CN101632633B - 一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药品制备的技术领域。目的是提供一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，该制备方法应具有工艺简单、得到的产品质量稳定可靠的特点。本发明的技术方案：一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，包括以下步骤：(1)制备胶体分散体系；(2)将制备得到的胶体分散体系中加入活性炭吸附热原、脱色后，过滤除去活性炭，滤液经微孔滤膜过滤至药液澄清；(3)将经过滤的注射用甘草酸脂质配位体，常规灭菌后，按照常规工艺制备得到注射液或大输液或冻干粉针剂。

Description

一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法

技术领域

本发明属于药品制备的技术领域，具体涉及一种甘草酸脂质配位体注射剂的制备方法。 

背景技术

甘草酸是运用中药现代化技术从甘草中提取的主要单体成分，结构明确。甘草酸因其具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用一直受到国内外研究者的重视。现代药理研究证明甘草酸除具有较强的抗炎、抗变态反应、抗病毒、免疫调节作用外，还有抑制细胞间黏附分子(ICAM-1)的表达，抑制NF-κB p65的活化，阻断了炎性细胞因子正反馈通路，抑制凋亡相关基因的表达的作用。国外多项研究表明，抑制细胞凋亡是甘草酸二胺发挥药理活性的机制之一。甘草酸对脂多糖介导的NO和PEG2起到双向调节作用：即甘草酸低浓度时可以使NO和PEG2产生刺激作用，而甘草酸高浓度时会使NO和PEG2产生抑制作用。上市20年来，甘草酸制剂疗效确切，为医药学专家所肯定。临床上，甘草酸制剂是护肝治疗的首选药物。甘草酸制剂还广泛应用于急性肺损伤、皮肤病、抗癌防癌、治疗结缔组织病以及自身免疫性疾病等。还有人将甘草酸制剂用于儿童传染性单核细胞增多症合并肝损伤的治疗，调节机体的免疫功能。 

目前市场上甘草酸的主要制剂有日本进口的甘草酸单铵(商品名：美能)注射液和胶囊。国内主要有甘草酸单铵注射液(商品名：强力宁)，甘草酸二铵注射液和胶囊(商品名：甘利欣)，异甘草酸镁(商品名：天晴甘美)、甘草酸肠溶胶囊(商品名：天晴甘平)等产品，由于口服疗效低，甘草酸制剂临床应用以静脉注射为主，然而，由于甘草酸在体内易与血浆蛋白结合，血浆蛋白结合率高达99％，导致游离药物浓度很低，因此传统注射剂型所需的给药剂量大。肝病多为慢性疾病，治疗周期较长，传统注射剂长期大量应用会造成体内药物蓄积并引发伪醛固酮血症等不良反应。因此有效提高甘草酸类药物的脂溶性，减少用药剂量，为目前医药工作者的当务之急。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，该制备方法应具有工艺简单、得到的产品质量稳定可靠的特点。 

本发明的技术方案：一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，包括以下步骤： 

(1)制备胶体分散体系：在配料罐中加入煮沸通氮冷却的注射用水，依次加入甘草酸脂质配位体、增溶剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂，搅拌溶解，形成均匀的胶体分散体系； 

(2)将制备得到的胶体分散体系中加入活性炭吸附热原、脱色后，过滤除去活性炭，滤液经微孔滤膜过滤至药液澄清； 

(3)将经过滤的注射用甘草酸脂质配位体，常规灭菌后，按照常规工艺制备得到注射液或大输液或冻干粉针剂。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的甘草酸脂质配位体是在非质子传递溶剂中将重量比为1∶0.3-2的甘草酸与磷脂酰胆碱在80℃水浴中回流2h制备而成。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述非质子传递溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯，乙醚，正己烷，环己酮，醋酸丁酯，二氧六环中的任意一种，所述非质子传递溶剂与甘草酸的重量比为10-60∶1。加入的非 质子传递溶剂后使甘草酸的反应浓度为5-30mg/ml。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的甘草酸为甘草酸钠盐、甘草酸铵盐、甘草酸镁盐、18-α甘草酸或18-β甘草酸中的任一种。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述甘草酸脂质配位体的浓度为0.2～1％。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的增溶剂选用胆烷酸、胆烷酸盐、胆酸、去氧胆酸、去氢胆酸、甘氨胆酸、甘氨胆酸盐、泛酸钠、烟酰铵、泊洛沙姆、吐温中的一种或多种混合使用，所述增溶剂与甘草酸脂质配位体的重量比为1∶0.5～5。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的防腐剂选用苯甲醇，苯甲酸，苯甲酸钠，山梨酸的一种或多种混合使用，所述防腐剂与甘草酸脂质配位体的重量比为1∶0.1～0.3。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的抗氧化剂为亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠、维生素C，2、6-二叔丁基对甲酚，叔丁基-4-羟基茴香醚中的一种或多种混合使用，所述抗氧化剂的用量为甘草酸脂质配位体的1～3.5％。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的pH调节剂选用浓度为0.5～5mol/L的盐酸或醋酸或磷酸溶液，或选用浓度为1～5mol/LNaOH或碳酸钠或三乙胺溶液。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的胶体分散体系中还加入等渗调节剂，所述的等渗调节剂为葡萄糖，氯化钠，木糖醇中的任一种。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的注射用溶剂选用灭菌注射用水、5％葡萄糖、生理盐水中的任一种。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述活性炭的加入量为甘草酸脂质配位体的0.02-0.1％。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，所述的注射用甘草酸脂质配位体的灭菌方法为高压灭菌、流通灭菌、辐射灭菌中的任一种，其中优选高压灭菌法，灭菌的温度为115-121℃，时间为15-60min，压力为67-139KPa。 

上述的一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，作为优选，所述的甘草酸脂质配位体冻干粉针剂中所使用的冻干保护剂选用甘露醇，葡萄糖，乳糖，蔗糖，葡聚糖，山梨醇，麦芽糖，氨基酸，枸橼酸钠，右旋糖酐中的一种或两种以上的混合；所述冻干保护剂的加入量为整个冻干制剂成品用量的5～50％。 

本发明是以具有较好脂溶性的甘草酸脂质配位体作为原料药，通过广泛的处方筛选和工艺考察，研制甘草酸脂质配位体静脉给药系统，包括甘草酸脂质配位体注射液，大输液以及冻干粉针等。 

本发明中描述的是一种注射用甘草酸脂质配位体的制备方法，由于本发明中的甘草酸脂质配位体在水中成胶团状存在，因此要选择恰当的增溶剂，使其成为均匀的半透明状的胶体分散体系。所选用的增溶剂为胆酸钠，去氧胆酸钠，去氢胆酸钠，甘氨胆酸或泊洛沙姆中的一种或多种混合使用，增溶剂和甘草酸脂质配位体的重量比为1∶0.5～5，加入总配液50％的注射用水，搅拌溶解后加pH调节剂调节溶液的pH为7～9。由于磷脂易于氧化，固在操作过程中进行充氮保护的同时，还需要加入防腐剂和抗氧化剂，所述的防腐剂选用苯甲醇，苯甲酸，苯甲酸钠，山梨酸的一种或多种混合使用，所述防 腐剂的用量为甘草酸脂质配位体的10～30％；所选用的抗氧化剂为亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠、维生素C，2，6-二叔丁基对甲酚，叔丁基-4-羟基茴香醚中的一种或多种混合使用，所述抗氧化剂的用量为甘草酸脂质配位体的1～3.5％；再在其中加入0.02-0.1％的活性炭，80℃保温30min，3号垂熔滤器粗滤，加至全量的注射用水，滤液分别经过0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄清，灌装成100ml的大输液或10ml安瓿，通氮5min熔封，常规灭菌。 

甘草酸脂质配位体冻干粉针的制备：冻干粉针剂中所使用的冻干保护剂为甘露醇，葡萄糖，乳糖，蔗糖，葡聚糖，山梨醇，麦芽糖，枸橼酸钠中的一种或一种以上的混合。步骤如下：配料罐内先加入总配液量50％的注射用水，加入重量比为1∶0.5～5的增溶剂和甘草酸脂质配位体，搅拌溶解后调节pH值至7-9，再依次加入1-3.5％抗氧化剂、10～30％防腐剂，5-50％冻干保护剂，加入0.05％活性炭(w/v)，80℃保温30min，3号垂熔滤器粗滤，加至全量的注射用水，滤液分别经过0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄清，分装于西林瓶中，冷冻干燥去除多余的水分，轧盖包装即得即得冻干粉针剂。 

本发明中涉及的配比及其百分含量均以重量计。 

说明书附图 

图1为正常组大鼠肝脏病理组织(×100)； 

图2为模型组大鼠肝脏病理组织(×100)； 

图3为甘草酸二铵组大鼠肝脏病理组织(×100)； 

图4为甘草酸脂质配位体组大鼠肝脏病理组织(×100)； 

图5为正常组小鼠肝细胞组织超微结构示意图； 

图6为肝损伤组小鼠受损肝细胞与窦腔的超微结构示意图； 

图7为甘草酸治疗组小鼠肝细胞与窦腔的超微结构示意图； 

图8为甘草酸脂质配位体治疗组小鼠肝细胞与窦腔的超微结构示意图。 

其中(×100)是指病理组织在扩大一百倍的显微镜下的照片。 

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明的技术方案作进一步说明，但这些实施例的目的并不在于限制本发明的保护范围。在这些实施例中，除另有说明外，所有百分含量均以重量计。 

实施例1： 

甘草酸脂质配位体注射液的制备方法，包括以下步骤： 

在配料罐中加入4.15g的甘草酸脂质配位体，再依次加入2.12g的胆酸钠、0.8g的苯甲醇、2g的亚硫酸钠、10ml的5mol/LNaOH、再加入500ml 5％葡萄糖，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明状的胶体分散体系，调节pH至7，再加入0.05％活性炭(w/v)，保温，脱炭。过滤，再加入剩余的500ml的注射用水，滤液分别经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄清后，灌装成10ml安瓿。通氮，常规灭菌，迅速冷却后待检。 

实施例2： 

甘草酸脂质配位体大输液的制备方法，包括以下步骤： 

在配料罐中加入4.15g的甘草酸脂质配位体，再依次加入5g的木糖醇、2g的无水亚硫酸钠、30ml的5mol/L的NaOH、再加入500ml的5％葡萄糖，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明状的胶体分散体系，调节pH至8，再加入0.05％活性炭(w/v)，保温，脱炭。过滤，再加入剩余的葡萄糖至1000ml，滤液分别经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄清后，灌装成100ml大输液，通氮，常规灭菌，迅速冷却后待检。 

实施例3： 

甘草酸脂质配位体冻干粉针的制备方法，包括以下步骤： 

在配料罐中加入5.85g的甘草酸脂质配位体，再依次加入2.92g的胆酸钠、2g的无水亚硫酸钠、1.5g的苯甲醇、20ml的5mol/L的磷酸钠、500ml的生理盐水在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明状的胶体分散体系，调节pH至9，再加入0.05％活性炭(w/v)，保温，脱炭。过滤，在氮气的保护下搅拌均匀，加入剩余的5％生理盐水至1000ml，用0.22μm的微孔滤膜精滤，分装于西林瓶中，经冷冻干燥后，轧盖包装即得。 

以下通过具体实验数据对本发明制备得到甘草酸脂质配位体注射液，甘草酸脂质配位体大输液以及甘草酸脂质配位体冻干粉针的理化性质做进一步说明。 

1、甘草酸脂质配位体注射液稳定性的研究 

1.1影响因素试验：按本发明实施例1制备的甘草酸脂质配位体注射液在光照4500lx±500lx和高温40℃放置10天，于5、10天取样，并与0天进行比较。 

表1影响因素实验结果见下表。 

经光照和高温实验结果可知，该注射液在光照和高温40℃条件下，含量和粒径结果没有明显变化，说明该注射液在该条件下可以稳定存在。 

1.2加速实验 

该注射液在温度为30℃放置6个月，分别于1，2，3，6个月取样，于0天比较： 

表2加速试验结果 

由上述实验结果可见，本发明制备出的甘草酸脂质配位体注射液在试验条件下无明显变化。 

二、甘草酸脂质配位体注射液药效学实验 

1、大鼠急性肝损伤实验 

1.1分组及给药 

大鼠随机分为4组，每组10只：正常对照组、肝损模型组、甘草酸二铵组、甘草酸脂质配位体(DGPC)，甘草酸二铵大鼠给药剂量为300mg/kg。药物治疗组每天腹腔注射给药一次，连续给药4天，其余组注射生理盐水。除正常组外，最后一次给药后禁食12小时后，模型组和药物组大鼠各腹腔注射10％四氯化碳橄榄油溶液0.2ml/100g，造成急性肝脏损害，正常组给予相同体积的橄榄油。肝损48h后采血，离心取血清；取出肝脏，放入10％甲醛溶液中 固定。 

1.2应用全自动生化分析仪检测血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)；取肝左叶常规病理切片，石蜡包埋，HE染色，用40倍物镜连续观察整个组织切片。根据评分标准对肝脏的病理组织学变化进行评分，主要分为肝细胞气球样变、肝细胞脂肪变性、胞浆凝聚、肝细胞水样变性和细胞坏死。 

2、小鼠急性免疫性肝损伤 

2.1免疫试剂的制备 

肝抗原制备：取同系小鼠数只，断劲处死，取出肝脏，将肝组织剪碎，生理盐水洗去血液，加入等量生理盐水进行匀浆，15000rpm离心30min，去上清，每次临用前新鲜制备。 

Freund免疫剂制备：每次临用前将肝抗原与Freund佐剂按照1∶1比例用注射器混合均匀，滴加BCG(5mg/ml)充分乳化。 

2.2动物分组与给药 

取黑小鼠90只，体重为18-20g，随机分为4组：正常组10只，肝损组20只、甘草酸二铵组和甘草酸脂质配位体组各15只，其余用于制备肝抗原。模型组和治疗组皮下注射新鲜制备的Freund免疫剂，每周一次；并且ip氨基半乳糖灭菌生理盐水溶液，1500mg/kg，隔周注射一次，正常组给予生理盐水。甘草酸二铵组和甘草酸脂质配位体组分别ip同剂量的主药，300mg/kg，每天一次；正常组和模型组ip等量生理盐水。8周后处死，取血、肝组织进行生化、组织、免疫学检测分析。 

2.3观测指标 

动物一般情况观察； 

血清生化指标测定，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、和天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)； 

肝脏纤维化指标测定：放射免疫法测定血清透明质酸(HA)； 

肝组织匀浆中的丙二醛(MDA)、过氧化物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、谷胱甘肽(GSH)、羟脯氨酸(HYP)、I型胶原(C.I)； 

超微结构观察：小鼠处死后，迅速取肝组织于0℃切成1cm×1cm小片，用2.5％戊二醛磷酸缓冲液预固定，2h后再次固定，丙酮脱水，环氧树脂包埋后切片，在电镜下观察细胞器结构。 

3、统计方法 

各组数据以均数均采用标准差(x±s)表示，用SPSS统计软件(13.0版)进行组间方差分析。 

4、实验结果 

4.1甘草酸脂质配位体注射液对四氯化碳肝损伤大鼠的保护作用 

4.1.1.甘草酸脂质配位体对四氯化碳肝损伤大鼠血清ALT、AST的影响 

实验结果见表3，结果表明甘草酸脂质配位体具有更强的降低AST水平的作用，对肝脏的保护功能强于甘草酸二铵。 

表3四氯化碳肝损伤大鼠48小时血清ALT、AST变化(mean±SD) 

注：与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与肝损组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01 

4.1.2甘草酸脂质配位体对四氯化碳肝损伤大鼠肝组织的影响 

光镜检查可见：正常组大鼠肝小叶结构正常，甘草酸二铵组和甘草酸脂质配位体组肝组织没有明显差异，肝细胞炎症程度较二铵组轻。正常组、模型组和甘草酸二铵药物组和脂质配位体组的病理图见图1-4。 

大鼠肝脏的组织学评分见表4。甘草酸脂质配位体组能显著降低对四氯化碳染毒肝脏组织的病理评分，甘草酸二铵组和肝损组没有差异。 

表4四氯化碳肝损伤大鼠肝细胞组织学评分(mean±SD) 

注：与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与肝损组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01，具有显著性的区别。 

4.2甘草酸脂质配位体注射液对小鼠慢性肝损伤的治疗作用 

4.2.1小鼠血清学相关指标测定 

由表中结果可知，对比甘草酸二铵和甘草酸脂质配位体与肝损组的差异可以发现，DG-PC可以明显改善肝损小鼠AST水平、提高白蛋白含量、升高白球比，并且能显著降低HA含量(P＜0.01)，而DG治疗效果略差，仅能一定程度上减轻肝脏纤维化指标HA的含量(P＜0.05)。 

表5C57BL/6J小鼠慢性免疫性肝损伤血清指标变化(mean±SD) 

Tab 1 Changes of Serum Indexes after 8 weeks(8周后的改变) 

比较：compared with normal group(与正常组相比)^*P＜0.05，^**P＜0.01；compared with model groups(与对照组相比)^#P＜0.05，^##P＜0.01，说明具有显著性区别。 

3.2.3小鼠肝组织匀浆相关指标测定 

甘草酸脂质配位体组相对于甘草酸二铵组，可以显著提高肝损小鼠的SOD和GSH水平(P＜0.01)，一定程度上恢复肝细胞的抗氧化活性。甘草酸脂质配位体和甘草酸二铵都抑制I型胶原的形成，而甘草酸脂质配位体的抑制程度更为显著(P＜0.01)。 

表6 C57BL/6J小鼠慢性免疫性肝损伤肝匀浆指标变化(mean±SD) 

Tab 2 Changes of Liver HomogenateIndexes after 8 weeks 

比较compared with normal group(与正常组相比)^*P＜0.05，^**P＜0.01；compared with model groups(与对照组相比)^#P＜0.05，^##P＜0.01，说明具有显著性区别。 

3.2.4慢性肝损伤小鼠肝组织超微结构观察结果： 

各组肝细胞的超微结构见图5-8。甘草酸脂质配位体组中大部分细胞核核 膜平整光滑，极少数形成皱褶(n＝3)；线粒体和内质网基本张长，溶酶体活跃程度明显下降，表明炎症反应得到了较好的控制(n＝7)；肝细胞间隙、毛细胆管和窦腔明显缩小，微绒毛显著增加(n＝7)；极少出现淋巴细胞(n＝1)，窦腔中也极少出现胶原纤维(n＝1)。 

图5为正常组小鼠肝细胞组织超微结构图，图中显示毛细胆管，管腔未见扩大，其中有较多微绒毛。 

图6为肝损伤组小鼠受损肝细胞与窦腔的超微结构图，图中显示窦腔明显扩大，其中有活跃的巨噬细胞，它导致肝细胞表面微绒毛脱落。窦腔中还出现了胶原纤维。 

图7为甘草酸治疗组小鼠肝细胞与窦腔的超微结构示意图；显示肝细胞中细胞核膜皱褶，线粒体基本正常、内质网略肿胀，内质网肿胀形成小泡；窦腔有所收缩，但其中有胶原纤维出现 

图8为甘草酸脂质配位体治疗组小鼠肝细胞与窦腔的超微结构示意图。显示肝细胞与窦腔，肝细胞排列紧密，其中线粒体与内质网基本正常；窦腔空间缩小，中间有上皮细胞与血细胞及少量胶原纤维靶向功能，发挥出了两者的协同治疗作用。 

三、甘草酸脂质配位体注射剂在小鼠体内的组织分布实验 

1试验方法：小鼠60只，分为10组，每组6只。1-5组为甘草酸二铵组，尾静脉注射甘草酸二铵对照水溶液300mg/kg后，分别于15min，30min，1h，2h，4h时间点摘眼球取血分离血浆，剖取心、肝、脾、肺、肾。6-10组为甘草酸脂质配位体组，尾静脉注射脂质配位体溶液600mg/kg后，于15min，30min，1h，2h，4h时间点同法操作。各组织用生理盐水洗净残血后，按2.1.2 项处理，进样分析。计算各时间点血中和各组织中药物浓度，其中线粒体组织药物含量(μg·g-1)＝实测浓度(μg·mL-1)*5(mL·g-1)，数据代入DAS2.0药代动力学软件进行拟合求得药动学参数AUC。 

2数据处理 

血浆和组织药物浓度数据采用Drug and Statistics(DAS)药动学统计软件进行拟合，并对各参数分别进行相应的t检验。 

动物实验数据均以mean±SD表示，采用SPSS软件进行组间方差检验分析。 

3实验结果 

表7静脉注射甘草酸二铵及脂质配位体后小鼠体内各组织分布n＝6 

与甘草酸二铵组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001 

与DG组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；结果见表7。研究结果表明：小鼠尾静脉注射甘草酸脂质配位体溶液与甘草酸二铵水溶液600mg·kg^-1和300mg·kg^-1后，体内分布结果显示：甘草酸脂质配位体静脉给药后在肝脏中的分布较水溶液中有明显提高(P＜0.001)，AUC为水溶液的1.687，其他组织中药物的AUC无明显改变。 

Claims (3)

1.一种甘草酸脂质配位体注射液的制备方法，包括以下步骤：

在配料罐中加入4.15g的甘草酸脂质配位体，再依次加入2.12g的胆酸钠、0.8g的苯甲醇、2g的亚硫酸钠、10ml的5mol/LNaOH、再加入500ml 5％葡萄糖，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明状的胶体分散体系，调节pH至7，再加入0.05％活性炭(w/v)，保温，脱炭；过滤，再加入剩余的500ml的注射用水，滤液分别经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄清后，灌装成10ml安瓿；通氮，常规灭菌，迅速冷却后待检；

所述的甘草酸脂质配位体是在非质子传递溶剂中将重量比为1∶0.3-2的甘草酸与磷脂酰胆碱在80℃水浴中回流2h制备而成；

所述非质子传递溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、环己酮、醋酸丁酯、二氧六环中的任意一种，所述非质子传递溶剂与甘草酸的重量比为10-60∶1；加入的非质子传递溶剂后使甘草酸的反应浓度为5-30mg/ml。

2.一种甘草酸脂质配位体大输液的制备方法，包括以下步骤：

在配料罐中加入4.15g的甘草酸脂质配位体，再依次加入5g的木糖醇、2g的无水亚硫酸钠、30ml的5mol/L的NaOH、再加入500ml的5％葡萄糖，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明状的胶体分散体系，调节pH至8，再加入0.05％活性炭(w/v)，保温，脱炭；过滤，再加入剩余的葡萄糖至1000ml，滤液分别经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤至药液澄清后，灌装成100ml大输液，通氮，常规灭菌，迅速冷却后待检；

所述的甘草酸脂质配位体是在非质子传递溶剂中将重量比为1∶0.3-2的甘草酸与磷脂酰胆碱在80℃水浴中回流2h制备而成；

所述非质子传递溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、环己酮、醋酸丁酯、二氧六环中的任意一种，所述非质子传递溶剂与甘草酸的重量比为10-60∶1；加入的非质子传递溶剂后使甘草酸的反应浓度为5-30mg/ml。

3.一种甘草酸脂质配位体冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

在配料罐中加入5.85g的甘草酸脂质配位体，再依次加入2.92g的胆酸钠、2g的无水亚硫酸钠、1.5g的苯甲醇、20ml的5mol/L的磷酸钠、500ml的生理盐水在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明状的胶体分散体系，调节pH至9，再加入0.05％活性炭(w/v)，保温，脱炭；过滤，在氮气的保护下搅拌均匀，加入剩余的5％生理盐水至1000ml，用0.22μm的微孔滤膜精滤，分装于西林瓶中，经冷冻干燥后，轧盖包装即得；

所述的甘草酸脂质配位体是在非质子传递溶剂中将重量比为1∶0.3-2的甘草酸与磷脂酰胆碱在80℃水浴中回流2h制备而成；

所述非质子传递溶剂为四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、环己酮、醋酸丁酯、二氧六环中的任意一种，所述非质子传递溶剂与甘草酸的重量比为10-60∶1；加入的非质子传递溶剂后使甘草酸的反应浓度为5-30mg/ml。

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