CN102488910A - 放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物，该化合物包含具有不稳定核的化学元素或同位素，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以破坏临近的细胞或组织以用于靶向性放射治疗，从而提高抗肿瘤治疗的温血动物的治愈可能性。本发明的一个特殊优点是对晚期肿瘤可通过单次或多次剂量的放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物的治疗。

Description

放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途

发明领域

本发明涉及放射性同位素标记的日照蒽酮类合物(napthodianthrone)，该化合物包含具有不稳定核的化学元素或同位素，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以破坏临近的细胞或组织以用于靶向性放射治疗，从而对温血动物肿瘤产生治疗。本发明的一个特殊优点是对肿瘤治疗耐受的活边缘或肿瘤残留物可被进一步处理。这种处理是通过静脉注射单次或多次剂量的放射性同位素标记的小分子，这些小分子包括日照蒽酮类化合物，能够选择性地积聚在已经形成的瘤内区域发射辐射，从而达到治疗或抑制肿瘤生长的效应。 

发明背景 

恶性肿瘤仍然严重威胁着人类的健康，除早期发现手术切除外，尚无确切的根治方法，但多数患者就诊时肿瘤已进展至中晚期，探寻和开发有效抗癌疗法是医学研究的重中之重。目前临床上使用的所有抗肿瘤药物都存在着不同程度的毒副作用，靶向治疗正是解决这一问题的有效途径。靶向治疗药物仅针对肿瘤细胞或组织的异常部位进行治疗，具有较低的不良反应和良好疗效，这类药物是肿瘤治疗的发展趋势。 

目前肿瘤内照射药物中载体多为单克隆抗体类，这类药物为大分子化合物，具有免疫原性，容易被网状内皮系统清除，造价高昂，容易失效。临床实际效果不佳。 

针对目前内放射药物实际状况，本发明公开一类苯并二蒽酮或日照蒽酮类化合物，该类化合物的其通式是： 

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈为H，或OH，或CH₃，或OCH₃。主要的化合物有原金丝桃素、原伪金丝桃素等。以上化合物的放射性同位素标记产物没有关于作为肿瘤内照射治疗的研究和报道。 

发明内容

发明目的 

本发明提供一种放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途。

技术方案 

一种放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途，其特征在于其中所述日照蒽酮类化合物是选自下组的化合物：原金丝桃素、原伪金丝桃素及其盐。 

所述的盐为磷酸盐或磺酸盐。 

具体来说所述日照蒽酮类化合物是选自下组的化合物：原金丝桃素、原金丝桃素磷酸酯、原金丝桃素磺酸盐、原伪金丝桃素、原伪金丝桃素磷酸酯、原伪金丝桃素磺酸盐。 

所述种放射性同位素标记物是选自下组的辐射发射体：₁₅₃钐、₁₅₆钬、 ₁₆₅镝、₂₀₃铅、₁₈₆铼、₁₈₈铼、₂₁₁铋、₂₁₂铋、₂₁₃铋和₂₁₄铋、₁₅₃钐、₁₅₉钆、 ₁₈₆铼、₁₆₆钬、₈₈钇、₉₀钇、₉₁钇、₈₉钇或₁₃₁碘。 

作为一种优化方式所述放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物是碘-131-原金丝桃素及其磷酸酯或磺酸盐。 

日照蒽酮类化合物的结构通式 

原金丝桃素 

有益效果 

本发明通过小分子化合物日照蒽酮类化合物作为肿瘤靶向载体，标记放射性同位素，经一次或多次静脉注射，在体内能够特异性地分布在肿瘤中心区域，通过放射性同位素发出射线，长时间照射肿瘤组织，从而起到治疗肿瘤的效果。本发明的优点是：日照蒽酮类化合物是分子量小于 1000道尔顿的小分子化合物，没有免疫原性，同时能特异性的分布在肿瘤中心区域，从而比单克隆抗体类内照射药物更有效。 

附图说明

图1接种H₂₂瘤株的小鼠静脉注射¹³¹I标记原金丝桃素后，放射自显影显示同位素主要分布在肿瘤部位，其中图1A为反射自显影，图1B图为大体切片，其中a为肿瘤。 

具体实施方式

本实施例参照文献： 

张海鹰等，～(131)I标记单克隆抗体瘤内注射对结肠癌裸鼠移植瘤的放射免疫治疗.细胞与分子免疫学杂志1991年3期。 

实施例1 

¹³¹I标记原金丝桃素治疗H₂₂肿瘤小鼠效果研究 

材料与方法： 

昆明种雄性小鼠；原金丝桃素购自陕西锦泰生物工程有限公司。 

皮下种植实体瘤鼠，将含小鼠H22肿瘤细胞的腹腔液注射到种植小鼠的腋下皮下各0.1mL，5d后肿瘤块形成，肿瘤在荷瘤小鼠中挑选肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只供实验所用，先按肿瘤大小随机分为4组，6只/组。空白组未经治疗，另外3组治疗组分别静脉注射1、2、5mCi/Kg放射量药物。 

疗效观察按预定方案分别注入¹³¹I标记原金丝桃素，开始治疗前及治疗 后每天用游标卡尺测量肿瘤长、短径，计算肿瘤体积[体积＝(短径²×长径)/2]，共观察35天，将治疗第一天的各组体积归1，计算体积变化，依公式计算肿瘤生长抑制率。 

肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤体积/非治疗组平均瘤体积)×100％ 

统计学方法使用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。 

结果 

治疗后不同组别肿瘤抑制率比较，经注射不同剂量药物后各治疗组肿瘤抑制率亦显著高于对照细胞组(P＜0.05)。按照高中低剂量组，抑制率分别为48.13±19.46、23.71±38.36、18.92±12.27。 

实施例2 

¹³¹I标记原伪金丝桃素治疗H₂₂肿瘤小鼠效果研究 

材料与方法： 

昆明种雄性小鼠；原伪金丝桃素购自陕西锦泰生物工程有限公司。 

皮下种植实体瘤鼠，将含小鼠H22肿瘤细胞的腹腔液注射到种植小鼠的腋下皮下各0.1mL，5d后肿瘤块形成，肿瘤在荷瘤小鼠中挑选肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠24只供实验所用，先按肿瘤大小随机分为4组，6只/组。空白组未经治疗，另外3组治疗组分别静脉注射1、2、5mCi/Kg放射量药物。 

疗效观察按预定方案分别注入¹³¹I标记原伪金丝桃素，开始治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长、短径，计算肿瘤体积[体积＝(短径²× 长径)/2]，共观察35天，将治疗第一天的各组体积归1，计算体积变化，依公式计算肿瘤生长抑制率。 

肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤体积/非治疗组平均瘤体积)×100％ 

统计学方法使用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。 

结果 

治疗后不同组别肿瘤抑制率比较，经注射不同剂量药物后各治疗组肿瘤抑制率亦显著高于对照细胞组(P＜0.05)。按照高中低剂量组，抑制率分别为45.13±19.46、22.71±38.36、17.92±12.27。 

Claims (4)

1.一种放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途，其特征在于其中所述日照蒽酮类化合物是选自下组的化合物：原金丝桃素、原伪金丝桃素及其盐。

2.根据权利要求1所述的一种放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途，其特征在于所述的盐为磷酸盐或磺酸盐。

3.根据权利要求1所述的一种放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途，其特征在于，所述种放射性同位素标记物是选自下组的辐射发射体：₁₅₃钐、₁₅₆钬、₁₆₅镝、₂₀₃铅、₁₈₆铼、₁₈₈铼、₂₁₁铋、₂₁₂铋、₂₁₃铋和₂₁₄铋、₁₅₃钐、₁₅₉钆、₁₈₆铼、₁₆₆钬、₈₈钇、₉₀钇、₉₁钇、₈₉钇或₁₃₁碘。

4.根据权利要求1一种放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物用于制备抗肿瘤药物用途，其特征在于，所述放射性同位素标记的日照蒽酮类化合物是碘-131-原金丝桃素及其磷酸酯或磺酸盐。

Images