CN105997854B - 多烯磷脂酰胆碱注射液组合物和制法 - Google Patents

多烯磷脂酰胆碱注射液组合物和制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多烯磷脂酰胆碱注射液组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱45～50mg，苯甲醇8.5～9.5mg，叔丁基羟基茴香醚0.1～0.3mg，2,6‑二叔丁基对甲酚0.1～0.3mg，胆酸20～40mg，乙醇15～20μl，氢氧化钠2.5～3.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。本发明还涉及制备上述注射液的方法。本发明的注射液具有优异的性质。

Description

多烯磷脂酰胆碱注射液组合物和制法
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体地说，涉及一种磷脂产品以及其制法，特别是涉及一种可以用作肝胆疾病辅助用药的注射制剂例如多烯磷脂酰胆碱注射液，以及它的制备方法。
背景技术
多烯磷脂酰胆碱(Polyene Phosphatidylcholine)，又称为天然多烯磷脂酰胆碱，系从大豆中提取得到的大豆磷脂经精制而得，以磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，简称PC)为主要成分的混合物，其中含有大量的不饱和脂肪酸，主要为亚油酸(约占70％)、亚麻酸和油酸。
多烯磷脂酰胆碱在临床主要用于肝胆疾病的辅助治疗，是疗效肯定的保肝药物，适应症为各种类型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)；脂肪肝(也见于糖尿病人)；胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复发；手术前后的治疗，尤其是肝胆手术；妊娠中毒，包括呕吐；银屑病；神经性皮炎、放射综合征。
当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱可提供高剂量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱的在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。而磷脂是肝脏合成脂蛋白，从而把脂质从肝细胞转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪肝。
多烯磷脂酰胆碱主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，可分泌入胆汁。因此多烯磷脂酰胆碱具有下列生理功能：通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。
多烯磷脂酰胆碱注射液针对各种类型的疾病：肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷、、脂肪肝、胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复发。还可用于手术前后的治疗(尤其是肝胆手术)、妊娠中毒、银屑病、神经性皮炎以及放射综合征。
多烯磷脂酰胆碱注射液为磷脂类药物，和其他磷脂一样，具有热不稳定的特点，高温灭菌过程以及长期存储过程中都会发生不同程度的磷脂水解，由此引起三大问题：1)主药多烯磷脂酰胆碱的含量下降；2)毒性物质溶血磷脂酰胆碱的生成；3)磷脂的水解导致产品pH值下降。
实际上，磷脂水解生成溶血磷脂酰胆碱和游离脂肪酸是导致产品pH值下降的主要原因，因此，控制磷脂水解是控制产品pH降低的根本手段。然而，磷脂在高温或长期存储过程中水解的控制是磷脂类药物研发中广泛存在的难题。
为提高多烯磷脂酰胆碱的稳定性，将注射液剂型改为冻干粉针剂型是一种被普遍认为有效的手段。已有众多研究者进行了尝试，例如以下中国专利或专利申请：CN201010264516.9、CN200510030631.9、CN200610009780.1、CN200510094998.7、CN200510021089.0、CN200510057457.7、CN200510037429.9、CN200610003436.1、CN200510021636.5等。然而，与注射液剂型相比，冻干制剂的生产周期更长、生产成本明显增高，且需要额外加入冻干保护剂；另外，冻干制剂在临床使用前需要用溶媒复溶，操作繁琐，且容易引起药液污染。
本发明涉及的多烯磷脂酰胆碱注射液其配方与国外原研药基本一致。尽管已有诸多文献例如专利文献报道使用不同配方/方法制备多烯磷脂酰胆碱注射制剂例如注射液，然而这些它们均未能实现产业化，并且这种显著的配方修改对于药品的安全性、有效性是可能会有潜在甚至重大影响的，因此原研药物质的处方进行显著地修改是不可取的，需要有大量的安全性、有效性、质量可控性进行验证，并非一个稳定性数据或者一个急性毒性试验数据就可以证明它们能用于临床的。
因此，开发一种符合现行药品质量标准且稳定性好的多烯磷脂酰胆碱注射液，是本领域技术人员迫切希望。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液，期待这种多烯磷脂酰胆碱注射液具有某种或某些方面的优异性质，例如具有优异的稳定性，例如物理和/或化学稳定性。本发明人出人意料地发现，使用本发明方案制备得到的多烯磷脂酰胆碱注射液，至少呈现一个方面的出人意料的性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱45～50mg，
苯甲醇8.5～9.5mg，
0.5～1.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.1～0.3mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.1～0.3mg，
核黄素磷酸钠30～50μg，
胆酸20～40mg，
乙醇15～20μl，
氢氧化钠2.5～3.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱46～48mg，
苯甲醇8.5～9.0mg，
0.75～1.25mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.15～0.25mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.15～0.25mg，
核黄素磷酸钠35～45μg，
胆酸25～35mg，
乙醇16～18μl，
氢氧化钠2.75～3.25mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱46.5mg，
苯甲醇8.8mg，
1mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.2mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.2mg，
核黄素磷酸钠40μg，
胆酸30mg，
乙醇17μl，
氢氧化钠3mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱46mg，
苯甲醇9.0mg，
0.75mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.25mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.15mg，
核黄素磷酸钠45μg，
胆酸25mg，
乙醇18μl，
氢氧化钠2.75mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱48mg，
苯甲醇8.5mg，
1.25mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.15mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.25mg，
核黄素磷酸钠35μg，
胆酸35mg，
乙醇16μl，
氢氧化钠3.25mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱50mg，
苯甲醇8.5mg，
0.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.3mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.1mg，
核黄素磷酸钠50μg，
胆酸40mg，
乙醇20μl，
氢氧化钠3.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱45mg，
苯甲醇9.5mg，
1.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.1mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.3mg，
核黄素磷酸钠30μg，
胆酸20mg，
乙醇15μl，
氢氧化钠2.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其pH值为7.5～9.5。例如，其pH值为8.0～9.0。例如，其pH值为8.5～9.0。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其中所述pH调节剂是1mol/L盐酸溶液和/或1mol/L氢氧化钠溶液。根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其中所述pH调节剂的用量是，使所制得的多烯磷脂酰胆碱注射液的最终pH值为7.5～9.5。例如，多烯磷脂酰胆碱注射液的最终pH值为8.0～9.0。例如，多烯磷脂酰胆碱注射液的最终pH值为8.5～9.0。根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其中所述pH调节剂的用量是，使所述多烯磷脂酰胆碱注射液在制备过程中调节药液的pH值至规定的范围。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每瓶中药液的装量为2～10ml，例如5ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(100℃，30分钟)后检漏(-70KPa)，即得。
已经出人意料地发现，当在上述制备过程中步骤(2)将胆酸溶液调节pH值至9.7～10.0，由此制备的多烯磷脂酰胆碱注射液在低温贮藏过程中偶然遇到过冷条件例如0℃条件时，不会对注射液的物理稳定性产生不良影响，而且由此制备的注射液具备优良的化学稳定性，这种有益效果是现有技术完全不可预期的。
进一步，本发明第二方面提供了一种制备多烯磷脂酰胆碱注射液的方法，该多烯磷脂酰胆碱注射液其每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱45～50mg，
苯甲醇8.5～9.5mg，
0.5～1.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.1～0.3mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.1～0.3mg，
核黄素磷酸钠30～50μg，
胆酸20～40mg，
乙醇15～20μl，
氢氧化钠2.5～3.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml；
该方法包括如下步骤：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(100℃，30分钟)后检漏(-70KPa)，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述多烯磷脂酰胆碱注射液每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱46～48mg，
苯甲醇8.5～9.0mg，
0.75～1.25mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.15～0.25mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.15～0.25mg，
核黄素磷酸钠35～45μg，
胆酸25～35mg，
乙醇16～18μl，
氢氧化钠2.75～3.25mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述多烯磷脂酰胆碱注射液每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱46.5mg，
苯甲醇8.8mg，
1mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.2mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.2mg，
核黄素磷酸钠40μg，
胆酸30mg，
乙醇17μl，
氢氧化钠3mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述多烯磷脂酰胆碱注射液每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱46mg，
苯甲醇9.0mg，
0.75mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.25mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.15mg，
核黄素磷酸钠45μg，
胆酸25mg，
乙醇18μl，
氢氧化钠2.75mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述多烯磷脂酰胆碱注射液每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱48mg，
苯甲醇8.5mg，
1.25mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.15mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.25mg，
核黄素磷酸钠35μg，
胆酸35mg，
乙醇16μl，
氢氧化钠3.25mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述多烯磷脂酰胆碱注射液每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱50mg，
苯甲醇8.5mg，
0.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.3mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.1mg，
核黄素磷酸钠50μg，
胆酸40mg，
乙醇20μl，
氢氧化钠3.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述多烯磷脂酰胆碱注射液每1ml量的处方组成为：
多烯磷脂酰胆碱45mg，
苯甲醇9.5mg，
1.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.1mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.3mg，
核黄素磷酸钠30μg，
胆酸20mg，
乙醇15μl，
氢氧化钠2.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述多烯磷脂酰胆碱注射液的pH值为7.5～9.5。例如，其pH值为8.0～9.0。例如，其pH值为8.5～9.0。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述pH调节剂是1mol/L盐酸溶液和/或1mol/L氢氧化钠溶液。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述pH调节剂的用量是，使所制得的多烯磷脂酰胆碱注射液的最终pH值为7.5～9.5。例如，多烯磷脂酰胆碱注射液的最终pH值为8.0～9.0。例如，多烯磷脂酰胆碱注射液的最终pH值为8.5～9.0。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述pH调节剂的用量是，使所述多烯磷脂酰胆碱注射液在制备过程中调节药液的pH值至规定的范围。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
注射用多烯磷脂酰胆碱注射液可治各种类型的肝病，如:肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷(包括前驱肝昏迷)。脂肪肝(也见于糖尿病人)。胆汁阻塞。中毒。预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。妊娠中毒，包括呕吐。银屑病，神经性皮炎，放射综合征。
当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱可提供高剂量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱的在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，可分泌入胆汁。因此多烯磷脂酰胆碱具有下列生理功能：通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。
多烯磷脂酰胆碱注射液通常地讲，每安瓿5ml，既可静脉注射也可静脉输注。静脉注射：除了医生处方外，成人和青少年一般每日缓慢静注1-2安瓿，严重病例每日注射2-4安瓿；一次可同时注射两安瓿的量；只可使用澄清的溶液。不可与其它任何注射液混和注射。静脉输注：除了医生处方外，严重病例每天输注2-4安瓿；如需要，每天剂量可增加至6-8安瓿；严禁用电解质溶液(生理氯化钠溶液，林格液等)稀释；若要配制静脉输液，只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释(如：5％/10％葡萄糖溶液；5％木糖醇溶液)；若用其他输液配制，混合液pH值不得低于7.5，配制好的溶液在输注过程中保持澄清；只可使用澄清的溶液；在进行静脉注射或静脉输注治疗时，建议尽早用口服多烯磷脂酰胆碱胶囊进行治疗。
多烯磷脂酰胆碱注射液保存温度不应超过8℃，通常是在2～8℃条件下存放。由于多烯磷脂酰胆碱注射液中含有苯甲醇，因此在使用时需要特别注意其不良反应和禁忌事项，并且需要特别注意的是，只可使用多烯磷脂酰胆碱注射液的澄清溶液。
由于需要2～8℃的低温贮藏，在长期贮藏、运输过程中有可能会短暂地遇到稍低于此温度例如0℃甚至更低的容易结冰的情形。已经出人意料地发现，本发明注射液在短暂地遇到结冰温度条件后，具有优异的物理稳定性、不会出现结冰复溶后产生混浊的现象，而如果不使用本发明制备过程中的具体参数，则制得的注射液在遇到过冷条件时容易出现混浊，出现这种现象是临床上不能容许的。此外，已经发现，本发明所制得的注射液具有优异的化学稳定性，完全能够符合该品种现有质量标准规定。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。下面在列明配方时，均以配制1ml的注射液的量表示；但是在实际配制注射液时，每批投料量为5000ml的注射液量。制备时使用的pH调节剂是1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
实施例1：制备多烯磷脂酰胆碱注射液
配方：
多烯磷脂酰胆碱46.5mg，
苯甲醇8.8mg，
1mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.2mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.2mg，
核黄素磷酸钠40μg，
胆酸30mg，
乙醇17μl，
氢氧化钠3mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(100℃，30分钟)后检漏(-70KPa)，即得。
实施例2：制备多烯磷脂酰胆碱注射液
配方：
多烯磷脂酰胆碱46mg，
苯甲醇9.0mg，
0.75mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.25mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.15mg，
核黄素磷酸钠45μg，
胆酸25mg，
乙醇18μl，
氢氧化钠2.75mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(100℃，30分钟)后检漏(-70KPa)，即得。
实施例3：制备多烯磷脂酰胆碱注射液
配方：
多烯磷脂酰胆碱48mg，
苯甲醇8.5mg，
1.25mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.15mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.25mg，
核黄素磷酸钠35μg，
胆酸35mg，
乙醇16μl，
氢氧化钠3.25mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(100℃，30分钟)后检漏(-70KPa)，即得。
实施例4：制备多烯磷脂酰胆碱注射液
配方：
多烯磷脂酰胆碱50mg，
苯甲醇8.5mg，
0.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.3mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.1mg，
核黄素磷酸钠50μg，
胆酸40mg，
乙醇20μl，
氢氧化钠3.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(100℃，30分钟)后检漏(-70KPa)，即得。
实施例5：制备多烯磷脂酰胆碱注射液
配方：
多烯磷脂酰胆碱45mg，
苯甲醇9.5mg，
1.5mg维生素E，
叔丁基羟基茴香醚0.1mg，
2,6-二叔丁基对甲酚0.3mg，
核黄素磷酸钠30μg，
胆酸20mg，
乙醇15μl，
氢氧化钠2.5mg，
pH调节剂，适量，调节pH值，
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(100℃，30分钟)后检漏(-70KPa)，即得。
实施例6：制备多烯磷脂酰胆碱注射液
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是在步骤(2)中调节溶液的pH值至7.2±0.1，得到5个注射液。
实施例7：制备多烯磷脂酰胆碱注射液
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是在步骤(2)中分别调节溶液的pH值至7.0±0.1、7.5±0.1、8.0±0.1、8.5±0.1、9.0±0.1，得到5个注射液。
实施例8：制备10000ml多烯磷脂酰胆碱注射液
将465g多烯磷脂酰胆碱、400g甘氨胆酸、200ml乙醇及88g苯甲醇、0.5g 2，6-二叔丁基对甲酚、2g叔丁基-4-羟基茴香醚、15g维生素E超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入80g氢氧化钠和总配液量60％的注射用水，搅拌直至成澄明液体，加入0.15％的针用活性炭粗滤，调整pH至7.5～9.5，搅拌均匀，补加水至足量，用0.22μm的微孔滤膜滤过，取样检查细菌内毒素合格后，灌装于5ml的安瓿中，充氮熔封，105℃30分钟灭菌。(CN101152189B-E1)
实施例9：制备10000ml多烯磷脂酰胆碱注射液
将465g多烯磷脂酰胆碱、500g胆酸、500ml甘油及88g苯甲醇、3g2，6-二叔丁基对甲酚、5g叔丁基-4-羟基茴香醚、10g维生素E超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入50g氢氧化钠和总配液量60％的注射用水，搅拌直至成澄明液体，加入0.15％的针用活性炭粗滤，然后加入余下的注射用水，搅拌均匀，补加水至足量，用0.22μm的微孔滤膜滤过，取样检查细菌内毒素合格后，灌装于5ml的安瓿中，充氮熔封，105℃30分钟灭菌。(CN101152189B-E3)
试验例1)物理稳定性试验：使用安瓿密封包装的多烯磷脂酰胆碱注射液在2～8℃放置5天，接着在-1～0℃条件下放置12小时(经此12小时后药液有明显的结冰，下同)；接着在2～8℃放置5天，接着在-1～0℃条件下放置12小时；如此进行5天-12小时的循环共三次，在末次后使药液恢复到室温，观察药液的外观性状，特别是观察其是否出现混浊。结果显示，实施例1～5的五批注射液均未出现混浊，均是澄明液体，而实施例6～9的全部批次注射液均出现不同严重程度的混浊。实施例7步骤(2)pH值9.0的注射液混浊程序稍轻，其它注射液均明显地比该pH值9.0注射液混浊。另外，市售多烯磷脂酰胆碱注射液进口品照上述方法进行物理稳定性试验时，亦出现混浊。由此可见在本发明注射液制备过程中控制步骤(2)pH值到适当范围是有益的。
试验例2)质量标准检验：照多烯磷脂酰胆碱注射液(易善复)质量标准(中国药品生物制品检定所进口药品复核标准汇编2002年第113页，标准号JX20010308)进行质量检测，对实施例1～5各注射液照上述标准进行检测，结果显示各项指标均符合标准规定。例如实施例1～5的全部多烯磷脂酰胆碱注射液的pH值为8.0～9.0。
试验例3)以有关物质为检测指标进行化学稳定性考察：
使用高效液相色谱法进行；
色谱条件与系统适用性试验：用硅胶为填充剂的色谱柱；以异丙醇-正已烷-水(105：22：32)为流动相，检测波长为205nm；理论板数按多烯磷脂酰胆碱峰计算应不低1000，多烯磷脂酰胆碱峰与相邻杂质峰的分离度应大于1.5；
供试品溶液的制备：精密量取本品1ml，置100ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
测定法：精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调整检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为满量程的10～15％；再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；
分析：按自身对照法计算供试品溶液色谱图中的杂质含量；
其中：S供单为供试品溶液中单个最大杂质峰面积；
S对为对照溶液的主峰面积；
S供和为供试品溶液中各杂质峰面积的总和(注：色谱甲醇峰及其前的峰均不计入)；
5.3.4.5结果判断
单个最大杂质含量≤2.2％，总杂质含量≤3.0％，判为“符合规定”。
对实施例1～5各注射液，将其在2～8℃放置2年，测定0时和2年时的有关物质。结果显示，全部注射液在初始的0时以及在稳定性考察结束时的2年时有关物质均符合规定。这表明本发明注射液具有优良的化学稳定性。另外，已经发现，本说明书实施例6～9制备的注射液中，有一部分在本试验例3)稳定性考察中2年后不符合规定，有一部分在以下试验例4)稳定性考察中2年后含量相对百分数降至83～89％这种通常认为不合格的范围。
试验例4)以活性物质的含量测定为检测指标进行化学稳定性考察：
使用高效液相色谱法进行；
色谱条件与系统适用性试验：用硅胶为填充剂的色谱柱；以异丙醇-正已烷-水(105：22：32)为流动相，检测波长为205nm。理论板数按多烯磷脂酰胆碱峰计算应不低1000；
对照品溶液的制备：取磷脂酰胆碱对照品约25mg，精密称定，置50ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含磷脂酰胆碱0.5mg的溶液，作为对照品溶液(1)、同法制得对照品溶液(2)；
供试品溶液的制备：精密量取本品1ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(1)、同法制得供试品溶液(2)；
测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；
分析：按外标法以峰面积计算本品的含量；
式中：S供为供试品溶液的主峰面积；n供为供试品溶液的稀释倍数；
S对为对照品溶液的主峰面积；n对为对照品溶液的稀释倍数；
m对为对照品称样量；C对为对照品的含量；V供供试品取样量；
B为规格；K对为对照品的平均毫克峰面积，K对＝S对/(C对×m对)。
结果判定：本品含多烯磷脂酰胆碱为标示量(即制备时根据实际投料量计算得到的理论含量)的96.0％～110.0％，判为“符合规定”；
对实施例1～5各注射液，将其在2～8℃放置2年，测定0时和2年时的含量。结果显示，全部注射液在初始的0时以及在稳定性考察结束时的2年时含量均符合规定。另外，对于同一批注射液，计算其2年时含量相对于其0年时含量的相对百分数，结果五批注射液的2年含量相对百分数均在96～98％范围内，这表明本发明注射液具有优良的化学稳定性。

Claims (12)

1.一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱45~50mg，苯甲醇8.5~9.5mg，0.5~1.5mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.1~0.3mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.1~0.3mg，核黄素磷酸钠30~50μg，胆酸20~40mg，乙醇15~20μl，氢氧化钠2.5~3.5mg，pH调节剂适量调节pH值，注射用水适量加至1ml；所述pH调节剂是1mol/L盐酸溶液和/或1mol/L氢氧化钠溶液；该多烯磷脂酰胆碱注射液是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10%的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7~10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1%的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4~8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行100℃流通蒸汽灭菌30分钟处理后，以-70KPa检漏，即得。
2.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱46~48mg，苯甲醇8.5~9.0mg，0.75~1.25mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.15~0.25mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.15~0.25mg，核黄素磷酸钠35~45μg，胆酸25~35mg，乙醇16~18μl，氢氧化钠2.75~3.25mg，pH调节剂适量调节pH值，注射用水适量加至1ml。
3.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱46.5mg，苯甲醇8.8mg，1mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.2mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.2mg，核黄素磷酸钠40μg，胆酸30mg，乙醇17μl，氢氧化钠3mg，pH调节剂适量调节pH值，注射用水适量加至1ml。
4.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱46mg，苯甲醇9.0mg，0.75mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.25mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.15mg，核黄素磷酸钠45μg，胆酸25mg，乙醇18μl，氢氧化钠2.75mg，pH调节剂适量调节pH值，注射用水适量加至1ml。
5.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱48mg，苯甲醇8.5mg，1.25mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.15mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.25mg，核黄素磷酸钠35μg，胆酸35mg，乙醇16μl，氢氧化钠3.25mg，pH调节剂适量调节pH值，注射用水适量加至1ml。
6.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱50mg，苯甲醇8.5mg，0.5mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.3mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.1mg，核黄素磷酸钠50μg，胆酸40mg，乙醇20μl，氢氧化钠3.5mg，pH调节剂适量调节pH值，注射用水适量加至1ml。
7.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱45mg，苯甲醇9.5mg，1.5mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.1mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.3mg，核黄素磷酸钠30μg，胆酸20mg，乙醇15μl，氢氧化钠2.5mg，pH调节剂适量调节pH值，注射用水适量加至1ml。
8.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其pH值为8.0~9.0。
9.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其pH值为8.5~9.0。
10.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每瓶中药液的装量为2~10ml。
11.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每瓶中药液的装量为5ml。
12.制备权利要求1至11任一项所述多烯磷脂酰胆碱注射液的方法，包括如下步骤：
(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；
(2)用配制量的10%的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7~10.0之间，放冷，备用；
(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1%的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；
(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4~8.6范围，补加注射用水至处方全量；
(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行100℃流通蒸汽灭菌30分钟处理后，以-70KPa检漏，即得。
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多烯磷脂酰胆碱分离及制剂工艺研究;何俊婷;《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》;20110815(第08期);第40-41页 *
多烯磷脂酰胆碱注射液与盐酸氨溴索注射液存在配伍禁忌;戴丽溶;《当代护士》;20150601(第6期);第64页 *

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