，于注射后4h、24h摘眼球取血并处死，取心、肝、脾、肺、肾、甲状腺等主要脏器及组织，称重并测量其放射性计数，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取量占总注射剂量的百分数(％ID/g)，获得其在荷瘤鼠体内的生物学分布结果，结果如表2所示，p＜0.05。
表2：
实施例4.2.2DMSO-金丝桃素药物与脱氧胆酸钠-金丝桃素药物治疗肿瘤效果对比实验
选取肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只，按肿瘤大小随机分为3组，8只/组。
其中一组作为对照组，以生理盐水注射；另外2组治疗组分别静脉注射150μCi溶解于DMSO的131I-HYP和150μCi溶解于脱氧胆酸钠的131I-HYP进行治疗。分别于开始治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长径、短径，计算肿瘤体积(体积＝(短径2×长径)/2]，共观察13天，计算体积变化见图4，P＜0.05。
结果分析：
体内生物学分布数据显示：在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常鼠生物分布结果一致。溶解于DMSO的131I-HYP的治疗组，注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，而在肿瘤组织的放射性摄取可达到5.32±0.40％ID/g。溶解于脱氧胆酸钠的131I-HYP的治疗组，注射后24h，在肿瘤部位的放射性摄取可达到5.76±0.13％ID/g，其它器官或组织的放射性均呈下降趋势。从整体数据中，我们可以看出，溶于脱氧胆酸钠中的131I-HYP在肝、肾中的代谢快，而在毛细血管丰富的肺中滞留少。溶解于脱氧胆酸钠的131I-HYP的治疗组的肿瘤摄取情况优于溶解于DMSO的131I-HYP的治疗组。
治疗后不同组别肿瘤体积增长速度比较，对照组肿瘤体积呈8倍增长，DMSO制剂组缓慢增长约2倍，脱氧胆酸钠剂型组肿瘤体积缓慢下降。由此，我们可以得出，治疗组体积增长速度明显慢于对照组，131I-HYP有明显的抗肿瘤作用。其中治疗组中，溶解于脱氧胆酸钠的131I-HYP剂型组对肿瘤的抑制效果明显优于溶解于DMSO的131I-HYP剂型组。
为此，我们可以得出结论，溶解于脱氧胆酸钠的131I-HYP治疗效果优于溶解于DMSO的131I-HYP治疗效果，并且代谢较快。
实施例4.3牛黄脱氧胆酸钠-金丝桃素药物相关实验
实施例4.3.1DMSO-金丝桃素药物与牛黄脱氧胆酸钠-金丝桃素药物生物分布对比实验
挑选肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只供实验所用，先按
肿瘤大小随机分为2组，12只/组。
分别尾静脉注射20μCi溶解于DMSO的131I-HYP和20μCi溶解于牛黄脱氧胆酸钠的131I-HYP，于注射后4h、24h摘眼球取血并处死，取心、肝、脾、肺、肾、甲状腺等主要脏器及组织，称重并测量其放射性计数，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)，获得其在荷瘤鼠体内的生物学分布结果，结果如表3所示，p＜0.05。
表3：
实施例4.3.2DMSO-金丝桃素药物与牛黄脱氧胆酸钠-金丝桃素药物治疗肿瘤效果对比实验
选取肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只，按肿瘤大小随机分为3组，8只/组。
其中一组作为对照组，以生理盐水注射；另外2组治疗组分别静脉注射150μCi溶解于DMSO的131I-HYP和150μCi溶解于牛黄脱氧胆酸钠的131I-HYP进行治疗。分别于开始治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长径、短径，计算肿瘤体积(体积＝(短径2×长径)/2]，共观察13天，计算体积变化见图5，P＜0.05。
结果分析：
体内生物学分布数据显示：在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常鼠生物分布结果一致。溶解于DMSO的131I-HYP的治疗组，注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，而在肿瘤组织的放射性摄取可达到5.32±0.40％ID/g。溶解于牛黄脱氧胆酸钠的131I-HYP的治疗组，注射后24h，在肿瘤部位的放射性摄取可达到5.98±0.21％ID/g，其它器官或组织的放射性均呈下降趋势。从整体数据中，我们可以看出，溶于牛黄脱氧胆酸钠中的131I-HYP在肝、肾中的代谢快，而在毛细血管丰富的肺中滞留少。溶解于牛黄脱氧胆酸钠的131I-HYR的治疗组的肿瘤摄取情况优于溶解于DMSO的131I-HYP的治疗组。
治疗后不同组别肿瘤体积增长速度比较，对照组肿瘤体积呈8倍增长，DMSO制剂组缓慢增长约2倍，牛黄脱氧胆酸钠剂型组肿瘤体积缓慢下降。由此，我们可以得出，治疗组体积增长速度明显慢于对照组，131I-HYP有明显的抗肿瘤作用。其中治疗组中，溶解于牛黄脱氧胆酸钠的131I-HYP剂型组对肿瘤的抑制效果明显优于溶解于DMSO的131I-HYP剂型组。
为此，我们可以得出结论，溶解于牛黄脱氧胆酸钠的131I-HYP治疗效果优于溶解于DMSO的131I-HYP治疗效果，并且代谢较快。

Claims (2)

1.胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用，所述萘并二蒽酮类药物制剂是指用于抗肿瘤的萘并二蒽酮类药物制剂，其中萘并二蒽酮类药物是指金丝桃素，其特征是：所述的胆酸盐溶液为胆酸钠水溶液。
2.根据权利要求1所述的胆酸盐溶液在制备萘并二蒽酮类药物制剂中的应用，其特征是：所述萘并二蒽酮类制剂是将萘并二蒽酮类原药溶解于胆酸盐溶液中制得。
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