JPH02502015A - 細胞毒性薬との組合せにおける血管収縮性物質 - Google Patents
細胞毒性薬との組合せにおける血管収縮性物質Info
- Publication number
- JPH02502015A JPH02502015A JP63509301A JP50930188A JPH02502015A JP H02502015 A JPH02502015 A JP H02502015A JP 63509301 A JP63509301 A JP 63509301A JP 50930188 A JP50930188 A JP 50930188A JP H02502015 A JPH02502015 A JP H02502015A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- agent
- drug
- pharmaceutical composition
- cytotoxic
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
細胞毒性薬との組合せにおける血管収縮性物質主恩■宜且
三里Ω圀団
多数の細胞障害、例えば腫瘍、および増殖過多の疾患、例えば転宿の処置は、細
胞毒性薬の使用を含む、これらの薬剤は、種々の方法において、普通は細胞の複
製および/または生存能力に必須な細胞機能を妨害することにおいて、それらの
活性を発揮する。はとんどではないにしても、多(の場合、該薬剤は、異常細胞
に特異的でなく、むしろ正常細胞に比較して異常細胞の増殖がより速いために、
いっそうその効力を発揮する傾向にある。哺乳類宿主の体の多くの器官は、ゆっ
くり細胞を再生するが、一方他の器官、特に骨髄は、幹細胞の迅速な増殖を含む
、従って細胞毒性薬は、ゆっくりと再生する細胞に有害な影響を及ぼし得るだけ
でなく、免疫機構において特に悪−性な影響を与える。
強力な細胞毒性薬を使用する多くの欠点および副作用にもかかわらず、それらが
陽性の結果を提供するために広範囲にわたる適用が見い出されている。しかしな
がら、薬の活性を異常細胞の方に向けながら、同時に、通用部位の付近や適用部
位から離れた感受性の正常細胞を保護するようにして該薬を使用できることに実
際的な関心がある。
歪jL訪鉄
米国特許第4.322.398号、第4.347.234号、第4.349,5
30号、第4.391.797号および第4,536,387号は、薬剤の移植
および薬剤の徐放を記載している。病巣中への薬剤の移植は、Maugh、5c
ience(1981)212 : 1128−1129 ; Macekら、
八bstractsof Immunolo l 4109+ p、1053
; Miyataら、 Cancer Re5earch(1983)43
: 4670−4675 : McLaughlinら、Cancer Re5
earch(197B)38 : 1311−1316 ;およびBierら、
Cancer(1979)44 : 1194−1200中に記載されている。
米国特許第4,619.913号は、タンパク様マトリックス中での細胞毒性薬
および血管収縮薬の利用を記載している。その中の引用文献もまた参照のこと。
1里二互!
異常な固形の細胞の増殖、特に腫瘍または腫瘍細胞を含むかもしれない付近の組
織、および他の増殖過多の状態は、異常な増殖領域または腫瘍細胞を含む疑いの
ある組織を、細胞毒性薬と血管収縮薬との組合せの医薬上有効な量にさらすこと
により処置される。この組合せは、適用部位での細胞毒性薬の一次効果を維持す
るように、腫W、/病巣領域に供給する血流の変化により適用部位からの細胞毒
性薬の移動を抑制する。
の し の晋
固形腫瘍、異常な細胞増殖、増殖過多の状態、または腫瘍細胞を含むかもしれな
い付近の組織の処置のための組成物および方法が提供される。この処置は、癌、
リンパ腫および肉腫を含む種々の固形m瘍に関して行うことができる。本発明の
化学療法的組成物は、増殖抑制薬または細胞毒性薬と血管収縮薬とを含んで成る
。この薬剤の組合せは、注射により病巣内に、または便利にはカテーテルを用い
て病巣の表面もしくは付近にのいずれかで病巣の領域に適用される。
細胞毒性という用語は、抗腫瘍性または増殖抑制性の作用剤のいずれについても
言及することは理解されるだろう、血管収縮薬という用語は、血管へのまたは血
管を通る血液の流れを実質的に制限するように毛細管を収縮するどんな物質につ
いても言及することもまた理解されよう。問題の組合せを使用することにより、
細胞毒性薬の循環血液レベルが低いままである。かくして、増強された療法的利
得が達せられ、即ち、通用部位から離れた影響されやすい正常細胞に比較して、
処置された腫瘍性細胞における細胞毒性効果がより大きい。
増殖過多の増殖は、乾番、ケロイドまたはいぼのような、゛ 新生物発生前の病
変もしくは状態を意味する。腫瘍性および腫瘍性病変という用語は、新生かまた
は異常な増殖、例えば:癌、腫瘍形成性に形質転換した細胞、癌腫、黒色腫、リ
ンパ、腫、骨肉腫、良性腫瘍および悪性腫瘍、並びに肉腫のいずれについても言
及することは理解されよう。
本発明が通用を見い出し得る種々の病気状態または治療様式の例は、(1)局所
の再発が典型的であり且つ薬剤の生物学的利用能が妥協される新生物、例えば、
脳; (2)外科的えば、肺; (3)外科的または照射処置の志願者の乏しい
腫瘍、例えば、頭、首、前立腺等; (4)物理的または非化学的処置との組合
せにおける付属的腫瘍療法、例えば、照射および/または高体温; (5)常用
の療法に対し難治性の増殖過多疾患、例えば、転層; (6)全身性の化学療法
との同時処置;並びに(7)全身性の救助との同時処置、例えば静脈内のロイコ
ボリン;である。
ある場合には、液体、特に水溶液、または半固体もしくはゲル媒質を形成するよ
うに、非タンパク様キャリヤーを含むことが望ましいかもしれない。利用を見い
出し得る組成物は、生理学上許容される物質、例えば炭水化物、ポリラクテート
、アガロース、デキストラン、セルロース、ゴム等である。合成ペプチド、例え
ばポリリジン、ポリアルギニン等も利用を見出すことができる。該組成物は、リ
ポソームを形成せしめるために脂質と共に、またはシリコン、エポキシド樹脂、
ヒドロキシアパタイト等との組合せで固体形態において、処方され得る。薬剤と
キャリヤーは、薬剤を不活性化するどんな作用でも最小にするように選択される
だろう。
化学療法において利用されておりそしてアルキル北東、酵素阻害剤、増殖抑制剤
、細胞溶解剤、DNA合成阻害剤、膜透過性変更剤、DNA挿入剤、代謝拮抗物
質等として働く種々の薬剤を使用することができる。例となる薬剤は、シスプラ
チン(Platinol)、塩酸ドキソルビシン(Adriamycin)、硫
酸プレオマイシン(Blenoxate) 、フルオロウラシル、硫酸ビンクリ
スチン(Oncovin)、硫酸ビンブラスチン(Velban) VP−16
、クロラムブシル(Leukeran)、メルフアラン(Alkeran) 、
ブスルファン(Myleran) 、カルムスチン(BCNU) (BiCNU
) 、ロムスチン(CCNU) (CeeNU) 、ストレプトシトシン、チオ
テパ、ダカルバジン(DTIC−DOME) 、メトトレキサート、シタラビン
(Cytosar−U) 、アザリビン、メルカプトプリン(Purineth
ol)、チオグアニン、アクチノマイシンD1ブリカマイシン(Mithrac
in)、マイトマイシン−C(Mutamycin) 、アスパラギナーゼMS
D(Elspar)、塩酸プロカルバジン(Matulane)、プレドニソン
、プレドニシロン、トリアムシノロン、テストステロン、エストロゲン、インス
リン、およびヒドロキシウレア(Hyarea)を包含する。着目の他の薬剤は
、放射線増感剤、例えば5R−2508−およびミソニダゾール;高熱感作物質
、例えばりドカインおよびマルカイン;抗生物質、例えばマイトマイシンおよび
ベンゾトリアジンジオキシド;並びに窒素複素環化合物、例えばペンズニダゾー
ルを包含する。 CarterおよびLivingston。
癌治療に利用できる薬、「癌治療の原理J (Principles ofCa
ncer Treatment ; Carterら編)中の第10章、第11
1−145頁、1982年、McGtas+c−Hill、 Inc、、 N、
Y、を参照のこと。
該薬剤は、薬剤の性質、腫瘍、および協同作用が生理学上必要とされるかどうか
に依存して、個別的にまたは組合せて使用することが可能である。薬剤組成物は
、特に酵素的開裂、例えば加水分解を考慮に入れた結合により−P薬剤を変更す
ることにより、または導入部位での薬剤の保持の持続を更に助けるであろう物質
を該組成物中に導入することにより、変更することができる。
例としての血管収縮薬は、(1)カテコールアミン、ノルエピネフリン、エピネ
フリン、イソプロテレノール、ドパミン、並びに関連化合物、例えばエフェドリ
ンおよび他のフェニルイソプロピルアミン、フェニレフリン、アンフェタミン、
メトラミノール、メトキサミンを包含する交感神経興奮薬;(2)リゼルギン酸
、リゼルギン酸ジエチルアミン、エルゴノビン、メチルニルゴナビン、メチルセ
ルギド、エルゴタミンを包含する麦角アルカロイド; (3)アンギオテンシン
;並びに(4)プロスタグランジンである。血管収縮薬は、Medtcal P
harmacolo (1984L C,V、Mo5by、 Coa+pany
、第15章中に記載されている。
細胞毒性を増強するために、組織構造に影響を及ぼすもののような他の物質を使
用してもよい。これには、皮質を傷つけることのできる酵素、例えばパパイン、
キモパパイン、トリプシン、アミラーゼ、コラ−ゲナーゼおよびキモトリプシン
のようなペプチダーゼが含まれる。同様に、細胞の透過性に影響を及ぼす物質、
例えばアニオン性、カチオン性または非イオン性洗剤、例えばTween 80
、アンホテリシンB、ジメチルスルホキシドを使用してもよい、プロカインのよ
うな麻酔薬を配合物中に含めてもよい。また、生来の細胞の薬剤耐性に打ち勝つ
他の薬剤、例えばベラバミールが含まれてもよい。
加えて、該薬剤は、別々の且つ異なる速度の薬剤放出を提供するようにリポソー
ムまたは他の徐放性組成物中にカプセル化して使用することができる。このよう
にして、長時間にわたり持続する薬の放出が提供されるように、多層の組成物が
調製され得る。様々な物質の封入を伴うリポソームの形成は、Papahacl
jopoulous(1978) Annals of the N、Y、Ac
ademyof 5cience+ 308 ; Gregoriadisおよ
びA11isAl11son(1980)Liposo Biological
Systems、 John Wiley and 5ons ; Lise
rmanら、Nature(1981)釘υ: 226−228 ; Barh
etら、Su ramol 5truct。
Ce11.Bio、Chem、 (1981)lfi : 243−258 ;
並びにHea thら、5cience(1980)2F臣: 8015−80
18中に記載されている。あるいは、薬剤を生物分解性物質中にカプセル化する
場合、別のカプセル化法を使用することができ、この場合、放出速度は生物分解
性被膜の厚さに関係する。
細胞毒性活性を増強するために、種々の補助薬を医薬組成物中に加えることがで
き、例えば、放射性ペレット、例えば放射性核種テクネチウムまたはイリジウム
;放射線怒作物質、例えばニトロイミダゾールおよびハロゲン化ピリミジン(B
tldR) ;修復阻害剤、例えばメチル化キサンチン;低酸素細胞においての
み活性化される生物還元剤(bioreductive agent) ;イン
ターフェロンのようなシトキン、インターロイキン−2のようなロイコキニン;
腫瘍増殖抑制因子、例えば腫瘍壊死因子、形質転換増殖因子−2等を加えること
ができる。視覚化を容易にするために、血管造影の造影剤を該組成物中に含める
ことも可能である。
免疫学的細胞毒性応答、例えばマクロファージ、ヘルパーT細胞の増殖および侵
食を増強するために、他の物質を含めてもよい0例としての補助薬は、コリネバ
クテリウム・バルブム(い」■お±匡吐」巨■憇)、カルメントーゲラン杆菌(
Bacillus Calmette−Guerin)細胞壁または細胞壁骨格
調製物、マイコバクテリウム・ボビス(b9あ狡匡吐憇垣ヱ臘)菌株、等を包含
するm Miyataら、Cancer Res、 (1983)、43 :4
670−4675 ; Bierら、Arch、0torhinolar n
ol、 (1982)236 :245−255 ;およびMehanijhl
inら、Cancer Res、 (1978)38 :1311−1316を
参照のこと。これらの関連の開示は引例として本明細書中に組み込まれる。
本発明の医薬組成物は、生理学上許容される媒質、特に水性媒質、例えば塩溶液
、リン酸塩緩衝化塩溶液、蒸留水等の中に均一に分散できる。水性媒質は、無定
形の分散液、普通は軽い圧力で流動することの可能な溶液に用意するのに十分で
あろう、普通、液体の水性媒質は、流動性混合物を提供するように、全組成物の
少なくとも5重量%、より普通には少なくとも10重量%であり、且つ多くても
75%、普通多くても50重量%である。この量は、薬剤の性質、いずれかのキ
ャリヤー物質の性質、他の物質の存否等に応じて変化する ゛だろう。該水性媒
質中のキャリヤータンパク質以外のタンパク質の濃度は、あるとすれば、約0〜
75■/dの範囲であろう。
細胞毒性量は、通常液体または固体であるか、または流動性のある分散形で提供
され、そして配合物の普通少なくとも約0.1重量%〜約50重量%の範囲内で
異なるであろうが、より普通には約1重量%〜50重量%であろう。血管収縮薬
は、一般に配合物の約0.5〜35重量%、普通5〜20重量%において存在す
る。
前述したような他の補助的添加剤または薬剤が存在してもよく、これは全部で全
組成物の約o、oos〜15重量%、普通約0.01〜10重量%の範囲で異な
るであろう。
細胞毒性量および血管収縮薬に加えて、多数の副成分も種々の目的で含めること
ができる。これらの物質は、大部分は、組成物の安定性を保護したり、pHを調
節したりする性質を付与するものであろう。例となる作用剤は、リン酸塩綴衝剤
または酢酸塩緩衝剤、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、エチレングリコ
ール等である。これらの作用剤は、一般的に全組成物の2重量%より少なく、普
通1重量%より少なく存在し、そして各々約0.001重量%〜約1重量%の範
囲で異なるであろう。
既に指摘した様に、ある場合においては、該薬剤が特にリポソーム中にカプセル
化されるであろう。リポソームは、リン脂質を含む種々のラメラ形成脂質、例え
ばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン等、ガングリオシド
、スフィンゴミエリン、ステロイド、例えばコレステロール等から調製される。
普通、脂質の重量対薬剤の重量は、両親媒性脂質1モル当り封入された薬剤1〜
5リツトルの範囲で異なるであろう。
本発明の医薬組成物は、無菌環境中で種々の成分を一緒にすることにより調製で
きる。該組成物は、便利な形態で供給され、普通は使用される全水性媒質の少な
くとも部分と混合されるであろう、該組成物は、他の物質の混合の際に均一な分
散液が得られるように十分に加工できる。
他の物質は、適時、付随的にまたは引き続いて添加し得る。
混合物中の種々の成分の均一分散を確実にした後、この混合物を滅菌し、そして
適当な容器の中に密封する。投与前に混合物において保存する時に種々の成分が
不安定であるかまたは望ましくない複合体を形成する場合には、各成分を別々の
容器中に適当な濃度で分配し、投与の直前に混合してもよい。
−緒にして安定である成分は、不安定性を促進するかまたは望ましくない複合体
を形成することがわかっている追加の成分を含有する1つまたは複数の試薬との
混合のための単一の容器中に一緒に調剤できる。別々にした成分を含有する装置
またはキットを調製でき、これは投与の前の配合を容易にする。別々の成分の各
濃度は、キット中の別々にした成分全てを混合した時に各物質の療法上有効な濃
度が達成されるように処方される。
本発明の組成物は、広範囲の腫瘍性または良性の病巣の治療において利用するこ
とができる。例となる腫瘍は、癌、肉腫および黒色腫、例えば基底細胞癌、扁平
上皮癌、黒色腫、軟組織肉腫、日光性角化症、カポジ肉腫、皮膚の悪性リンパ腫
、ポーエン病、ヴイルムス腫、ヘパドーム、結腸癌、脳腫瘍、キノコ状真菌症、
ホジキンリンパ腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、エンバク細胞肉腫、等を包含
する。治療の対象物はまた、イボ、良性病変、新生物発生前の病変、および増殖
過多の病気、例えば転宿である。
本発明の組成物は、腫瘍部位に細胞毒性量を提供するように腫瘍に投与されるだ
ろう、腫瘍部位に投与される細胞毒性薬の量は、酸量の性質、腫瘍の大きさおよ
び他の状況に依存して、通常約0.1〜500■/kg宿主、より普通には約0
.5〜300■/kg宿主の範囲であろう。
幅広い腫瘍の多様性、腫瘍の性質、薬物の有効濃度、相対移動度等のため、一定
の投与量を特定することはできない。
各腫瘍における各薬剤の用量に関しては、経験が最適レベルを提供するであろう
。腫瘍部位での薬剤の寿命および薬剤に対する腫瘍の応答に応じて、1回または
複数回の投与を行ってもよい、投与は、シリンジ、カテーテル、または腫瘍部位
での流動性組成物の適用を可能にする他の便利な手段によることができる。投与
は、3日おきに、毎週に、またはあまり頻繁でなく、例えば二連間ごとにもしく
は1ケ月の間隔であることができる。
注射は、病巣のサイズに応じて1ケ所または複数ケ所で行うことができる。直径
約1〜2mlの注射針が便利である。多重注射では、予めあけられた穴を有する
型板(teIIp1ateンを使用することができる。
本発明の方法は、臨床的に関連のある腫瘍または病変について特定の利点を見出
す、提供された組成物は、体積で100m3より大きい、さらに特定的には、1
50mm’より大きい腫瘍に関して、並びに10 m ”〜100dまたはそれ
より大きい表面積を有する扁平上皮病変に関して、特定の療法的利得を示す。
本発明の方法はまた、薬剤投与の結果としての局所炎症を減らし、従って、局所
または周囲の組織が薬剤により影響を受けにくくなる。さらに、その部位の位置
からの薬剤の移動レベルが低いために、その位置から離れた正常組織にまたはリ
ンパ球に不利な影響を及ぼすことなく、高い薬剤用量を投与することができる。
本発明の方法は、他の治療形式と組合せることにおいて利点を見出す、薬剤投与
の前および/または後に病巣を照射してもよい、照射速度は、病巣、暴露の時間
等に応じて、約20〜250rad/分、普通50〜150rad/分の範囲で
異なるであろう。
高体温(熱)を付加的処置として利用してもよい、処置は、普通、処置すべき組
織を約43℃(43℃を含めて)で約5〜100分間加温することを含むだろう
。
本発明を立証するために、次の研究を行った。次の実施例は本発明の種々の態様
の例示であり、限定するものではない。
移植可能な実験用ネズミの線維肉腫RIP−1またはKHIを、生後5ケ月の雄
のC3Hマウスの脇腹中の皮肉において(2×105細胞数を皮肉に注射した)
増殖させた。腫瘍が〜100■コの体積に達した時、それらを研究に利用した。
研究のもとでは細胞毒性薬(全てヒトの臨床的使用のために配合された)を、適
当な水性賦形剤中に使用直前に調剤し、ただし、実験的なグループにおいてはエ
ピネフリン−HCf(1■/d)を水性の該薬剤(普通全容量の〜10%)に添
加した。薬剤濃度は、アドリアマイシン3.75■/d ; BCNυ10■/
d;ビンブラスチン1.2wg/d;および5−フルオロウラシル30■/dで
あった。この薬剤を0.1 dの注入量で腹腔内(i、p、)または!II蕩内
(i、t、)に投与した。処置されたマウスの腫瘍並びに未処置の対照の腫瘍を
、バーニヤ付カリバスにより一週間当り3回測定し、そしそそれらの体積を次の
式により計算した。
V −1t / 6 X D HX D z X D s上式中のり、−D、は
ミリメートルでの腫瘍の直径である。
腫瘍が初めの実験の体積の4倍まで成長するための時間(日数)を、処置の有効
性のパラメーターとして使った。使用される用量におけるエピネフリン(1■/
kg)は、それだけ使用した時には化学療法的でなかった。研究された薬剤につ
いてのデータは第1表に要約される。単独で使用した化学療法剤の腫瘍濃度に比
較した血管収縮剤(例えばエピネフリン)との組合せにおける化学療法剤の局在
化された腫瘍濃度の増加を立証するための更なる証拠が第2表において示される
。
2−上一表
抗癌剤との組合せにおいて腫廣内(j、t、)投与されたエピネフリン(1mg
/ kg) (Epi)のネスミ線維肉腫への影響アドリアマイシン 15 j
−t、RIP−13,04アドリアマイシン 15 i、t、RIF−13,2
45−フルオロウラシル 100 i、t、RIF−11,305−フルオロウ
ラシル 100 i、t、RIF−11,44ビンブラスチン 2 i、t、K
HT 1.76ビンブラスチン 2 i、t、KIT 2.92ビンブラスチン
2 ;、t、RIF−13,01ビンブラスチン 2 i、t、RIF−14
,00するのに要する時間を、未処置の腫瘍が最初のサイズの4倍に成長するの
に要する時間で割ったものを示す0例えば、処置された腫瘍が100m5”から
400!lll3に成長するのに40日間、そして未処置の腫瘍が10013か
ら400mm’に成長するのに10日間かかったとすれば、これは4.0の腫瘍
成長率を与えるだろう。従って、増加している比率は、改良された処置の有効性
を示している。
メー」L−表
0.5 24.59 198.34 4.941.0 14.63 137.4
2 5.042.0 47.53 82.35 1.684.0 19.01
58.46 2.24この実験において、PIF−1線維肉腫を有するマウスに
トリチウム標識された5−フルオロウラシル(5−FU)(25μCi/mの原
液、Amershaa+)の水溶液、または最終濃度2.5 mg/1nIlで
エピネフリンを更に含み等価に放射能標識された5−FUの溶液0、1 dを腫
瘍内(i、t、)に注射した。注射後0.5,1,2.4および24時間目に血
漿および腫瘍の試料を取り出した1組織をScintigest(Fisher
5cientific)中で可溶化し、それら組織の重量について補正し、そ
して可溶化された試料の2004を6dのシンチレーション液に添加し、そして
トリチウムの存在について液体シンチレーションカウンター中でカウントした。
第2表の価は、腫瘍中の標準化されたカウント(組織100■、湿潤重量に基づ
く)を血漿中の放射能で割った比率である。そのデータは、エピネフリンを5−
FLI中に含めると、評価する時点ごとに、5−FLIの腫瘍濃度対血漿濃度の
比の】、48〜5.04までの増加が観察されたことを証明している。このこと
は、エピネフリンの血管収縮活性が腫瘍における薬物の局在化および保持を保進
し、そして腫瘍から体循環への細胞毒性薬の分散を制限する(即ち低い血漿薬物
濃度)ことを示す。
従って、血管収縮薬との組合せにおいて細胞毒性薬を含んで成る組成物を腫瘍性
の病巣に通用することにより、改良された腫瘍性療法が達成される。この薬剤組
成物を使用することにより、大きく増加された局在化薬剤濃度が達成され得る。
加えて、化学療法において使われる薬剤の有意な細胞毒性効果のために、全身性
暴露が実質的に減らされる。従って、高レベルの細胞毒性薬を着目の部位に使用
できる一方、宿主の残部は有意なレベルの薬剤に暴露されない。
今まで本発明を理解の明確化のために説明および実施例により幾分詳細に記載し
てきたが、添付された請求の範囲内で幾つかの変更および改良を行い得ることは
明らかであろう。
国際調査報告
カリフォルニア 94025.メン口 パーク、口と
Claims (20)
- 1.血管収縮薬、細胞毒性薬および無タンパク質の水性の医薬上許容される賦形 剤から本質的に成る医薬組成物。
- 2.前記血管収縮薬が、エピネフリン、ノルエピネフリン、カテコールアミン類 、エピネフリンイソプロテレノール、ドパミン、エフェドリンおよび他のフェニ ルイソプロピルアミン、フェニレフリン、アンフェタミンメトラミノール、メト キサミン、麦角アルカロイド類、エルゴノビン、メチルエルゴナビン、メチルセ ルギド、エルゴタミン、アンギオテンシン群並びにプロスタグランジン群のうち の少なくとも1つである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 3.前記細胞毒性薬が、アルキル化薬、酵素阻害剤、細胞溶解剤、DNA合成阻 害剤、DNA挿入剤および代謝拮抗物質のうちの少なくとも1つである、請求項 1に記載の医薬組成物。
- 4.前記細胞毒性薬が、シスプラチン、塩酸ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシ ン、フルオロウラシル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンプラスチン、クロラムブ シル、メルファラン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾ トシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキサート、シタラビン、アザリビン 、メルカプトプリン、チオグアニン、アクチノマイシンD、プリカマイシン、マ イトマイシン−C、アスパラギナーゼ、塩酸プロカルバジン、プレドニソン、プ レドニシロン、トリアムシノロン、テストステロン、エストロゲン、インスリン 、BUdR、ニトロソウレア並びにヒドロキシウレアのうちの少なくとも1つで ある、請求項1に記載の医薬組成物。
- 5.組織構造に影響を及ぼし且つ療法上有効な量で存在する作用剤を更に含んで 成る、請求項1に記載の医薬組成物。
- 6.前記組織構造に影響を及ぼす作用剤が、パパイン、キモパパイン、トリプシ ン、アミラーゼ、コラーゲナーゼおよびキモトリプシンのうちの少なくとも1つ である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 7.細胞の透過性に影響を及ぼし且つ療法上有効な量で存在する作用剤を更に含 んで成る、請求項1に記載の医薬組成物。
- 8.前記細胞の透過性に影響を及ぼす作用剤が、洗剤、アンホテリシンBおよび ジメチルスルホキシドのうちの少なくとも1つである、請求項7に記載の医薬組 成物。
- 9.前記の細胞毒性活性に影響を及ぼし且つ療法上有効な量において存在する作 用剤を更に含んで成る、請求項■に記載の医薬組成物。
- 10.前記細胞毒性活性に影響を及ぼす作用剤が、放射性核種テクネチウムまた はイリジウム、ニトロイミダゾール、およびシトキンのうちの少なくとも1つで ある、請求項9に記載の医薬組成物。
- 11.腫瘍性病巣または周囲組織を処置する方法であって、前記病巣の部位に、 無タンパク質の水性媒質中に均質に分散された血管収縮薬および均質に分散され た少なくとも1種の細胞毒性薬から本質的に成る組成物を適用し;それにより、 適用部位から離れた部位の該薬剤の有意なレベルを回避する即座の環境において 前記薬剤が維持される;ことを含んで成る方法。
- 12.前記血管収縮薬が、エピネフリン、ノルエピネフリン、カテコールアミン 類、エピネフリンイソプロテレノール、ドパミン、エフェドリンおよび他のフェ ニルイソプロピルアミン、フェニレフリン、アンフェタミンメトラミノール、メ トキサミン、麦角アルカロイド類、エルゴノビン、メチルエルゴナビン、メチル セルギド、エルゴタミン、アンギオテンシン群並びにプロスタグランジン群;の うちの少なくとも1つである、請求項11に記載の方法。
- 13.前記細胞毒性薬が、アルキル化薬、酵素阻害剤、細胞溶解剤、DNA合成 阻害剤、DNA挿入剤および代謝拮抗物質のうちの少なくとも1つてある、請求 項11に記載の方法。
- 14.前記細胞毒性薬が、シスプラチン、塩酸ドキソルビシン、硫酸ブレオマイ シン、フルオロウラシル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンプラスチン、クロラム ブシル、メルファラン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプト ゾトシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキサート、シタラビン、アザラビ ン、メルカプトプリン、チオグアニン、アクチノマイシンD、プリカマイシン、 マイトマイシン−C、アスパラギナーゼ、塩酸プロカルバジン、ブレドニソン、 プレドニシロン、トリアムシノロン、テストステロン、エストロゲン、インスリ ン、BUdR、ニトロソウレア並びにヒドロキシウレアのうちの少なくとも1つ である、請求項11に記載の方法。
- 15.前記組成物が、組織構造に影響を及ぼし且つ療法上有効な量で存在する作 用剤を更に含んで成る、請求項11に記載の方法。
- 16.前記組織構造に影響を及ぼす作用剤が、パパイン、キモパパイン、トリプ シン、アミラーゼ、コラーゲナーゼおよびキモトリプシンのうちの少なくとも1 つである、請求項15に記載の方法。
- 17.前記組成物が、細胞の透過性に影響を及ぼし且つ療法上有効な量で存在す る作用剤を更に含んで成る、請求項11に記載の方法。
- 18.前記細胞の透過性に影響を及ぼす作用剤が、洗剤、アンホテリシンBおよ びジメチルスルホキシドのうちの少なくとも1つである、請求項17に記載の方 法。
- 19.放射性核種テクネチウムまたはイリジウム、ミソニダゾールおよびシトキ ンのうちの少なくとも1つである細胞毒性活性に影響する作用剤が、療法上有効 な量で前記媒質中に存在する、請求項11に記載の方法。
- 20.療法上有効な量で適用される照射または熱により前記病巣部位を処置する 追加の段階を含んで成る、請求項11に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US101,599 | 1987-09-28 | ||
US07/101,599 US4978332A (en) | 1987-09-28 | 1987-09-28 | Treatments employing vasoconstrictive substances in combination with cytotoxic agents for introduction into cellular lesion areas |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02502015A true JPH02502015A (ja) | 1990-07-05 |
JP2750138B2 JP2750138B2 (ja) | 1998-05-13 |
Family
ID=22285494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63509301A Expired - Fee Related JP2750138B2 (ja) | 1987-09-28 | 1988-09-12 | 細胞毒性薬との組合せにおける血管収縮性物質 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4978332A (ja) |
EP (1) | EP0335966A4 (ja) |
JP (1) | JP2750138B2 (ja) |
CA (1) | CA1330295C (ja) |
WO (1) | WO1989002734A1 (ja) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5342613A (en) * | 1988-12-27 | 1994-08-30 | Health Research Inc. | Pharmaceutical compositions and use thereof in the treatment of psoriasis |
US5051257A (en) * | 1989-05-09 | 1991-09-24 | Pietronigro Dennis D | Antineoplastic solution and method for treating neoplasms |
IL95500A (en) * | 1989-09-11 | 1997-03-18 | Matrix Pharma | ANTI-PROLIFERATIVE COMPOSITIONS CONTAINING TGF-b PROTEIN IN A VISCOUS MATRIX AND THEIR USE |
IT1238231B (it) * | 1989-12-18 | 1993-07-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | Impiego di immunomodulanti come agenti sinergici di chemioterapici nella terapia dei tumori |
US5766897A (en) * | 1990-06-21 | 1998-06-16 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Cysteine-pegylated proteins |
US5856115A (en) * | 1991-05-24 | 1999-01-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Assay for identification therapeutic agents |
AU3243393A (en) * | 1991-12-10 | 1993-07-19 | Rush - Presbyterian - St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multi-drug resistance |
US5681812A (en) * | 1991-12-10 | 1997-10-28 | Rush Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multidrug resistance |
ATE127018T1 (de) * | 1992-03-06 | 1995-09-15 | Fiutowski Zdzislaw | Pharmazeutische zusammensetzung mit antiviraler und antibakterieller wirkung. |
US5422261A (en) * | 1993-04-16 | 1995-06-06 | Baxter International Inc. | Composition containing collagenase and chymopapain for hydrolyzing connective tissue to isolate cells |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
JPH11507697A (ja) * | 1995-06-09 | 1999-07-06 | エヌ. ドロハン,ウィリアム | キチンヒドロゲル、それらの製造方法及び利用 |
US5670358A (en) * | 1995-10-19 | 1997-09-23 | Baxter International Inc. | Method for inhibiting chymopapain and papain enzyme activity with polysaccharides of animal origin |
US5637085A (en) * | 1995-11-20 | 1997-06-10 | Cardinale; Robert M. | Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site |
US6010881A (en) * | 1996-02-20 | 2000-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | RibG |
US5916574A (en) * | 1996-10-09 | 1999-06-29 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating natural poison skin conditions |
US5753637A (en) * | 1996-10-09 | 1998-05-19 | Ideal Ideas, Inc. | Method of treating acne conditions |
US5910312A (en) * | 1996-10-09 | 1999-06-08 | Ideal Ideas, Inc. | Acne treatment composition with vasoconstrictor |
US5919135A (en) * | 1997-02-28 | 1999-07-06 | Lemelson; Jerome | System and method for treating cellular disorders in a living being |
BR9809064A (pt) | 1997-04-03 | 2002-01-02 | Guilford Pharm Inc | Polìmeros biodegradáveis de poliéster de tereftalato-polifosfato, composições, artigos e métodos para fazer e usar os mesmos |
US7294755B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-11-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Genetic modification of male germ cells for generation of transgenic species and genetic therapies |
US6734338B1 (en) | 1997-11-14 | 2004-05-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Transfection, storage and transfer of male germ cells for generation of transgenic species and genetic therapies |
ATE426036T1 (de) * | 1997-11-14 | 2009-04-15 | Cedars Sinai Medical Center | Transfektion und transfer nicht humaner mannlicher keimzellen zur generierung transgener nicht humaner saugetiere |
WO2000004923A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Scrp-5: secreted cysteine rich protein-5 |
US6419709B1 (en) | 1998-10-02 | 2002-07-16 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same |
US6153212A (en) * | 1998-10-02 | 2000-11-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same |
US6350464B1 (en) | 1999-01-11 | 2002-02-26 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same |
US6537585B1 (en) | 1999-03-26 | 2003-03-25 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating solid tumors |
US6645947B1 (en) * | 1999-05-20 | 2003-11-11 | Chitogenics, Inc. | Adhesive N, O-carboxymethylchitosan coatings which inhibit attachment of substrate-dependent cells and proteins |
US6635677B2 (en) * | 1999-08-13 | 2003-10-21 | Case Western Reserve University | Methoxyamine combinations in the treatment of cancer |
US6428785B1 (en) | 1999-10-28 | 2002-08-06 | Immunolytics Inc. | Method and composition for treating prostate cancer |
US7033795B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-04-25 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | FabK variant |
US7056697B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | FabK variant |
US7048926B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-05-23 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of agonizing and antagonizing FabK |
WO2003007914A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible polymer containing composition for treatment of prostate cancers |
WO2003007915A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treatment of head and neck cancers, and methods of making and using the same |
AU2002331595A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | Novel vasoconstrictor cannabinoid analogs |
WO2003041740A1 (fr) * | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent de necrose tumorale |
DE10229456A1 (de) * | 2002-07-01 | 2004-02-05 | Wank, Rudolf, Prof. Dr.med. | Verwendung von Dopamin-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von Hautgeschwülsten und Warzen |
US7265097B2 (en) * | 2002-08-20 | 2007-09-04 | Chitogenics, Inc. | Methods of drug delivery using sulphated chitinous polymers |
MXPA05003238A (es) * | 2002-09-26 | 2005-09-12 | Endovascular Devices Inc | Aparato y metodo para administrar mitomicina a traves de un dispositivo medico implantable biocompatible de elucion. |
US20040153025A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-05 | Seifert Paul S. | Systems and methods of de-endothelialization |
US20050170020A1 (en) * | 2003-05-29 | 2005-08-04 | Munisekhar Medasani | Using organic and / or inorganic potassium and its salts to treat autoimmune and other health disorders and methods of administering the same |
EP2313037A1 (en) * | 2008-06-30 | 2011-04-27 | Oron Zachar | Dermal application of vasoconstrictors |
EP3095458B1 (en) * | 2009-10-22 | 2018-07-25 | Propanc Pty Ltd | Pharmaceutical composition for treating cancer comprising trypsinogen and chymotrypsinogen |
US20120041397A1 (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Elorac, Ltd | Method of treatment of premalignant and malignant skin lesions with cytotoxic agents |
JP6374388B2 (ja) * | 2012-09-21 | 2018-08-15 | インテンシティ セラピューティクス, インク.Intensity Therapeutics, Inc. | 癌の治療方法 |
NZ744845A (en) | 2016-01-29 | 2023-04-28 | Propanc Pty Ltd | Cancer treatment |
WO2018144094A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-08-09 | Health Research, Inc. | Methods for improving tumor chemotherapy |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1121054B (de) * | 1960-11-23 | 1962-01-04 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen |
US4177263A (en) * | 1972-02-28 | 1979-12-04 | Research Corporation | Anti-animal tumor method |
US3993754A (en) * | 1974-10-09 | 1976-11-23 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy |
US4186183A (en) * | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
GB2046092B (en) * | 1979-03-05 | 1983-11-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid |
US4558690A (en) * | 1982-01-26 | 1985-12-17 | University Of Scranton | Method of administration of chemotherapy to tumors |
DE3360633D1 (en) * | 1982-02-12 | 1985-10-03 | Unitika Ltd | Anti-cancer device |
US4619913A (en) * | 1984-05-29 | 1986-10-28 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
US4710493A (en) * | 1984-08-14 | 1987-12-01 | Albert Landsberger | Therapeutic agent for the use in cancer treatment |
DE3432661A1 (de) * | 1984-09-05 | 1986-03-06 | Albert Prof. Dr. 6907 Nußloch Landsberger | Carcinom-therapeutikum |
-
1987
- 1987-09-28 US US07/101,599 patent/US4978332A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-12 EP EP19880910236 patent/EP0335966A4/en not_active Withdrawn
- 1988-09-12 JP JP63509301A patent/JP2750138B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-12 WO PCT/US1988/003136 patent/WO1989002734A1/en not_active Application Discontinuation
- 1988-09-27 CA CA000578596A patent/CA1330295C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4978332A (en) | 1990-12-18 |
JP2750138B2 (ja) | 1998-05-13 |
WO1989002734A1 (en) | 1989-04-06 |
EP0335966A4 (en) | 1990-02-20 |
CA1330295C (en) | 1994-06-21 |
EP0335966A1 (en) | 1989-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH02502015A (ja) | 細胞毒性薬との組合せにおける血管収縮性物質 | |
Menei et al. | Stereotaxic implantation of 5‐fluorouracil‐releasing microspheres in malignant glioma: A Phase I study | |
EP0167263B1 (en) | Drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas | |
TWI619496B (zh) | 疏水性喜樹鹼衍生物之醫藥組合物 | |
AU2021203939B2 (en) | Fractionated radiotherapy and chemotherapy with an oxygen therapeutic | |
KR20080091747A (ko) | 알부민 안정화된 파클리탁셀을 포함하는 고형성 종양 치료용 약물 제형 | |
EP0979656B1 (en) | Composition containing radioisotopes immobilised on solid particles, and its use in brachytherapy | |
US11779644B2 (en) | Sensitizing cells to proton radiation | |
Dong et al. | Local delivery of slow-releasing temozolomide microspheres inhibits intracranial xenograft glioma growth | |
Kawasaki et al. | Magnetically Navigated Protein Transduction In Vivo using Iron Oxide‐Nanogel Chaperone Hybrid | |
Ren et al. | Local drug delivery techniques for triggering immunogenic cell death | |
CN109310783A (zh) | 环糊精-帕比司他加合物 | |
US20070042046A1 (en) | Methods for the treatment of cancer | |
He et al. | Toxicities and therapeutic effect of 5-fluorouracil controlled release implant on tumor-bearing rats | |
Lyu et al. | “Locked” cancer cells are more sensitive to chemotherapy | |
Wahlberg et al. | Polymeric controlled-release amsacrine chemotherapy in an experimental glioma model | |
Jadhav et al. | Current approaches in nanostructured biomaterials in treatment of leiomyosarcoma | |
WO2003041645A2 (en) | Method of vaccinating a human patient to prevent metastatic tumors | |
CN105477628A (zh) | 抗癌组合物及其用途 | |
Huang et al. | Biomimetic “Gemini nanoimmunoregulators” orchestrated for boosted photoimmunotherapy by spatiotemporally modulating PD-L1 and tumor-associated macrophages | |
Wang et al. | Nanoparticle-Mediated Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer | |
CN116687833A (zh) | 一种含有抗体偶联白蛋白紫杉醇纳米药物的可溶性微针及其制备方法和应用 | |
Bychkovsky et al. | Drugs based on modified polysaccharides for the local chemotherapy of malignant tumors | |
Hu et al. | Polymer Delivery of Hydroxycamptothecin against C6 Glioma | |
Yipel et al. | Multifunctional Materials for Cancer Therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |