CN102488909B - 治疗性同位素标记的依文思蓝及其衍生物在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗性同位素标记的依文思蓝及其衍生物，该化合物包含具有不稳定核的化学元素或同位素，在其衰变成稳定态期间可发射辐射，这种辐射足以破坏临近的细胞或组织以用于靶向性放射治疗，从而提高接受坏死诱导抗肿瘤治疗的温血动物的治愈可能性。本发明的一个特殊优点是对化疗、物理方法治疗肿瘤后活边缘可通过单次或多次剂量的治疗性放射性标记的依文思蓝进行补充从而提高治愈可能性。坏死诱导治疗的例子包括，例如，通过经皮乙醇或乙酸注射以化学方法或者通过冷冻疗法、微波、聚焦超声、间质激光治疗和射频销蚀以物理方法进行的微创性肿瘤销蚀；利用细胞毒药物或血管靶向剂(VTA)的化疗；以及通过外部或内部放射治疗。

Description

治疗性同位素标记的依文思蓝及其衍生物在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用

发明领域

本发明涉及治疗性同位素标记的依文思蓝及其衍生物在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用 

发明背景 

恶性肿瘤仍然严重威胁着人类的健康，除早期发现手术切除外，尚无确切的根治方法，但多数患者就诊时肿瘤已进展至中晚期，探寻和开发有效抗癌疗法是医学研究的重中之重。目前临床上使用的所有抗肿瘤药物都存在着不同程度的毒副作用，靶向治疗正是解决这一问题的有效途径。靶向治疗药物仅针对肿瘤细胞或组织的异常部位进行治疗，具有较低的不良反应和良好疗效，这类药物是肿瘤治疗的发展趋势。 

目前肿瘤内照射药物中载体多为大分子的蛋白分子，这类药物为大分子化合物，具有免疫原性，容易被网状内皮系统清除，造价高昂，容易失效。临床实际效果不佳。 

针对目前内放射药物实际状况，本发明公开一类治疗性同位素标记的依文思蓝及其衍生物，依文思蓝的化学结构是： 

发明内容

发明目的 

本发明提供一种放射性同位素标记的依文思蓝及其衍生物用于制备抗肿瘤药物用途。 

技术方案 

治疗性同位素标记的依文思蓝及其衍生物在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用。 

所述治疗性标记物是选自下组的辐射发射体：¹⁵³钐、¹⁵⁶钬、¹⁶⁵镝、²⁰³铅、¹⁸⁶铼、¹⁸⁸铼、²¹¹铋、²¹²铋、²¹³铋和²¹⁴铋、¹⁵³钐、¹⁵⁹钆、¹⁸⁶铼、¹⁶⁶钬、 ⁸⁸钇、⁹⁰钇、⁹¹钇、⁸⁹钇或¹³¹碘。 

所述治疗性同位素标记的依文思蓝是碘-131-依文思蓝。 

所述的治疗性同位素标记的依文思蓝及其衍生物的辐射剂量为25-350MBq/kg。 

有益效果 

本发明通过小分子化合物依文思蓝及其衍生物作为肿瘤靶向载体，标记放射性同位素，经一次或多次静脉注射，在体内能够特异性地分布在肿瘤坏死区域，通过放射性同位素发出射线，长时间照射肿瘤组织，从而起到治疗肿瘤的效果。本发明的优点是：依文思蓝及其衍生物是分子量小于2000道尔顿的小分子化合物，没有免疫原性，同时能特异性的分布在肿瘤中心区域，从而比抗体类内照射药物更有效。 

肿瘤坏死组织可以预先通过肿瘤坏死诱导治疗手段来造成，例子包括，通过经皮乙醇或乙酸注射以化学方法或者通过冷冻疗法、微波、聚焦超声、间质激光治疗和射频销蚀(RFA)以物理方法进行的微创性肿瘤销蚀；利用细胞毒药物或血管靶向剂的化疗；以及通过外部或内部辐射肿瘤组织的放疗。 

放射治疗性标记物可以是能提供足以破坏其直接环境中的细胞的辐射的放射性标记物或放射性核素。本发明所用的优选放射性核素复合物是能发射＞0.5MeV的β能量，更优选的是＞1MeV，并且放射性核的半衰期少于10天，优选的是3-8天的复合物。 

在本发明中，依文思蓝及其衍生物选择性地积聚在非活组织尤其是坏死组织内的化合物。对于本发明来说，这种嗜坏死的小分子不是免疫起源的，可用治疗性同位素如放射性核素标记。 

附图说明

图1肝脏接种W256瘤株的大鼠，先经血管阻断药物治疗后，静脉注射¹³¹I标记依文思蓝，可见光下显示蓝色的依文思蓝主要分布在肿瘤坏死部位。 

具体实施方式

本实施例参照文献： 

张海鹰等，～(131)I标记单克隆抗体瘤内注射对结肠癌裸鼠移植瘤的放射免疫治疗.细胞与分子免疫学杂志1991年3期。 

实施例1 

¹³¹I标记依文思蓝治疗W₂₅₆肿瘤大鼠效果研究 

材料与方法： 

SD大鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司；131-碘购自原子高科股份有限公司；依文思蓝购自国药集团。 

皮下种植实体瘤鼠：将含大鼠W256肿瘤细胞的腹腔液注射到种植大鼠的腋下皮下各0.1mL，5d后肿瘤块形成，肿瘤在荷瘤小鼠中挑选肿瘤最大直径在1.0±0.2cm之间的荷瘤大鼠24只供实验所用，先按肿瘤大小随机分为4组，6只/组。空白组未经治疗，另外3组治疗组分别静脉注射1、2、5mCi/Kg放射量¹³¹I标记依文思蓝。 

疗效观察按预定方案先注射10mg/kg的血管阻断药物Combretastatin，然后分别注入¹³¹I标记依文思蓝，开始治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长、短径，计算肿瘤体积[体积＝(短径²×长径)/2]，共观察35天，将治疗第一天的各组体积归1，计算体积变化，依公式计算肿瘤生长抑制率。 

肿瘤生长抑制率(％)＝(1-治疗组平均瘤体积/非治疗组平均瘤体积)×100％ 

统计学方法使用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。 

结果 

治疗后不同组别肿瘤抑制率比较，经注射不同剂量药物后各治疗组肿瘤抑制率亦显著高于对照细胞组(P＜0.05)。按照高中低剂量组，抑制率分别为56.13±13.28、33.71±17.14、17.71±11.38。 

Claims (4)

1.治疗性同位素标记的依文思蓝在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用。

2.根据权利要求1所述的治疗性同位素标记的依文思蓝在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用，其特征在于，所述治疗性标记物是选自下组的辐射发

射体：¹⁵³钐、¹⁵⁶钬、¹⁶⁵镝、²⁰³铅、¹⁸⁶铼、¹⁸⁸铼、²¹¹铋、²¹²铋、²¹³铋和²¹⁴铋、¹⁵³钐、¹⁵⁹钆、¹⁸⁶铼、¹⁶⁶钬、⁸⁸钇、⁹⁰钇、⁹¹钇、⁸⁹钇或¹³¹碘。

3.根据权利要求1-2中任一项治疗性同位素标记的依文思蓝在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用，其特征在于，所述治疗性同位素标记的依文思蓝是碘-131-依文思蓝。

4.根据权利要求1所述的治疗性同位素标记的依文思蓝在制备肿瘤靶向放射治疗药物中应用，其特征在于治疗性同位素标记的依文思蓝的辐射剂量为25-350MBq/kg。

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