BR112019011748A2 - processo de fabricação para preparar uma composição sólida em pó, composição sólida em pó, formulações farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas e uso de composição sólida em pó e de formulações farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a composições sólidas em pó que compreendem um extrato hidroalcoólico da fruta bergamota (citrus aurantium var. bergamia) e pelo menos um fosfolipídeo. a invenção também se refere a um processo para a preparação de tal composição. as composições da invenção são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de síndromes dismetabólicas, dislipidemias e diabetes tipo 2.

Description

PROCESSO DE FABRICAÇÃO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO SÓLIDA EM PÓ, COMPOSIÇÃO SÓLIDA EM PÓ, FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, NUTRACÊUTICAS E COSMÉTICAS E USO DE COMPOSIÇÃO SÓLIDA EM PÓ E DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, NUTRACÊUTICAS E COSMÉTICAS
CAMPO TÉCNICO [001]. A presente invenção se refere a composições sólidas em pó que compreendem um extrato de bergamota e fosfolipídeos.
[002]. A invenção também se refere a um processo para a preparação de tais composições na forma de um sólido em pó. Além disso, a invenção se refere a formulações farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas, bem como a o uso de tais composições e formulações.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003]. Os flavonoides constituem uma família importante de compostos polifenólicos que ocorrem naturalmente em frutas e vegetais.
[004]. 0 efeito positivo dos flavonoides na prevenção e na melhora de síndrome metabólica e no tratamento de patologias associadas, tais como doenças cardiovasculares, hiperlipidemia e diabetes tipo 2, tem sido confirmado por vários estudos (Galleano M. et al. Flavonoids and metabolic syndrome, Ann. NY Acad. Sci. (2012);1259:87-94).
[005]. As frutas cítricas constituem uma fonte importante de flavonoides. Os flavonoides mais importantes das frutas cítricas incluem diosmetina, diosmina, hesperidina, naringina, neo-hesperidina, noboletina, quercetina, rutina e a flavonatangeritina. Os efeitos benéficos potenciais dos flavonoides das frutas cítricas no tratamento de síndromes dismetabólicas, na normalização de dislipidemias e no tratamento de diabetes tipo 2 estão bem documentados (Ashraful Alam M. et al. Effect of Citrus Flavonoids, Naringin and Naringenin on Metabolic Syndrome and Their Mechanisms of Action, Adv. Nutr. (2014), vol. 5:404-417; Assini et al. Citrus flavonoids in lipid metabolism, Curr. Opin. Lipidol. (2013), vol. 24(l):34-40; Un Ju Jung et al., Effect of citrus flavonoids on lipid metabolism and glucose-regulating enzyme mRNA levels in type-2 diabetic mice, Int. J. Biochem. Cell. Biol. (2006), vol. 38(7), 1134-145).
[006]. Entre as frutas cítricas, a bergamota representa uma fonte importante de flavonon-7-O-glicosídeos específicos (tais como naringina, neo-hesperidina, brutelidina e melitidina), que não podem ser encontrados em quaisquer outras frutas cítricas e que
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2/10 têm demonstrado benefícios de saúde potenciais em testes clínicos (Mollace V., et al. Hypolipemic and hypoglycaemic activity of bergamot polyphenols: From animal models to human studies, Fitoterapia (2011), 3:309-316).
[007]. Recentemente, Lombardo et al. (US8.741.362 B2) desenvolveram urn extrato hidroalcoólico da fruta bergamota com uma composição específica de polifenóis que provou ser efetiva na redução de colesterol e glicose sanguínea e no tratamento de síndrome metabólica.
[008]. Como no caso de todos os outros flavonoides, os flavonon-7-O-glicosídeos dos extratos de fruta bergamota são caracterizados por má biodisponibilidade oral; consequentemente, exigem-se altas doses orais de extratos de fruta bergamota para obter benefícios de saúde significativos.
[009]. Portanto, ainda existe a necessidade de encontrar derivados alternativos do extrato de fruta bergamota que possuam biodisponibilidade oral melhorada.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO [0010]. A presente invenção se refere a um processo para preparação de compostos sólidos em pó que compreendem as seguintes etapas:
a) dispersa-se um extrato hidroalcoólico de fruta bergamota em pelo menos um solvente orgânico e mantém-se sob mistura até se obter uma solução ou dispersão; aplica-se opcionalmente aquecimento;
b) depois, acrescenta-se pelo menos um fosfolipídeo à solução ou dispersão do extrato, e mantém-se a mistura sob movimento; aplica-se opcionalmente aquecimento;
c) depois, remove-se o solvente orgânico para obter a composição em pó.
[0011]. A invenção também se refere a composições sólidas em pó que compreendem um extrato hidroalcoólico de fruta bergamota (Citrus aurantium var. bergamia) e pelo menos um fosfolipídeo obtenível por meio do processo da invenção, e se refere a formulações farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas que compreendem tais composições.
[0012]. As composições em pó de acordo com a invenção e as formulações que contêm tais composições são úteis na prevenção e/ou tratamento de síndromes metabólicas, dislipidemias e diabetes tipo 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0013]. A presente invenção se refere a composições sólidas em pó que
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3/10 compreendem um extrato hidroalcoólico da fruta bergamota (Citrus aurantium var. bergamia) e pelo menos um fosfolipídeo obtenível por meio do processo da invenção.
[0014]. 0 extrato hidroalcoólico da fruta bergamota é caracterizado pela presença de três flavonon-7-O-glicosídeos principais: neoeriocitrina, naringina e neohesperidina, que são os principais responsáveis pela atividade biológica do extrato.
[0015]. Descobriu-se surpreendentemente que as composições de acordo com a presente invenção são caracterizadas por uma biodisponibilidade oral melhorada dos ingredientes ativos (flavonoides) do extrato de fruta bergamota e, particularmente, dos flavanon-7-O-glicosídeos (particularmente naringina e neo-hesperidina), que foram analisados nas amostras plasmáticas de um estudo farmacocinético em ratos.
[0016]. 0 fosfolipídeo pode ser selecionado a partir de um grupo que compreende lecitinas de soja, girassol ou ovo, fosfatidilcolina, fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina, em que os grupos acílicos são os mesmos ou diferentes, sendo derivados dos ácidos palmítico, esteárico, oleico, linoleico e linolênico ou combinações destes. 0 fosfolipídeo é, preferivelmente, lecitina.
[0017]. A proporção de peso de pelo menos um fosfolipídeo com relação ao extrato de flavonon-7-O-glicosídeos (neoeriocitrina, naringina e neo-hesperidina) de fruto bergamota fica na faixa de 6 a 30, preferivelmente de 6 a 20, mais preferivelmente de 6 a 12.
[0018]. Graças a essa proporção, obtém-se uma biodisponibilidade oral melhorada dos ingredientes ativos (flavonoides) do extrato de fruta bergamota.
[0019]. As composições sólidas em pó também podem compreender um surfactante adicional (além da lecitina) com valor de HLB equivalente ou superior a 12. Esse surfactante adicional intensifica a solubilização do extrato de fruta bergamota no solvente orgânico durante o processo de fabricação e maximiza a interação do extrato com fosfolipídeos. Além disso, o surfactante adicional intensifica a molhabilidade e a dispersão rápida do sólido em pó nos fluidos intestinais e promove uma absorção mais rápida e superior e, com isso, uma biodisponibilidade mais alta do ingrediente ativo do extrato de fruta bergamota.
[0020]. 0 surfactante adicional pode ser selecionado a partir de um grupo de compreende ésteres de sacarose, polissorbatos, derivados polioxietilênicos do óleo de rícino, estearatos polioxietilênicos, polietilenoglicolsuccinato de D-a-tocoferila ou combinações destes. Os ésteres de sacarose e o polietilenoglicolsuccinato de D-aPetição 870190053200, de 11/06/2019, pág. 12/54
4/10 tocoferila são os preferidos.
[0021]. Também podem ser acrescentados ingredientes adicionais à dispersão do sólido em pó, com o propósito de melhorar suas características físicas e tecnológicas, possibilitando uma incorporação mais fácil nas formas de dosagem convencionais (tais como comprimidos e cápsulas).
[0022]. Esses ingredientes adicionais podem incluir preenchedores solúveis e insolúveis (tais como celulose em pó, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, manitol, maltodextrinas, sorbitol, xilitol, frutose, isomalte e inulina), lígantes (tais como metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e gomas naturais) e deslizantes e lubrificantes (tais como dióxido de silício, talco, ácido esteárico e estearato de magnésio).
[0023]. A presente invenção também se refere a um processo de fabricação para preparação de composições sólidas em pó que compreendem o extrato hidroalcoólico de fruta bergamota e pelo menos um fosfolipídeo.
[0024]. 0 processo de fabricação para preparar uma composição sólida em pó de acordo com a presente invenção compreende as seguintes etapas:
[0025]. dispersa-se um extrato hidroalcoólico de fruta bergamota em pelo menos um solvente orgânico adequado e mantém-se sob mistura até se obter uma solução ou dispersão; aplica-se opcionalmente aquecimento, se for exigido;
[0026]. depois, acrescenta-se pelo menos um fosfolipídeo à solução/dispersão do extrato de fruta bergamota, e mantém-se a mistura sob movimento; aplica-se opcionalmente aquecimento;
[0027]. depois, remove-se o solvente orgânico para obter a composição na forma de sólido em pó.
[0028]. 0 solvente orgânico adequado é um solvente orgânico polar que leva a uma solubilização total ou pelo menos substancial do extrato, tal como um solvente prótico polar ou aprótico polar.
[0029]. Preferivelmente, o solvente prótico polar é um álcool (CiCsjalquílico reto ou ramificado e o solvente aprótico polar é um éster (Ci-Csjalquílico reto ou ramificado ou uma (Ci-Csjdialquilcetona.
[0030]. Também é desejável uma solubilização total ou mesmo parcial dos fosfolipídeos no solvente orgânico selecionado.
[0031]. Pode-se selecionar o solvente orgânico a partir de um grupo que
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5/10 compreende álcool etílico, acetato de etila, acetona, álcool isobutílico, álcool isopropílico e combinações destes. Preferem-se o álcool etílico e o acetato de etila.
[0032]. Aplica-se opcionalmente aquecimento para facilitar a solubilização sem causar nenhuma degradação dos ingredientes ativos.
[0033]. Após a etapa b), podem-se acrescentar o surfactante e/ou os ingredientes adicionais à solução (ou dispersão) obtida, que é mantida sob mistura por um período de tempo adequado para facilitar a interação dos diferentes ingredientes.
[0034]. Pode-se remover o solvente sob vácuo. Também se pode usar um método de secagem alternativo para remover o solvente orgânico (tal como secagem por spray e secagem por congelamento).
[0035]. A composição em pó obtida é, depois, geralmente calibrada e, eventualmente, triturada para obter a distribuição de tamanho de partícula desejada.
[0036]. A presente invenção também se refere a formulações farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas que compreendem uma composição da invenção e pelo menos um excipiente e/ou veículo fisiologicamente aceitável.
[0037]. Preferivelmente, as formulações se destinam a administração oral ou tópica.
[0038]. Os excipientes e/ou veículos fisiologicamente aceitáveis podem ser, por exemplo, agentes desintegradores, lubrificantes, ligantes, agentes de revestimento, corantes, intensificadores de absorção, agentes solubilizantes, estabilizantes, flavorizantes, adoçantes, antissépticos, conservantes, antioxidantes e afins.
[0039]. Os exemplos de formas de dosagem das formulações da invenção podem ser, por exemplo, comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas de gelatina duras, pó para reconstituição e suspensões improvisadas ou prontas para uso.
[0040]. As composições sólidas em pó da invenção e as formulações destas podem ser usadas sozinhas ou em combinação com outros extratos botânicos para prevenção e/ou tratamento de síndromes dismetabólicas, dislipidemias e diabetes tipo 2.
[0041]. A biodisponibilidade melhorada dos ingredientes ativos (flavonoides) do extrato hidroalcoólico de fruta bergamota possibilita uma redução significativa da dosagem diária e uma melhora do desempenho farmacológico do extrato de fruta bergamota.
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6/10 [0042]. Testou-se a composição sólida em pó em um estudo farmacocinético in vivo em ratos em comparação com o extrato hidroalcoólico de fruta bergamota. Os resultados do estudo, relatados nos exemplos, mostram claramente um aumento da biodisponibilidade dos ingredientes ativos do extrato de fruta bergamota quando administrado como as composições da invenção.
[0043]. Também se realizou um estudo clínico preliminar em voluntários para avaliar o efeito redutor de colesterol da composição da invenção em comparação com o do extrato hidroalcoólico de fruta bergamota.
[0044]. Os exemplos seguintes descrevem adicionalmente a invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação de uma composição sólida em pó baseada em lecitina de um extrato hidroalcoólico de fruta bergamota.
[0045]. Suspendem-se 350 g de extrato hidroalcoólico de fruta bergamota, 420 g de lecitina de girassol e 70 g de maltrodextrina em 8.500 mL de álcool etílico em um reator. Aquece-se a suspensão a 70°C por 2 horas, sob mistura.
[0046]. Depois, remove-se o solvente sob vácuo (cerca de 200 mbar) a 70°C por cerca de 12 horas, até se obter uma massa seca.
[0047]. Conclui-se a secagem em um forno sob vácuo a 50°C por cerca de 12 horas, até se obter uma massa seca.
[0048]. Calibra-se a massa seca através de uma tela de 2 mm e misturase com 2% de dióxido de silício para obter um pó de livre fluxo.
Exemplo 2 - Preparação de uma composição sólida em pó baseada em lecitina de um extrato hidroalcoólico de fruta bergamota que contém um surfactante adicional.
[0049]. Solubilizam-se 500 g de extrato hidroalcoólico de fruta bergamota, 700 g de lecitina de girassol e 50 g de monopalmitato de sacarose em cerca de 10 L de acetato de etila em um reator.
[0050]. Acrescentam-se 100 gde celulose microcristalina à solução obtida e aquece-se a suspensão a 70°C por 2 horas sob mistura.
[0051]. Depois, remove-se o solvente sob vácuo (cerca de 200 mbar) a 70°C até se obter uma massa mole.
[0052]. Concluiu-se secagem em um forno sob vácuo a 50°C por cerca de 12 horas até se obter uma massa seca.
[0053]. Calibra-se a massa seca através de uma tela de 2 mm e mistura
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7/10 se com 2% de dióxido de silício e 1% de talco para obter um pó de fluxo livre.
Exemplo 3 - Estudo farmacocinético em ratos [0054]. Determinou-se a concentração plasmática de naringina e neohesperidina em ratos após a administração oral de uma dose única da composição obtida no Exemplo 1 e comparou-se com a concentração plasmática obtenível administrando-se o extrato hidroalcoólico de fruta bergamota. Usaram-se ratos SpragueDawley machos pesando cerca de 300 g para os experimentos farmacocinéticos. Administraram-se uma dose única de 500 mg/kg de extrato hidroalcoólico de fruta bergamota e uma dose única de 500 mg/kg da composição obtida no exemplo 1 (correspondendo a cerca de 200 mg/kg de extrato hidroalcoólico de fruta bergamota) como suspensão aquosa por meio de gavagem intragástrica. Coletou-se uma amostra sanguínea após 1 e 2 horas após a administração. Obteve-se plasma a partir das amostras sanguíneas por meio de centrifugação a 2.000 rpm por 10 minutos a 4°C na presença de EDTA. Após um procedimento de extração adequado, analisaram-se as amostras por meio de HPLC equipado com detector fluorescente quanto à concentração de naringina e neo-hesperidina.
[0055]. Os resultados analíticos estão resumidos na tabela 1 seguinte:
Tabela 1
Naringina (ppm) Neo-hesperidina (ppm)
Extrato hidroalcoólico de fruta bergamota Composição do Exemplo 1 Extrato hidroalcoólico de fruta bergamota Composição do Exemplo 1
Rato 1 (1 hora) 0,2029 1,4409 0,2728 1,5621
Rato 2 (1 hora) 0,2286 1,545 0,2751 1,1917
Rato 3 (1 hora) 0,2186 1,7878 0,3201 1,543
Rato 1 (2 horas) 0,1089 1,9046 0,1648 3,5433
Rato 2 (2 horas) 0,1029 2,334 0,1447 3,0571
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8/10
Naringina (ppm) Neo-hesperidina (ppm)
Extrato hidroalcoólico de fruta bergamota Composição do Exemplo 1 Extrato hidroalcoólico de fruta bergamota Composição do Exemplo 1
Rato 3 (2 horas) 0,1067 2,0516 0,1417 3,2322
Exemplo 4 - Formulações que contêm a composição obtida no exemplo 1 (comprimidos)
Composição obtida no exemplo 1 500,0 mg
Celulose microcristalina 150,0 mg
Fosfato dicálcico anidro 104,0 mg
Croscarmelose sódica 30,0 mg
Dióxido de silício 8,0 mg
Estearato de magnésio 8,0 mg
[0056]. Misturaram-se 1,0 kg da composição obtida no exemplo 1, 0,3 kg de celulose microcristalina (grau de compressão direta), 0,208 kg de fosfato dicálcico anidro (grau de compressão direta) e 0,06 kg de croscarmelose sódica em um misturador em V por 10 minutos. Acrescentaram-se 16 g de dióxido de silício e 16 g de estearato de magnésio à mistura em pó e misturou-se por mais 2 minutos. Comprimiuse a mistura obtida em uma máquina de fabricação de comprimidos de chanfro único, equipada com um chanfro côncavo redondo com diâmetro de 11 mm.
Exemplo 5 - Formulações que contêm a composição obtida no exemplo 2 (cápsulas de gelatina duras de tamanho 0)
Composição obtida no exemplo 2 350,0 mg
Dióxido de silício 5,0 mg
Estearato de magnésio 5,0 mg [0057]. Misturaram-se 2,0 kg da composição obtida no exemplo 2 com 28,5 g de dióxido de silício e 28,5 de estearato de magnésio em um misturador em V por 2 minutos. Preencheram-se cápsula de gelatina duras de tamanho 0 com a mistura.
Exemplo 6 - Estudo clínico [0058]. Também se realizou um estudo clínico piloto em voluntários para avaliar o efeito redutor de colesterol da composição da invenção.
[0059]. Trataram-se dez (10) pacientes com 2 cápsulas de gelatina duras
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9/10 de 500 mg, uma pela manhã e outra à noite (para um total de 1.000 mg diariamente) por 30 dias consecutivos. 0 objetivo primário do estudo foi avaliar a atividade clínica na redução do risco cardiovascular em pacientes com dislipidemia associada ou não a hiperglicemia, através da medição da modulação do colesterol total (tChol), das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), dos triglicerídeos (TG), das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e da glicose sanguínea antes e depois de um tratamento de 30 dias. Também se avaliou a segurança.
[0060]. Os critérios de inclusão foram: consentimento esclarecido assinado; idade entre 30 e 90 anos; diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2; glicose sanguínea em jejum > 110 mg/dL; hipercolesterolemia isolada (colesterol ligado a lipoproteínas de baixa densidade (cLDL) > 130 mg/dL), com ou sem hipertrigliceridemia (> 175 mg/dL); e risco cardiovascular médio medido pelas Diretrizes Européias sobre Prevenção de Doenças Cardiovasculares na Prática Clínica (2012). Todos os tratamentos concomitantes deveríam ter começado pelo menos 3 meses antes do início do estudo e serem mantidos em regime constante por toda a duração do estudo.
[0061]. Os critérios de exclusão foram: pacientes com doença hepática explícita, distúrbios gastrointestinais sérios, insuficiência renal crônica, hipercalcemia, miopatia, diabetes descontrolada, isquemia do miocárdio, presença de insuficiência cardíaca classe NYHA III e IV, abuso de álcool, histórico de distúrbios psiquiátricos e depressão maior, HIV ou infecções sérias ou neoplasia e terapia com estatina estabilizada em 4 meses.
[0062]. Os pacientes foram visitados a cada 7 dias durante o estudo, e monitorou-se a aderência. Mediram-se a aspartato-aminotransferase, a alaninoaminotransferase e a creatina séricas para monitorar quanto a possíveis efeitos colaterais.
[0063]. 0 tratamento com 1.000 mg ao dia por 30 dias consecutivos resultou em uma redução forte de colesterol total, LDL, TG e glicose sanguínea em jejum e um aumento significativo no HDL na maioria dos indivíduos. Os resultados estão relatados na Tabela 2.
[0064]. Os valores médios iniciais de 277 mg/dL de tChol, 184 mg/dL de LDL e 255 mg/dL de TG diminuíram para 195, 113 e 164 mg/dL, respectivamente, após o tratamento.
[0065]. Além disso, também se observou uma redução na glicose
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10/10 sanguínea em jejum.
Tabela 2
mg/dL tChol Triglicerídeos LDL HDL Glicose
antes depois antes depois antes depois antes depois antes depois
Média 277 195 255 164 184 113 41 50 111 101
DP 15 11 24 11 15 10 2 15 8 3
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Claims (16)

1. PROCESSO DE FABRICAÇÃO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO SÓLIDA EM PÓ, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
a) dispersa-se um extrato hidroalcoólico de fruta bergamota em pelo menos um solvente orgânico polar e mantém-se sob mistura até se obter uma solução ou dispersão; aplica-se opcionalmente aquecimento; em que tal extrato contém os flavonoides neoeriocitrina, naringina e neo-hesperidina;
b) depois, acrescenta-se pelo menos um fosfolipídeo à solução/dispersão do extrato de fruta bergamota e mantém-se a mistura sob movimento; em que a proporção de peso entre pelo menos um fosfolipídeo e os flavonoides do extrato varia de 6 a 30; aplica-se opcionalmente aquecimento;
c) depois, remove-se o solvente orgânico para obter a composição sólida em pó.
2. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que proporção de peso varia de 6 a 20, preferivelmente de 6 a 12.
3. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que se seleciona pelo menos um lipídeo a partir de um grupo que consiste de lecitinas de soja, girassol ou ovo, fosfatidilcolina, fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina, em que os grupos acílicos são os mesmos ou diferentes, sendo derivados predominantemente dos ácidos palmítico, esteárico, oleico, linoleico e linolênico ou de combinações destes.
4. PROCESSO de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um fosfolipídeo é lecitina.
5. PROCESSO de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um surfactante adicional, que não seja lecitina, e que tenha um valor de HLB equivalente ou superior a 12.
6. PROCESSO de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o surfactante adicional é selecionado a partir de um grupo que consiste de ésteres de sacarose, polissorbatos, derivados polioxietilênicos de óleo de rícino, estearatos polioxietilênicos, polietilenoglicolsuccinato de D-a-tocoferila ou combinações destes.
7. PROCESSO de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o surfactante adicional é selecionado a partir de ésteres de sacarose e polietilenoglicolsuccinato de D-a-tocoferila.
8. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de
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2/2 que o solvente orgânico polar é um solvente prótico polar ou aprótico polar.
9. PROCESSO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente prótico polar é um álcool (Ci-Csjalquílico reto ou ramificado.
10. PROCESSO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico polar é selecionado a partir de um éster (Ci-Csjalquílico reto ou ramificado ou uma (Ci-Csjdialquilcetona.
11. PROCESSO de acordo com as reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico polar é selecionado a partir de um grupo que consiste de álcool etílico, acetato de etila, acetona, álcool isobutílico, álcool isopropílico e combinações destes.
12. PROCESSO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado a partir de álcool etílico e acetato de etila.
13. COMPOSIÇÃO SÓLIDA EM PÓ caracterizada pelo fato de que é obtida em conformidade com o processo de fabricação conforme definido pelas reivindicações de la 12.
14. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, NUTRACÊUTICAS E COSMÉTICAS caracterizadas pelo fato de que compreendem uma composição sólida em pó conforme definida pela reivindicação 13 e pelo menos um excipiente e/ou veículo fisiologicamente aceitável.
15. USO DE COMPOSIÇÃO SÓLIDA EM PÓ conforme definida pela reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso na prevenção e/ou tratamento de síndromes metabólicas, dislipidemias e diabetes tipo 2.
16. USO DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, NUTRACÊUTICAS E COSMÉTICAS conforme definida pela reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso na prevenção e/ou tratamento de síndromes metabólicas, dislipidemias e diabetes tipo 2.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]