WO2004045619A1 - Injection de poudre nanometrique de lecithine congelee et sechee d'un acide ursolique et son procede de preparation - Google Patents

Injection de poudre nanometrique de lecithine congelee et sechee d'un acide ursolique et son procede de preparation Download PDF

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acid
freeze
bear
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Junming Xie
Yan Bai
Yimu Yi
Guang Yang
Changgong Zhang
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Wuhan Liyuanheng Pharmaceutical Technology Ltd.
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Definitions

  • the present invention belongs to a drug ursolic acid, and relates to a nano-scale lyophilized powder injection of ursolic acid and a preparation method thereof.
  • the purpose of the present invention is to provide ten kinds of ursin jelly and its preparation method, so as to improve the whole life.
  • the main ingredients of the ten ingredients of the present invention are: bear lyophilization.
  • the ten main ingredients are: live 3 ⁇ 4 ⁇ , ursolic acid, ursin nanoparticle composite carrier, and lyophilized auxiliary material.
  • the ursolic complex carrier is selected from soy phospholipids and acids.
  • excipients in lyophilized excipients Glycine, bt for injection, glucose for injection, dextran, chloro !, sodium glycine, sodium dihydrogen phosphate, and seric acid, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the preparation method is as follows: after dissolving the bear medical talented agent, adding the carrier soybean lecithin and acid, and heating it to 45 ⁇
  • Capacitors can be selected from one or two of acetone.
  • Cannabis has the advantages of high stability and bribery. Its average particle size is 209.5 mm, and the drug load is 25.2%. The drug has a table that inhibits and kills J f cancer cells, 1) 53, bcl-2 and Topo-II.
  • the weight ratio of live, raw Xiongjiang, and bear fruit in the heterogeneous composite carrier Douban lipid, lyophilized excipient 'ut is: 0.1 to 10: 0.3 to 30: 0 to 10: 0.1 to 20.
  • Encapsulated 88.3% of ursolic acid-one bean prepared by J 3 ⁇ 4 has a drug loading of 25.2%.
  • the average diameter measured by the laser particle size analyzer was 209.5mm, the Zeta potential was-31.67mV, and the polydispersity was 0.149.
  • test drugs 1 Preparation of bear fruit liquid: Take 6660 mg of ursolic acid (99.7%) and dissolve it in 10 ml of 20% propylene glycol water; in the liquid. 2 Ursolic acid-bean brick fat sodium M ⁇ tS is made by itself, and the sample is taken to be equivalent to 835 Omg of ursolic acid dissolved in 1 Oral water, which is increased by 0.7 between each dose group.
  • Table 1 LD 5 bears acid injection.
  • RPMI-1640 medium is a GIBC0 product, made by three-distillation according to the instructions, and added with 10% (V / V) fetal bovine serum, 100U / raL penicillin and 100U / mL streptomycin, sterilized by 0.22U filter, 4 .
  • Fetal calf serum is a product of Qinghu Calf Applied Research Station, Jinhua City, Zhejiang province;
  • MTT [3- (4, 5)-bismethyl-ethylene-p-zozole (2, 5)-dimethyl odorization Tetrazolium is a product of SIGMA Company in the United States.
  • End-labeling kit [Terrai-na ldeoxy lnuc 1 eo t idy 1 Transferase (TdT)] is a product of American Promega Company; DIG-dUTP is a product of German BM company; Anti-DIG-Biotin is a product of American SIGMA company; Beijing Pharmaceutical Industry Research Laboratory products; exempt kits are the products of the company, primary antibodies are imported packaging, SABC and DAB kit are products of Wuhan Baode Co., Ltd.
  • SMMC- 7721 function ear 3 ⁇ 4 to 3 ⁇ 4 ⁇ long-term SMMC- 7721 cells are often transformed, adjust the cells to 1 X lOVmL, seeded at 96 ⁇ I ⁇ , 100 ⁇ l per well, cultured with RM-1640 Age-diluted bears ⁇ ⁇ Wuzhi Na 10 medicines-erythroside (VP 16 ) to the required solid level, 24 hours after cell seeding, drip into a 96-well plate, 100 ⁇ per well.
  • VP 16 Wuzhi Na 10 medicines-erythroside
  • the experimental group is ursolic soy lecithin Nano-powder injection + S MC-7721, P-day '1 ⁇ ⁇ Photo group is VP 16 + S MC-7721, Yin' ⁇ In the photo group is CM + SMMC- 7721, each group is provided with 3 compound holes, adjusted Fully train cells at 200 L in a 37 ° C, 5 ° / »C0 2 incubator, and continue to culture for 1 day, 3 days, 5 days, and Likou 3 ⁇ 43 ⁇ 4 5 mgAiL of M ⁇ T, 20 L / well.
  • Inhibition rate (E) (1-0D / 0D ⁇ 100%.
  • Bel- 2 tablets are non-fine ⁇ f Hai coloring for one-step nuclear village staining: hematoxylin lrain, washed with ⁇ J, hydrochloric acid alcohol 2min "5min, washed with water, 15s-20s, washed with water, all 3 skin slides after gradient alcohol ⁇ Dimethyl ⁇ if Ming 15min, coverslip. Results: ⁇ m, p53, and TopoII were positive cells with yellow to brownish yellow, and bcl-2 was stained with cytoplasm to light yellow as positive cells. Use low selection The 3 backgrounds are the clearest, and the DAB is significantly higher than the most satisfactory area. Change the number ⁇ Do not calculate the number of positive cells per 500 cells. Take the average number of positive cells in 3 areas as the positive rate. Weak positive (+): ⁇ 20% ; Strong positive (+ + +):>70%; Moderate positive (+ +): ⁇ Between the two.
  • ursin can inhibit the expression of p53, bcl-2 and Topo II, thereby inhibiting and killing the growth of cancer cells.
  • the drug substance was found in the process of three cell lines: at the low agricultural level of 0.1, 0.5, 2 ⁇ / ⁇ 1
  • the inhibitory effect is weak, and its inhibition with the prolonged effect
  • the rates are increasing compared to fMan, and the inhibition is strong at 3 ⁇ 4110, 50 g / ml, and the prolongation of Itt's action time ⁇
  • the rate of growth increases quickly, until the 3rd day! ] More than 95%, found in the process of the three cell lines:
  • the inhibitory effect of # 3 ⁇ 40.1, 0.5, 2 ⁇ 1 is also weak, and the increase of the action time ⁇
  • the growth rate of the control rate is relatively higher than that of ft.
  • the inhibitory effect is stronger at 10 ⁇ / ⁇ , and the inhibitory rate is increasing with the extension of the effect time, but the inhibitory effect on ⁇ 549 is weaker than the other two cells. At 50 ⁇ , the inhibitory effect is delayed with the effect time. The growth trend reached more than 95% by the third day. As shown above, for three cell lines ⁇ -29, ⁇ 549 and Hep-G 2 , the drug exerts its maximum effect for 4 days. It is shown that the preparation of the present invention has slow-release silk.

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Description

熊果 S S舞脂纳^立冻干 十及制备方法
技术领域 本发明属于药物熊果酸， 涉及熊果酸的纳米级冻干粉针剂及制备方法。
背景技术
熊 植物体内的一种有才 ， 近年来国内外的实验研 ^品对肿瘤、 絲些基因有作用。
目前有关熊果酸的药理作用， 都是停留在实验室的研究工作， 并没有熊果酸的制剂 上市。 近年来国内有人申报了熊 ¾έ的片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 注射剂、 口月¾¾的中国 专利， 其申请号为 99126892-Χ0 熊果酸的 生较小， 口月 不易吸收。 国夕卜的有关 熊果酸的研究^ 只 料的■#¾形式， 尚未有其纳»的文献公开。
发明内容
本发明的目的在于提 "种纳 及的熊果酸冻 ¾十剂及其制备方法， 以提高 全 1·生。
本发明纳»熊 冻干 4 十剂的主要原 誠为： 活' ¾^、料熊果酸， 熊^^纳米 粒复合载体， 冻干辅料。
熊果義 复合载体选择豆磷脂和 酸。
冻干辅料中的赋形剂 甘 、注射用 b t、注射用葡萄糖、右旋糖酐、氯^!内、 甘氨酸钠、 磷酸二氢钠、 絲乙酸中的一种， Ψ^ \Μ.
与熊果酸的^ ¾制剂1^交， 熊果 @¾^*1=≤ 十具有肝 向作用， 的緩释效 果， 肯 病变 立浓集， 提高了药物的治疗效果， 减少药物的 4^作用。
其制备方法为： 熊 医用有才 ^剂溶解后， 加 ^载体豆磷脂和 旨酸， 加 热至 45 ~
Figure imgf000002_0001
完成， m .^, 滤'液进行冻干的冻干 ¾十剂。 有; 容剂可选择曱享， 丙酮 中的一种或两种。该纳 十具有 高,稳定性贿优点。其平均粒径为 209. 5mm, 载药量为 25. 2%,该药物具有抑制和杀 J f癌细胞， 氐1)53、 bcl-2和 Topo- II的表 附图说明
附图 熊果酸豆磚脂纳米粒冻干賴针制备 程图
具本实施方式
活, 料熊疆， 熊果 内雜复合载体豆碑脂 旨酸， 冻干辅料'ut的重量比 为： 0. 1 ~ 10： 0. 3 - 30: 0 ~ 10： 0. 1 ~ 20。
如图所示， 耳 方中的熊 2000mg, 加甲醇 10ml在室温下4 半溶解， 再加 磷脂 3000mg、 旨酸 lOOOmg, 加热至45 ~ 55 如501¾# 10 ^中， 加入蒸镏水 40ml 和U 2000mg,于 35— 55°C如 551¾ 半30^1中，然后用 0.8 μ¾1¾Ι ϋ¾|,滤 ' -45 C ~— 55°O"50°C冷冻 2—4小时即寻成品。
质量检查
J ¾制得的熊果酸一豆 十其药物的包封 88.3%载药量为 25.2%。经激 光粒径测定仪测得的平均径为 209.5mm, Zeta 电位为 - 31.67mV, 聚数指数 (Polydispersity)为 0.149。
动物的急性毒性试臉
1、 动物： 1 "練昆明种小白鼠， 体重 18— 2 Og/只， ^f-, 由同济医科 大学动物所 4是供， 合格证号： 19—052。
2、供试药品的配制： ①熊果 容液的配制： 取熊果酸（ 为 99.7%) 6660mg溶于 10ml20%的丙二醇水；容液中。②熊果酸一豆磚脂纳M^ tS己制，称取样品相当于熊果酸 835 Omg溶于 1 Oral水中， 每个剂量组之间按 0.7 增。
3、 实验方法： 将实 - 物随才紛成 5组，每组 10只， 禁食 14小时后，每只一次性 尾争月 注射 0.5ml, 立即 ¾ 动物 , 以动物死亡为阳性指标。 己录 且动物死亡 数。 按 Bl i s s统计方法计算 LD5。值。
4、 结果： 实验发现， 动物的死亡均在用药后 2天内；^。对存活的动物越 7 天， 未再出现死亡。 动物死亡均由四月¾¾痪， 月 /L肉无力， ；！^死于呼 ρ及 ·ί亭止。
实验数据见下表
表 1 熊果酸注射剂的 LD5。
Figure imgf000003_0001
LD5„=7413(mg/kg) 表 2 熊果酸一聚乳酸的纳fi^ L
Figure imgf000004_0002
LD50=7812 (mg/kg)
以上结果说明熊果酸纳 ¾十比原料药的毒 f生要小。
药效学»
熊果酸 -豆碑脂纳 对肝癌细^ 制作用的研究
1.细麟
Alf癌细 jj&f朱 SMMC-7721由第四军医大学生物教研室提供
2.主要试剂
RPMI- 1640培养基为 GIBC0产品， 按说明用三蒸 己制， 并添加 10% (V/V )胎牛血 清、 lOOOU/raL青霉素和 100U/mL链霉素， 0. 22U滤器除菌， 4。C冰箱^ ; 胎牛血清为浙 江省金华市清湖犊牛应用研究站产品； MTT [3- ( 4, 5 ) -双甲基—乙一 p塞唑一（2, 5 ) —二甲 臭化四氮唑 为美国 SIGMA公司产品， 以^ it緩冲液（ 0. 01mol/L, pH7. 4, PBS )配 成 5mg/mL 的溶液， 过滤除菌， 4 °C水箱保存； TUNEL 原位未端标记试剂盒 [Terrai-na ldeoxy lnuc 1 eo t idy 1 Transferase (TdT) ]为美国 Promega 公司产品； DIG- dUTP为德国 BM公司产品； Anti-DIG- Biotin为美国 SIGMA公司产品；足叶乙 ^北 京制药工业研究所实验药厂产品； 免 ¾¾且化试剂盒为 司产品， 一抗为进口 分装， SABC及 DAB kit均为武汉博士德公司产品。
3.实验方法
3. 1 实验用药品的配制：
Figure imgf000004_0001
水溶解完毕后， 力口热 煮沸 (100°C 30 中）调整; tt^lOOmg/mL (含熊果酸)， 前， 无菌^ (牛下以培养 液梯度稀释成所需浓度。
3.2细月&^养： 人癌细 朱 S MC— 7721常 养于 RPMI— 1640完 养液内， 置 37 °C、 5% C02孵箱， 2天一 3天传代 1次。 取指 »长期细 实验。
3.3熊果 磷脂纳 « WSMMC— 7721作用 ： 耳 ¾?于¾ ^长期 SMMC— 7721细胞 常 肖化，调整细胞 至 1 X lOVmL,接种于 96 ^I ^,每孔 100 μί,用 RM- 1640 培养齡别稀释熊« ^舞脂纳 十药- 叶乙甙（VP16)至所需实 級，于细胞 接种 24h后， 滴入 96孔板， 每孔 100 μΐ. 实验组为熊果酸豆磷脂纳米粉针药液 +S MC-7721, Ρ日' 1^†照组为 VP16+S MC-7721, 阴'^于照组为 CM+SMMC- 7721, 各组设 3个 复孔， 调 为 200 L完全培練 细胞于 37°C, 5°/»C02孵箱继续培养 1天、 3天、 5 天、 力口 ¾¾ ^5mgAiL的 ΜΓΤ, 20 L/孔， 孵育 4h后， 小心吸出各孔上清， 加 入二曱亚砜（DMS0), 150μ 孔， 振荡溶解后， 于 490nm波^!：测定 1^光密度值（0D 值)。 以药物浓度作黄轴， 细胞生长抑制率作纵轴绘制曲线。
抑制率（E) = (1-0D /0D χ100%。
3.4药物对 ρ53、 ΤοροΙΙ及 bcl-2作用： 常 田 ϋ& ^片， 24h后加熊 磷脂纳米 m,浓度 lO g/mL, 作用 48h及 72h, 以不加熊果 磚脂纳 十为对照。 培养终 止后， 冰 PBS轻洗 2遍。预冷 95%酒精固定， 4°C , 用透明玻璃胶将细胞片背面粘于 皮片上， 细胞面向上， 37°C洪干， PBS浸洗 5min, 0.3%Tritonx-100, lOmin, 0.01mol/L PBS, 2 5min, 3%¾# , 37 °C, 30min, PBS洗 3 <5min, 加^ ί元， 37 °C, 30min, PBS 洗 3x5min, 滴加 DAB显色液 15 μ)7片， 5min—15min显色（DAB 5mg溶于 lOmL, PBS, 滤纸 虑后加10|^—15 1^0%¾ ^)； 镜下 , 显^将玻璃片 ^ :蒸憎水中， 终 止显色。 Bel- 2片为非细^ f亥着色作一步核村染： 苏木素 lrain, 自^J 中洗， 盐酸酒精 2min"5min, 水洗， 15s— 20s, 水洗， 所有 3皮璃片经梯度酒精 ^后， 二甲^ if 明 15min, 封片。 结果判定： ^ m , p53及 TopoII以细^ ¾滅黄色至棕黄色为阳 性细胞， bcl-2以胞质染色成淡黄色为阳性细胞。 用低 择 3个背景最清楚， DAB 显 比最满意的区域， 换高 ^别计算每 500个细胞中阳性细胞的数量。 取 3个区 域阳性细胞平均数为阳性率。 弱阳性（+): <20%； 强阳性（ + + + ) :>70%； 中度阳性（+ + ): ^^两者之间。
4.结果
4.1 熊果 磚脂纳 »4十对肝癌细胞 SMMC- 7721的剂量^性抑制
以 ΜΓΤ法测定熊果！ ^磷脂纳米^ SMMC-7721生长的抑制。 熊果 i g粦脂纳米 ^WSMMC-7721细胞生长有明显的抑制和杀伤作用。 随着熊果 磷脂纳米 十剂量 的增高， ^ 制¾1增强， 两者^ 目关关系（r=0.976, p<0.01 ) ·统计学处理将曲 线拟合直线 用回归计算结 示熊果 磷脂纳 »十的 IC5。为 4 /niL; IC5。 (熊果 磷脂纳米 )<IC ( t= -10.84, K0.01 ), 表明熊果酸豆碑脂纳米粉针对 SMMC-7721的抑制作用明显优于 VP16。
4.2 熊果 ^Ji磷脂纳 十对 SMMC-7721细月& 达 p53、 TopoII、 be 1 - 2的影响 免^ 只化学法测定 ρ53、 ΤοορΙΙ及 bcl - 2絲（錄 2)， ToopII、 ρ53蛋白仅 存于细月 内， 中没有， 细胞滅黄色至椋黄色。 bcl- 2蛋白在; ί&^中呈淡黄色， 核内没有。 在 SMMC-7721正常细^ ^照染色中 3者均呈阳 ^强阳性， 但随熊 M ^磷 月旨纳 »十对细胞作用时间延长， 3者均出现明显减弱变化。
表 3 熊果酸豆磷脂纳米¾ 对 SSMC- 7721、 bcl- 2、 p53及 TopoII表达的影响 组别 be 1-2 p53 Topo II 对照组 +++ ++ ++
48h组 ++ + ++
72h组 + + +
5.结论
以上实驺说明熊果酸斗磷脂纳米 ^ #W" f癌细胞 S MC- 7721的抑制与杀伤， 作用明 显优于足叶乙甙（VP16), JU«剂量的增高， ^^制强度增强， 两者^目关。
研究证明熊 磷脂纳 十能够抑制 p53、 bcl- 2和 Topo II的表达， 从而 iiS)J抑 制和杀死癌细胞的生长。
利用本发明制剂和熊 W^、料药进 4 于体外 癌 (ΗΓ-29 肺癌（^49)和肝癌 (Hep-G2)细胞的实验， 药物作用时间 -效应关系： 药物作用时间与抑制率的关系 实验分别 了药物作用 2、 3、 4天时的细 ϋ&^Ρ制率。 ^¾§·原料药对三种细胞系的过 程中发现： 在低农度 0.1、 0.5、 2μ§/ιη1的抑制作用较弱， 并随着作用时间的延长其抑制 率均呈较 f曼的增 势，在高¾110、 50 g/ml的抑制作用较强， Itt作用时间的延长 ^ 制率均增长艮快， 至第 3天时 ！] 95%以上， 制剂对三种细胞系的过程中发 现： 在 #¾0.1、 0.5、 2μ ηι1的抑制作用亦较弱， 并¾^作用时间的延长^ 制率的 增长趋势较 ft，在 10 μ§/πύ时抑制作用较强， 随着作用时间的延长其抑制率均呈增长趋 势， 但对 Α549抑制作用比其它两种细胞弱， 在 50μ§πύ时抑制作用随着作用时间的延 增长趋势， 至第 3天时即达到 95%以上。 上 ¾ ^示， 对 ΗΓΓ-29、 Α549和 Hep-G2三种细胞系， 药物发挥最大作用的时间 4天。说明本发明制剂具有 缓 释絲。

Claims

权 利 要 求 书
1、一种熊果 磷脂纳 立冻干 4 十， 球于其主要原彬咸为：活' 料熊 果酸， 熊果 复合载体， 冻干辅料。
2、 利要求 1所述熊 碑脂纳錄冻干麟，糊球于所 合载体赫 豆磷脂和赠酸。 '
3、 ¾4又利要求 1所述熊 碑脂纳^ i冻干 1十， ^£^于所述冻干辅料中的 武形剂：^甘鎖事、 注射用 i t、 注射用葡萄糖、右旋糖酐、 甘 ^钠、 二氢钠、 氨基乙酸中的一种，
4、： H又利要求 1或 2或 3所述熊果 磷脂纳 立冻干 期 球于活' ^^料 熊 «, 熊 «ι Οϊ复合载体豆碑脂和 旨酸， 冻干辅料141的重量比为： 0.1-10：
0.3 - 30: 0~10： 0.1~20。
5、熊¾§ ^舞脂纳 冻干 †的制备方法， 征方法为： 熊 «^1医用有 剂溶解后，加^合载体豆磷脂和 旨酸，加热至 45~55tmt半 完成，加入蒸憎 水，加 5¾形剂，力口热至 35~55°C¾ )¾^完成， 然后用微^ 膜 i±¾ ,滤液进行冻 干的冻干粉针剂。
6、： 又利要求 5所述熊 « ^磷脂纳棘冻干 †^制备方法， 于有 容 剂采用甲醇、 丙酮中的一种或两种。
7、 H又利要求 5所述熊 磷脂纳棘冻干麟的制备方法， 于赋形剂 加入 后加热温^ 735 ~55°C。
8、 H又利要求 5所述熊 舞脂纳棘冻干 的制备方法， 于冻干温 ^-45°C~- 55°C。
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