CN101152189A - 多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法。本发明多烯磷脂酰胆碱注射液包含如下组分和含量(重量份)：多烯磷脂酰胆碱465、苯甲醇88、甘氨胆酸或胆酸或吐温－8050～800、乙醇或丙二醇或甘油50～800、氢氧化钠或碳酸钠15～200、2，6－二叔丁基对甲酚0.5～5、叔丁基－4－羟基茴香醚0.8～8、维生素E3～25。本发明多烯磷脂酰胆碱注射液澄明度好、稳定性强，其制备方法工艺简单，易操作。
Description
技术领域
本发明涉及多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法。
背景技术
多烯磷脂酰胆碱为肝细胞膜保护剂，具有保护肝窦内皮和肝细胞生物膜免受损伤、修复膜损伤、促进膜再生等功效，且能降低肝细胞的脂肪浸润及炎症反应，增加RNA及蛋白质的合成和糖原含量而促进肝细胞再生，通过抑制胶原生成，降低胶原/DNA比率和肝脏羟脯氨酸生成而降低结缔组织形成，从而达到对急、慢性肝炎、肝硬化、中毒性代谢性肝病，各种原因引起的肝脏脂肪变性，肝昏迷，继发性肝功能失调等肝脏疾病的治疗作用。
多烯磷脂酰胆碱在水中不溶解，目前上市的产品澄明度差，仅能制成半透明的分散体；稳定性不好，批次产品差异大，灭菌后有关物质容易超标，难以达到质量标准要求。中国专利申请CN1961886A公开了一种多烯磷脂酰胆碱注射液的制备方法，其主要存在以下几个缺点：1.制备过程相对复杂，整个配制过程需要氮气保护；2.制备成的产品也具有前述上市产品的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种澄明度好、稳定性强的多烯磷脂酰胆碱注射液。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种工艺简单的多烯磷脂酰胆碱注射液的制备方法。
本发明多烯磷脂酰胆碱注射液包含如下组分和含量(重量份)：
多烯磷脂酰胆碱 465
苯甲醇 88
甘氨胆酸或胆酸或吐温-80 50～800
乙醇或丙二醇或甘油 50～800
氢氧化钠或碳酸钠 15～200
2，6-二叔丁基对甲酚 0.5～5
叔丁基-4-羟基茴香醚 0.8～8
维生素E 3～25。
所述增溶剂甘氨胆酸或胆酸或吐温-80选自该三种物质的任意一种。所述潜溶剂乙醇或丙二醇或甘油选自该三种物质中的至少一种。所述助溶剂氢氧化钠或碳酸钠选自该两种物质中的至少一种。
上述组分含量优化为多烯磷脂酰胆碱465、苯甲醇88、甘氨胆酸或胆酸或吐温-80 150～500、乙醇或丙二醇或甘油150～500、氢氧化钠或碳酸钠25～150、2，6-二叔丁基对甲酚0.5～3、叔丁基-4-羟基茴香醚1～5、维生素E 10～20：
进一步优化为多烯磷脂酰胆碱465、苯甲醇88、甘氨胆酸400、乙醇200、氢氧化钠80、2，6-二叔丁基对甲酚0.5、叔丁基-4-羟基茴香醚2、维生素E 15。
上述多烯磷脂酰胆碱注射液的制备方法包括如下步骤：
将处方量的多烯磷脂酰胆碱、甘氨胆酸或胆酸或吐温80、乙醇或丙二醇或甘油、苯甲醇、2，6-二叔丁基对甲酚、叔丁基-4-羟基茴香醚、维生素E超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，加入氢氧化钠或碳酸钠以及总配液量60％的注射用水，搅拌至成为澄明液体，针用活性炭粗滤，调整pH至7.5～9.5，搅拌均匀，补加水至足量，微孔滤膜滤过，检查合格后，灌装于安瓿中，充氮熔封，灭菌。
本发明通过加入一定量的潜溶剂乙醇、丙二醇和甘油中的至少一种，助溶剂氢氧化钠和碳酸钠中的至少一种，协同增溶剂甘氨胆酸或胆酸或吐温-80中的任意一种一起作用，增大了多烯磷脂酰胆碱在水中的溶解性，提高了澄明度；同时，增加了抗氧剂2，6-二叔丁基对甲酚和叔丁基-4-羟基茴香醚，与维生素E一同增加了多烯磷脂酰胆碱的稳定性，提高了病人用药时的安全性，降低了用药风险。
本发明制备方法按上述配方通过一定投料顺序和处理方法配制成澄清液体，整个过程无须氮气保护，工艺简单。
对本发明制备出的多烯磷脂酰胆碱注射液，检测加活性炭吸附前后以及灭菌后产品性状、PH值、含量及有关物质的变化，如下表：
| 检测项目 | 脱炭前 | 脱炭后 | 灭菌后 |
| 性状 | 黄色澄明液体 | 黄色澄明液体 | 黄色澄明液体 |
| PH值 | 8.95 | 8.91 | 8.79 |
| 含量测定PC(％) | 101.56 | 101.18 | 100.72 |
| 有关物质LPC(％) | 0.35 | 0.38 | 0.82 |
| 苯甲醇(％) | 100.37 | 100.35 | 100.19 |
说明本发明中过滤和灭菌操作对苯甲醇和多烯磷脂酰胆碱均无明显影响。
按本发明制备的多烯磷脂酰胆碱注射液，在光照4500Lx±500Lx的光照强度下和高温40℃条件下放置10天，于第5，10天取样，按稳定性重点考察项目进行检验，并和初始样品比较，结果如下表：
| 项目 | 时间 | 性状 | 澄明度 | PH值 | 含量 | 有关物质(％) | |
| PC(％) | 苯甲醇(％) | ||||||
| 0天 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.65 | 100.72 | 100.37 | 0.82 | |
| 高温(40℃) | 5天 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.61 | 100.63 | 100.08 | 1.06 |
| 10天 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.62 | 100.62 | 99.75 | 1.25 | |
| 光照(4500Lx) | 5天 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.67 | 100.75 | 100.40 | 0.80 |
| 10天 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.66 | 100.68 | 100.31 | 0.83 | |
说明本发明制备出的多烯磷脂酰胆碱注射液在高温40℃和光照(4500Lx±500Lx)条件下无明显变化。
对本发明多烯磷脂酰胆碱注射液进行长期稳定性考察，结果如下表：
| 产品批次 | 检验时间 | 性状 | 澄明度 | PH值 | 含量 | 有关物质(％) | |
| PC(％) | 苯甲醇(％) | ||||||
| 051205 | 2007.4.24 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.48 | 98.42 | 100.05 | 1.13 |
| 060102 | 2007.4.24 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.39 | 97.58 | 101.26 | 0.96 |
| 060801 | 2007.4.24 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.52 | 100.15 | 98.85 | 1.28 |
| 061103 | 2007.4.24 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.50 | 99.78 | 101.42 | 0.90 |
| 070201 | 2007.4.24 | 黄色澄明液体 | 符合规定 | 8.56 | 98.86 | 100.67 | 0.73 |
表明本发明制备出的多烯磷脂酰胆碱注射液在规定贮存条件2～8℃，无明显变化，稳定性好。
将本发明制备的多烯磷脂酰胆碱注射液加入到250ml的5％葡萄糖注射液中，检测24小时内质量变化情况，结果如下表，观察时间依次为0h、2h、4h、6h、8h、24h，温度为室温。
| 检测时间 | 0小时 | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 8小时 | 24小时 |
| 性状 | 黄色澄明液体 | 黄色澄明液体 | 黄色澄明液体 | 黄色澄明液体 | 黄色澄明液体 | 黄色澄明液体 |
| pH值 | 7.83 | 7.83 | 7.84 | 7.83 | 7.82 | 7.80 |
| 含量 | 99.51％ | 99.38％ | 99.45％ | 99.28％ | 99.25％ | 98.68％ |
| 有关物质 | 0.93％ | 1.02％ | 1.15％ | 1.37％ | 1.43％ | 1.89％ |
结果表明：本发明多烯磷脂酰胆碱注射液在“24小时配伍试验”中，各项质量指标均符合要求，说明本品和5％葡萄糖注射液配伍24小时内质量稳定可靠。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
实施例1
以制备10000ml多烯磷脂酰胆碱注射液为例，将465g多烯磷脂酰胆碱、400g甘氨胆酸、200ml乙醇及88g苯甲醇、0.5g 2，6-二叔丁基对甲酚、2g叔丁基-4-羟基茴香醚、15g维生素E超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入80g氢氧化钠和总配液量60％的注射用水，搅拌直至成澄明液体，加入0.15％的针用活性炭粗滤，调整pH至7.5～9.5，搅拌均匀，补加水至足量，用0.22μm的微孔滤膜滤过，取样检查细菌内毒素合格后，灌装于5ml的安瓿中，充氮熔封，105℃30分钟灭菌。
实施例2
以制备10000ml多烯磷脂酰胆碱注射液为例，将465g多烯磷脂酰胆碱、150g吐温-80、150ml丙二醇及88g苯甲醇、1g 2，6-二叔丁基对甲酚、1g叔丁基-4-羟基茴香醚、20g维生素E超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入25g氢氧化钠和总配液量60％的注射用水，搅拌直至成澄明液体，加入0.15％的针用活性炭粗滤，然后加入余下的注射用水，搅拌均匀，补加水至足量，用0.22μm的微孔滤膜滤过，取样检查细菌内毒素合格后，灌装于5ml的安瓿中，充氮熔封，100℃30分钟灭菌。
实施例3
以制备10000ml多烯磷脂酰胆碱注射液为例，将465g多烯磷脂酰胆碱、500g胆酸、500ml甘油及88g苯甲醇、3g 2，6-二叔丁基对甲酚、5g叔丁基-4-羟基茴香醚、10g维生素E超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入50g氢氧化钠和总配液量60％的注射用水，搅拌直至成澄明液体，加入0.15％的针用活性炭粗滤，然后加入余下的注射用水，搅拌均匀，补加水至足量，用0.22μm的微孔滤膜滤过，取样检查细菌内毒素合格后，灌装于5ml的安瓿中，充氮熔封，105℃30分钟灭菌。
Claims (4)
1.一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其特征在于，包含如下组分和含量(重量份)：
多烯磷脂酰胆碱 465
苯甲醇 88
甘氨胆酸或胆酸或吐温-80 50～800
乙醇或丙二醇或甘油 50～800
氢氧化钠或碳酸钠 15～200
2，6-二叔丁基对甲酚 0.5～5
叔丁基-4-羟基茴香醚 0.8～8
维生素E 3～25。
2.根据权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱注射液，其特征在于，所述组分和含量(重量份)如下：
多烯磷脂酰胆碱 465
苯甲醇 88
甘氨胆酸或胆酸或吐温-80 150～500
乙醇或丙二醇或甘油 150～500
氢氧化钠或碳酸钠 25～150
2，6-二叔丁基对甲酚 0.5～3
叔丁基-4-羟基茴香醚 1～5
维生素E 10～20。
3.根据权利要求2所述的多烯磷脂酰胆碱注射液，其特征在于，所述组分和含量(重量份)如下：
多烯磷脂酰胆碱 465
苯甲醇 88
甘氨胆酸 400
乙醇 200
氢氧化钠 80
2，6-二叔丁基对甲酚 0.5
叔丁基-4-羟基茴香醚 2
维生素E 15。
4.权利要求1和2所述多烯磷脂酰胆碱注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将处方量的多烯磷脂酰胆碱、甘氨胆酸或胆酸或吐温-80、乙醇或丙二醇或甘油、苯甲醇、2，6-二叔丁基对甲酚、叔丁基-4-羟基茴香醚、维生素E超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入氢氧化钠或碳酸钠以及总配液量60％的注射用水，搅拌至澄明液体，针用活性炭粗滤，调整pH至7.5～9.5，搅拌均匀，补加水至足量，微孔滤膜滤过，检查合格后，灌装于安瓿中，充氮熔封，灭菌。
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