JP2020517581A - 痛み、浮腫及び副作用のない局所脂肪減少用注射剤組成物及びその製造方法 - Google Patents
痛み、浮腫及び副作用のない局所脂肪減少用注射剤組成物及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020517581A JP2020517581A JP2019547440A JP2019547440A JP2020517581A JP 2020517581 A JP2020517581 A JP 2020517581A JP 2019547440 A JP2019547440 A JP 2019547440A JP 2019547440 A JP2019547440 A JP 2019547440A JP 2020517581 A JP2020517581 A JP 2020517581A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ppc
- composition
- gca
- acid
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 147
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 117
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 117
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title claims abstract description 48
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 649
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 602
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims abstract description 323
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims abstract description 318
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 316
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims abstract description 316
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 244
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 129
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 60
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims abstract description 41
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims abstract description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims abstract description 27
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 claims abstract 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 69
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 22
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 18
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 13
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 168
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 168
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 21
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 14
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 abstract description 9
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 abstract 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 226
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 180
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 179
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 146
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 137
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 86
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 67
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 67
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 67
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 67
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 65
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 64
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 64
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 64
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 64
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 62
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 62
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 56
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 51
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 50
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 49
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 46
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 45
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 44
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 39
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 38
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 27
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 26
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 25
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 16
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 16
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 16
- -1 carboxylate anions Chemical class 0.000 description 15
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 15
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 15
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 15
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 14
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 13
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 11
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 11
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 10
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 10
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 10
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 8
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 6
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 5
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 4
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 4
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 4
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010024558 Lip oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000007021 Lipedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001984 Multiple Symmetrical Lipomatosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 206010048211 Xanthelasma Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001236 detergent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229940057594 isuprel Drugs 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 201000011171 multiple symmetric lipomatosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002485 Adiposis dolorosa Diseases 0.000 description 1
- 108010089941 Apoptosomes Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GFKPPJZEOXIRFX-UHFFFAOYSA-N TCA A Natural products CC(CCC(=O)O)C1=CCC2(C)OC3=C(CC12)C(=O)C(O)CC3 GFKPPJZEOXIRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVHXPUFAVGIAT-UHFFFAOYSA-N [C].OCC(O)CO Chemical group [C].OCC(O)CO WBVHXPUFAVGIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023445 activated T cell autonomous cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000000546 effect on cell death Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940080526 mannitol injection Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000002040 neurosyphilis Diseases 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
Abstract
Description
[技術的課題]
本発明者は、従来のDCA単独組成注射剤又はDCAで可溶化したPPC組成注射剤の、炎症による痛みと浮腫、及び、非選択的細胞溶解に因る多様な副作用、特に脂肪細胞だけでなく、線維芽細胞、血管内皮細胞及び骨格筋細胞まで壊死(necrosis)させる作用により引き起こされる臨床的に深刻な副作用を解決するために、脂肪細胞において細胞死(apoptosis)と脂肪分解(lipolysis)メカニズムにより痛みと浮腫なく脂肪が減少し、線維芽細胞、血管内皮細胞及び骨格筋細胞の損傷なく、選択的に脂肪細胞だけを減少させて副作用のない、安全で安定した局所脂肪減少用注射剤組成物を製造するための研究を遂行した。その結果タウロコール酸(TCA)、特にグリココール酸(GCA)を特定の配合比でホスファチジルコリン(PPC)に添加して製造した本発明の組成物は、安全(safety)で製剤安定性(stability)が優れているだけでなく、細胞壊死(necrosis)を誘発せず、選択的に脂肪細胞のみに細胞死と分解を誘導して、臨床的に痛みと浮腫、及び副作用なく脂肪減少を引き起こすことを確認して本発明を完成した。
(I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0である、対象において痛み及び副作用が軽減され、局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1コンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪蓄積部位に伝達できる伝達装置を含むキットを提供することである。
(I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上は、ホスファチジルコリンの質量以下で含まれる、対象から痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1コンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪沈着部位に伝達できる伝達装置を含むキットを提供することである。
前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上はホスファチジルコリンの質量以下で投入されることを特徴とする製造方法を提供することである。
ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline)及び
グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上のホスファチジルコリンの可溶化剤を、局所脂肪沈着を有する個体に有効量で投与する段階を含む、個体の痛み及び副作用が軽減された局所脂肪沈着を除去するための方法を提供することである。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含む、個体の痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を非外科的に除去する方法を提供することである。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含み、
前記製剤を、(ii)/(i)のモル比が0.7乃至3.0で存在するように投与して、個体の痛み及び副作用が軽減されるようにする、局所脂肪沈着を非外科的に除去する方法を提供することである。
前記のような目的を達成するために、本発明は、(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、痛み及び副作用(浮腫;投与部位の無感覚症;広範囲の腫れ;紅斑;硬化;感覚異常;結節;掻痒;灼熱感;神経損傷;嚥下障害;及び脂肪細胞の他に線維芽細胞、筋細胞、血管内皮細胞の壊死など)が軽減された局所脂肪減少用組成物を提供する。
(I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycoholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0である、対象から痛みと副作用が軽減されて局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1コンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪沈積部位に伝達できる伝達装置を含むキットを提供する。
(I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycoholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上は、ホスファチジルコリンの質量以下で含まれる、対象の痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1コンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪沈積部位に伝達することができる伝達装置を含むキットを提供する。
痛み及び副作用が軽減された、局所脂肪沈着を非外科的に除去するための医薬組成物を製造する方法において、前記組成物は、
ホスファチジルコリンと、
グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、
前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上は、ホスファチジルコリンの質量以下で投入されることを特徴とする製造方法を提供する。
ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
グリココール酸(Glycoholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上のホスファチジルコリンの可溶化剤を、局所脂肪沈着を有する個体に有効量で投与する段階を含む、個体の痛み及び副作用が軽減された、局所脂肪沈着を除去するための方法を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycoholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含む、個体の痛みと副作用が軽減され、局所脂肪沈着を非外科的に除去する方法を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycoholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含み、
前記製剤を、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0で存在するように投与して
前記個体の痛み及び副作用が軽減されるようにする、局所脂肪沈着を非外科的に除去する方法を提供する。
本発明において、用語“ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine)”は、リン脂質であってIUPAC名1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholineで表示される化合物を意味し、本明細書ではPPCと記載される。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含めて、
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、痛み及び副作用が軽減された局所脂肪減少用組成物を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Taurocholic acid、TCA)、タウロコール酸(Glycocholic acid、GCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上からなり(構成されて)、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、痛み及び副作用が軽減された局所脂肪減少用組成物を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);
(ii)タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)又はグリココール酸(Glycocholic acid、GCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上;及び
(iii)水(又は注射用水)を含めて、
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、痛み及び副作用が軽減された局所脂肪減少用注射剤組成物を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上;及び
(iii)水(又は注射用水)からなり(構成されて)、
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、痛み及び副作用が軽減された局所脂肪減少用組成物を提供する。
(イ)個々の物質が単独(グリココール酸、グリココール酸の塩類の一つ、タウロコール酸、タウロコール酸の塩類の一つ)でPPCと複合されるものでもあり、
(ロ)GCA又はその塩;及びTCA又はその塩からなる混合物(以下、GCA-TCA混合物)としてPPCと複合されて使用することができる。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine);
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)又はタウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上;
(iii)保存剤;
(iv)等張化剤;
(v) pH調節剤;及び
(vi)残量の水からなり(構成されて)
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、痛み及び副作用が軽減された局所脂肪減少用注射剤組成物を提供する。前記組成の個別成分の特性、含量、組み合わせなどは、前述したことを参照して理解することができる
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、製剤を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上からなり、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、製剤を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上;及び
(iii)水からなり(構成されて)、
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)モル比が0.7〜3.0を特徴とする、製剤を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上;
(iii)保存剤;
(iv)等張化剤;
(v)pH調整剤;及び
(vi)残量の水からなり(構成されて)、
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、対象において痛み及び副作用が軽減されて、局所脂肪沈着(localized fat deposit)を除去するための製剤を提供する。前記製剤を構成する具体的な物質の組成、含量及び特性などについては、前述した局所脂肪減少用組成物と同一に理解される。
(I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycoholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であり、対象において痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1のコンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪蓄積部位に伝達できる伝達装置を含むキットを提供する。
(I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycoholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上は、ホスファチジルコリンの質量以下で含まれる、対象において痛み及び副作用が軽減されて、局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1コンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪蓄積部位に伝達できる伝達装置を含むキットを提供する。
(a)注射用水にグリココール酸(Glycocholic acid)、タウロコール酸(Taurocholic acid)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を入れて透明に溶解するまで撹拌する段階;
(b)保存剤を入れて撹拌する段階;
(c)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline)を投入して常温で撹拌する段階、及び
(d)水で総嵩を合わせて撹拌する段階を含めて、
前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上/ホスファチジルコリンのモル比が0.7〜3.0で投入されることを特徴とする、
痛み及び副作用が軽減された局所脂肪減少用注射剤組成物の製造方法を提供することができる。
(e)前記(d)段階で撹拌した溶液を濾過して、ホスファチジルコリンの粒子径が2〜10nmの濾過水を得る段階をさらに含むことができる。
前記組成物は、
ホスファチジルコリンと、
グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上と、を含み、
前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上は、ホスファチジルコリンの質量以下で投入されることを特徴とする製造方法を提供する。これらの具体例について、具体的な物質組成、配合比等については、前述した本発明の組成物及び製剤に対する内容を参照して理解される。
ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上であるホスファチジルコリンの可溶化剤を、局所脂肪沈着を有する個体に有効量で投与する段階を含む、個体の痛み及び副作用が軽減された局所脂肪沈着を除去するための方法を提供する。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含む、個体の痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を非外科的に除去する方法を提供する。この方法に使用される製剤又は製剤内に含まれる組成物は、前述した本発明の組成を伴う単一組成物又は製剤を投与するものでもあり、他の一例として、前記製剤又は製剤内に含まれた組成物が、必ずしも前述した本発明の組成に従う必要はなく、個体に対する投与結果が結果的に、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0、好ましくは0.7〜2.60、最も好ましくは0.7〜1.73になるようにする方式も採用可能である。
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含むが、前記製剤に(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0で存在するように投与して、個体の痛み及び副作用が軽減されるようにする局所脂肪沈着を非外科的に除去する方法を提供する。
本願発明の注射剤組成物及び比較組成物の製造に投入された物質は、下記の通りである:
必須リン脂質性物質(PPC、S-100、LIPOID GmbH、784g/mol based on Oleoyl-linoleoyl-glycero-phosphocholine)、コール酸(cholic acid、CA、New zealand pharm)、デオキシコール酸(Deoxycholic acid、DCA、Sigma-Aldrich)、デオキシコール酸ナトリウム(Sodium Deoxycholate、DCNa、New zealand phram)、グリココール酸(Glycocholic acid、GCA、New zealand phram)、グリココール酸ナトリウム(Sodium Glycocholate、GCNa、New zealand phram)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA、Sigma-Aldrich)、タウロコール酸ナトリウム(Sodium Taurocholate、TCNa、New zealand phram)、ケノデオキシコール酸(Chenodeoxycholic acid、CDCA、Sigma-Aldrich)、ウルソデオキシコール酸(Ursodeoxycholic acid、UDCA、Sigma-Aldrich)、グリコデオキシコール酸(Glycodeoxycholic acid、GDCA、Sigma-Aldrich)、タウロデオキシコール酸(Taurodeoxycholic acid、TDCA、Sigma-Aldrich)、ヒオデオキシコール酸(Hyodeoxycholic acid、HDCA、Sigma-Aldrich)、リトコール酸(Lithocholic acid、LCA、Sigma-Aldrich)、デヒドロコール酸(Dehydrocholic acid、DHCA、Sigma-Aldrich)、タウロウルソデオキシコール酸(Tauroursodeoxycholic acid、TUDCA、Tokyo Chemical Industry)、ベンジルアルコール(Sigma-Aldrich、0.9% w/v)、塩化ナトリウム(Sigma-Aldrich、0.44% w/v)、水酸化ナトリウム(Sigma-Aldrich、0.04〜0.76% w/v)、塩酸(Sigma-Aldrich、0.001〜0.6% w/v)、注射用水(水)。投入された物質のうち、等張化剤(塩化ナトリウム)は、実施例及び比較例などでベンジルアルコール投入時に一緒に投入する方法で使用された。
本願発明の注射剤組成物及び比較組成物の分析に使用された機器は、次の通りである。粒度測定は、ナノ粒度分析器(Microtrac Wave、MICROTRACT、USA)を利用して測定し、製造後、沈殿現象に因る相分離観察は、カメラ(Nikkon、D5200、AF-P DX NIKKOR 18-55mm f/3.5-5.6G VRレンズ)で撮影して、透明度は、分光光度計(CM-3600d、KONICA MINOLTA、JAPAN)を利用して測定し、pHは、pH測定器(ST3100、OHAUS、GERMANY)、等張度は、浸透圧測定器(Vapro 5600、Elitech Group、USA)、粘度は、粘度計(Digital Viscometer CL-2、CAS、大韓民国)を用いて分析した。
PPC単独組成注射剤
可溶化剤が添加されていない、ホスファチジルコリン(PPC)単独組成を基盤とする局所脂肪減少注射用組成物(PPC濃度0.313〜15.0%)を製造した。高圧ホモジナイザーを利用して、1mL中にそれぞれ、PPC 3.125mg(0.3125%)、6.25mg(0.625%)、12.5mg(1.25%)、25.0mg(2.5%)、50.0mg(5.0%)、75.0mg(7.5%)、100.0mg(10.0%)、125.0mg(12.5%)及び150.0mg(15.0%)と、ベンジルアルコール 9mg(0.9%)の組成を基盤とする注射組成物を製造し、これらの代表的な結果を下記表1に示す。以下、本明細書で組成物の%w/vは、%で表記する。
DCAで可溶化したPPC注射剤
従来公知されたリポスタビル製剤などの組成のように、デオキシコール酸(DCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC 5.0%)を基盤とする組成物は、下記表2に示した通り、1ml中に、PPC 50.0mg(5.0%)にDCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)投入して、ベンジルアルコール9mg(0.9%)を添加して、製作された。具体的には、洗浄、滅菌された調剤タンクに注射用水を投入して(常温)、前記注射用水に水酸化ナトリウムを投入した。その後デオキシコール酸とベンジルアルコールを投入、撹拌及び溶解した。その後、ホスファチジルコリンを投入して、遮光、密閉、常温(25℃)、窒素圧条件で、200RPMで約24時間撹拌した。撹拌終了後、pHを調節(必要な場合に、追加の水酸化ナトリウム又は塩酸で)して、0.2μmのフィルターでろ過した後、バイアルに充填及び密封した。表2は、多様な濃度のDCAで可溶化したPPC注射剤の特性を示す。
GCAで可溶化したPPC注射剤の製造
グリココール酸(GCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする局所脂肪減少用組成物を、下記表3及び表4に示した通り、1ml内に、PPC 50.0mg(5.0%w/v)に対して、GCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、26.0mg(2.6%)、27.0mg(2.7%)、28.0mg(2.8%)、29.0mg(2.9%)、30.0mg(3.0%)、35.0mg(3.5%)、40.0mg(4.0%)、45.0mg(4.5%)投入して、ベンジルアルコール9mg(0.9%)を添加して製造した。具体的な製造工程は、次の通りである。洗浄、滅菌された調製タンクに注射用水を投入して(常温)、前記注射用水に水酸化ナトリウム(0.04〜0.72%)を投入した。その後グリココール酸とベンジルアルコールを投入、撹拌溶解した。その後、ホスファチジルコリンを投入して、遮光、密閉、常温(25℃)、窒素圧条件で、200RPMで約24時間撹拌した。撹拌終了後、pH調節(必要な場合に、追加の0.001〜0.04%水酸化ナトリウム又は0.001〜0.6%塩酸に)して、0.2μmフィルターでろ過した後、バイアルに充填及び密封した。表3及び表4は、多様な濃度のGCAで可溶化したPPC注射剤の特性を示す。
TCAで可溶化したPPC注射剤の製造
タウロコール酸(TCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする組成物を、下記表6及び表7に示した通り、1mlの中で、PPC 50.0mg(5.0%)にTCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、26.0mg(2.6%)、27.0mg(2.7%)、28.0mg(2.8%)、29.0mg(2.9%)、30.0mg(3.0%)、35.0mg(3.5%)、40.0mg(4.0%)、45.0mg(4.5%)投入して、ベンジルアルコール9mg(0.9%)を添加して多様に製造した。具体的な製造工程は、前記実施例1と同一である。表6及び表7は、多様な濃度のTCAで可溶化したPPC注射剤の特性を示す。
CAで可溶化したPPC注射剤
コール酸(CA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする組成物を、下記表8に示した通り、1ml中のPPC 50.0mg(5.0%)に、CAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)投入して、ベンジルアルコール9mg(0.9%)を添加して、多様に製作した。具体的な製造工程は、前記実施例1と同じである。
CDCAで可溶化したPPC注射剤
ケノデオキシコール酸(CDCA)で可溶化したホスファチジルコリンを基盤とする組成物を、下記表9に示した通り、1ml中PPC 50.0mg(5.0%)に、CDCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)投入して、ベンジルアルコール9mg(0.9%)を添加して、多様に製作された。具体的な製造工程は、前記実施例1と同じである。
UDCAで可溶化したPPC注射剤
ウルソデオキシコール酸(UDCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする組成物を、下記表10に示した通り、1ml中PPC 50.0mg(5.0%)に、UDCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)投入して、ベンジルアルコール9mg(0.9%)を添加して、多様に製作された。具体的な製造工程は、前記実施例1と同じである。
GDCAで可溶化したPPC注射剤
グリコデオキシコール酸(GDCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする組成物を、下記表11に示した通り、1ml中PPC 50.0mgに、GDCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)投入して、ベンジルアルコール 9mg(0.9%)を添加して、多様に製作された。具体的な製造工程は、前記実施例1と同じである。
TDCAで可溶化したPPC注射剤
タウロデオキシコール酸(TDCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする組成物を、下記表12に示した通り、1ml中PPC 50.0mg(5.0%)に、TDCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)投入して、ベンジルアルコール 9mg(0.9%)を添加して、多様に製作された。具体的な製造工程は、前記実施例1と同じである。
HDCAで可溶化したPPC注射剤
ヒオデオキシコール酸(HDCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする組成物を、下記表13に示した通り、1ml中PPC 50.0mg(5.0%)に、HDCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、21.0mg(2.1%)、22.0mg(2.2%)、23.0mg(2.3%)、24.0mg(2.4%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)を投入して、ベンジルアルコール9mg(0.9%)を添加して、多様に製作された。具体的な製造工程は、前記実施例1と同じである。
TUDCAで可溶化したPPC注射剤
タウロウルソデオキシコール酸(TUDCA)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC)を基盤とする組成物を、下記表14に示した通り、1ml中PPC 50.0mgに、TUDCAをそれぞれ10.0mg(1.0%)、15.0mg(1.5%)、20.0mg(2.0%)、25.0mg(2.5%)、30.0mg(3.0%)、35.0mg(3.5%)、40.0mg(4.0%)、45.0mg(4.5%)、50.0mg(5.0%)を投入して、ベンジルアルコール 9mg(9.0%)を添加して、多様に製作した。具体的な製造工程は、前記実施例1と同じである。
LCAで可溶化したPPC注射剤
リトコール酸(LCA)3.0%(w/v)で可溶化したホスファチジルコリン(PPC 5.0%)を基盤とする組成物を、前記実施例1と同じ方法で製作を試みた。
DHCAで可溶化したPPC注射剤
デヒドロコール酸(DHCA)2.5%、3.0%、4.0%、又は5.0%で可溶化したホスファチジルコリン(PPC 5.0%)を基盤とする組成物を、前記実施例1と同じ方法で製作を試みた。しかし、図3bに示した通り、デヒドロコール酸は、水酸化ナトリウム下において、PPC可溶後、pH調節時に、混濁及び沈殿現象が起きて、注射用組成物に適していなかった。
PPC単独、BA単独及びPPC+BA複合組成物の製造
単独組成物としてデオキシコール酸(DCA)単独(比較例12)、コール酸(CA)単独(比較例13)、グリココール酸(GCA)単独(比較例14)、タウロコール酸(TCA)単独(比較例15)、ケノデオキシコール酸(CDCA)単独(比較例16)、ウルソデオキシコール酸(UDCA)単独(比較例17)、グリコデオキシコール酸(GDCA)単独(比較例18)、タウロデオキシコール酸(TDCA)単独(比較例19)、ヒオデオキシコール酸(HDCA)単独(比較例20)、タウロウルソデオキシコール酸(TUDCA)単独(比較例21)組成の注射剤組成物を、濃度別(1.0〜7.5%(w/v)など)に製造した。具体的には、1mL中に胆汁酸がそれぞれ10.0mg(1.0%)、25.5mg(2.5%)、50.0mg(5.0%)又は75.5mg(7.5%)ずつ含まれ、ベンジルアルコール9mg(0.9%)が含まれる組成で製造した。製造工程は、まず洗浄、滅菌された調剤タンクに注射用水を投入して(常温)、前記注射用水に水酸化ナトリウムを投入した後、前記胆汁酸(塩)とベンジルアルコールを投入及び撹拌溶解した。全工程は、遮光、密閉、常温、窒素圧条件で、200RPMで2時間撹拌した。撹拌終了後、pHを調節してこれを0.2μmのフィルターでろ過した後、バイアルに充填及び密封した。
GCA又はTCAで可溶化したPPC複合組成物の製造
PPC+GCA[(PPC 2.5%+GCA 1.25%、PPC 5.0%+GCA 2.5%、PPC 7.5%+GCA 3.75%、PPC 10.0%+GCA 5.0%、PPC 15.0%+GCA 7.5%、PPC 5.0%+GCA 5.0%、PPC 5.0%+GCA 7.5%、PPC 5.0%+GCA 10.0%、PPC 5.0%+GCA 15.0%、PPC 5.0%+GCA 20.0%、PPC 5.0%+GCA 25.0%)、(実施例3)]、PPC+TCA[(PPC 2.5%+TCA 1.25%、PPC 5.0%+TCA 2.5%、PPC 7.5%+TCA 3.75%、PPC 10.0%+TCA 5.0%、PPC 15.0%+TCA 7.5%、PC 5.0%+TCA 5.0%、PPC 5.0%+TCA 7.5%、PPC 5.0%+TCA 10.0%、PPC 5.0%+TCA 15.0%、PPC 5.0%+TCA 20.0%、PPC 5.0%+TCA 25.0%)、(実施例4)]を製造した。具体的な製造工程は、実施例1及び実施例2と同じである。
副作用(炎症、浮腫、皮膚病変)の評価比較
多様な濃度のホスファチジルコリン(PPC)単独組成物(比較例22)、胆汁酸(BA)単独組成物(比較例12〜比較例21)、胆汁酸のDCA、HDCA、UDCA、TDCA、GDCA、CDCA、CAで可溶化したPPC複合組成物(比較例23〜比較例29)及びGCA、TCAで可溶化したPPC複合組成物(実施例3及び実施例4)など、多様な組成物に対する浮腫と皮膚病変と炎症の実験を行った。
浮腫の程度を評価するために、ラットの足部に、前述したそれぞれの実験薬剤を注射した。具体的には、雄のSprague-Dawleyラット(6週齢)を購入して、1週間の適応後に使用した。ラット(体重:170〜200g)を無作為に選択して、実験薬物投与前のラット足部の厚さをキャリパーで測定した。浮腫の有無を観察するために、ラットの足部に、PBS及び多様な実験薬剤を0.1mlずつ投与した。足部嵩の測定は、注射の直前と、注射直後、1時間経過時点、2時間経過時点においてキャリパーによって行った。また、厚さ測定時の足裏を、写真(4×4cmのスケールを利用)撮影して、注射部位の皮膚病変を観察した。
実験薬剤注射後、皮膚に関する有害事例を観察するために、<1-1>の実験でラットの足部の厚さ測定時の足裏の写真(4×4cmのスケールを利用)を撮影して、皮膚病変を観察した。皮膚病変の評価は、投与前対比直後、1時間経過時点、2時間経過時点の病変の特性に、0〜4で点数を付け、その基準は肉眼観察で紅斑が全くない(-)、極めて軽い紅斑[(肉眼でようやく識別した程度の)軽症(+)]、明らかな紅斑(中等症、++)、少し激しい紅斑(重症、+++)、深刻な紅斑(深刻、++++)で定義した。
実験薬剤注射後、炎症の程度を評価するために、<1-1>と<1-2>の試験を終えた後、3時間経過時点でラットを屠殺した。注射された領域の組織を切開して、10%ホルマリンで固定した後、検体を作製して、光学顕微鏡を用いてイメージをキャプチャーした。炎症の程度は次の通り評価した。
細胞減少効果の比較
<2−1>脂肪細胞(3T3-L1の減少効果比較)
PPC単独組成物と胆汁酸で可溶化したPPC組成物に対する脂肪細胞の減少活性を比較するために実験を行った。脂肪細胞の減少活性を観察するために分化された3T3L-1の脂肪細胞株を使用し、細胞の生存度はMTT分析で観察した。以下の結果は、各実験物質に対する脂肪細胞の生存度を比較したもので、特にin vivo研究の結果から選ばれた可溶化剤TUDCA、GCA、TCAとPPCとの配合組成物は、下記in vitroの結果から予想しなかった配合割合で脂肪細胞生存度効果に影響を与えることを確認し、下記のデータはこのような予期しなかった発見を立証する。下記実験で採用された物質及び方法を以下に述べる。以下で組成物の%は、%(w/v)を意味する。
従来の報告によると、DCA又はDCAで可溶化したPPC組成物は、脂肪細胞だけでなく、線維芽細胞、骨格筋細胞、血管内皮細胞まで溶解させて、臨床的に深刻な副作用が報告されて、このような点で本発明のPPC+GCA複合組成物の影響を比較評価した。
前記MTTアッセイ(MTT assay)で表れた細胞の死が、細胞壊死(necrosis)によるのか、細胞死(apoptosis)によるのかを確認するために、実験物質に対するカスパーゼ−3活性アッセイ(Caspase 3 activity assay)を行った。カスパーゼ−3(Caspase 3)は、細胞死が発生したとき特異的に増加し、細胞死のマーカーである。AbcamのCaspase 3 Assay Kit(Colorimetric)を使用して、製造社のマニュアルに基づいて実験し、簡単な実験方法は以下の通りである:各ウェルに3T3-L1脂肪細胞を1X105個ずつ分注して、注射用水1ml中にそれぞれPPC 5.0%、PPC 5.0%+DCA 2.2%、PPC 5.0%+GCA 2.5%、PPC 5.0%+GCA 5.0%、DCA1.0%、及びGCA5.0%を含有する製剤及びPBS対象群を処理して、37℃で0〜48時間培養した。その後、50ulのcell lysis buffer(10mm Tris-HCl、10 mm NaH2PO4/NaHPO4、pH 7.5、130 mm NaCl、1% Triton X-100、及び10 mm sodium pyrophosphate)を処理して、4℃で10分間放置した。1分間1000X rpmで遠心分離して、上澄み液を集めた後、BCA法でタンパク質定量を実施した。各サンプルに50ulのreaction buffer(4 mM HEPES、pH 7.5、10% glycerol、2 mm dithiothreitol)及び0.5ulの4mM DEVD-p-NAを添加した後、37℃で1時間反応させた。その後、蛍光分光測定(Spectrofluorometry)で、405nmの波長で測定した。
前記MTTアッセイ(MTT assay)で表れた細胞の死が、細胞壊死(necrosis)によるものであるか、又は分解(lipolysis)によるものであるかを確認するために、試験物質に対するグリセロール活性アッセイ(Glycerol activity assay)を行った。グリセロール(Glycerol)は、脂肪が分解される時、特異的に増加するマーカーである。AbcamのLipolysis Assay Kit(Colorimetric)を使用して、製造社のマニュアルに基づいて実験し、簡略に実験方法は以下の通りである:各ウェルに3T3-L1脂肪細胞を1X105個ずつ分注して、注射用水1ml中にそれぞれPPC 5.0%、PPC 5.0%+DCA 2.2%、PPC 5.0%+GCA 2.5%、PPC 5.0%+GCA 5.0%、DCA 1.0%、GCA 1.0%、及びGCA 5.0%を含有する製剤及びPBS対照群を処理して、37℃で0〜48時間培養して脂肪分解(Lipolysis)を誘導した。前記培養液30ulにLipolysis Assay Buffer(137 mM NaCl、5 mM KCl、4.2 mM NaHCO3、1.3mM CaCl2、0.5 mM KH2PO4、0.5mM MgCl2、0.5 mM MgSO4、5mM Glucose、20mM Hepes (pH 7.4)、1% BSA、1μM Isoproterenol)を添加して、合計50μlに合わせて20分間インキュベーションした。これにGlycerol Assay complex(50ul)を混合した後、常温で30分間放置し、OD570で吸光度を測定した(絶対測定にstandard curveを使用)。
高脂肪食餌で誘導されたマウスの肥満モデルに対する注射剤効果及び副作用評価
雄のC57BL/6マウス(4週齢)を購入した。12週間、高脂肪食餌(Research diet、60%kcal lipid)を供給して、高度肥満状態にした。高脂肪食餌で誘導された肥満マウス鼠径部脂肪パッド(皮下脂肪組織)に、実験薬剤1ml中に単独組成物としてPPC単独組成物(2.5%、5.0%、10.0%、15.0%)、PBS(陰性対照群)及びイスプレル(Isuprel)(陽性対照群)、DCA 1.0%、GCA 2.5%、並びに、複合組成物としてPPC 5.0%+DCA 2.2%、PPC 5.0%+HDCA 2.5%、PPC 5.0%+UDCA 3.0%、PPC 5.0%+TDCA 2.5、PPC 5.0%+GDCA 2.5%、PPC 5.0%+CDCA 2.5%、PPC 5.0%+CA 2.5%、PPC 5.0%+TUDCA 4.0%、PPC 5.0%+TCA 2.2%、PPC(2.5〜10.0%)+GCA(1.25〜5.0%)を、脂肪組織に直接注射して、in vivoの脂肪減少程度を観察した。各実験物質を1回投与した。各実験物質は、0.2mLずつマウスの鼠径部脂肪パッド内に注射する方法で行われた。最終的に、注射後8日経過時点でマウスを屠殺した。屠殺されたマウスの鼠径部脂肪パッドを切開して、速やかに皮下脂肪を摘出し、4%ホルムアルデヒド(formaldehyde)溶液に浸して固定した。固定後、水洗と脱水過程を経た後、パラフィン(paraffin)溶液で処理してパラフィンブロック(paraffin block)を作成し、4μmの厚さに薄切して、ヘマトキシリン(hematoxylin)とエオシン(eosin)で染色した後、光学顕微鏡で観察した。
GCAで可溶化したPPC注射剤の毒性評価
代表的に、GCA 2.8%で可溶化したPPC 5.0%注射剤を、ビーグル犬(Dog、beagle)に単回皮下投与した時に表れる毒性反応を評価した。具体的には、入手時に全ての動物は入れ墨番号を確認し、通常の状態、体重及び体温を測定した。入手後12日間の検疫・馴化期間中、毎日1回一般症状を観察し、週1回体重を測定して、検疫・馴化期間終了時に動物の健康状態を確認した。検疫・馴化期間終了後、体重を基礎にして、対照群は雌雄各1匹、試験物質投与群は群当たり雌雄各2匹ずつ分離した。雌雄各7匹の合計14匹のビーグル犬(雄:5〜6ヵ月齢、7.05〜8.16kg/雌:5〜6ヵ月齢、5.83〜7.14kg)で、個体別投与液量は、投与当日の体重を基準に算出して、頚背部を投与前に除毛した。投与方法は、使い捨て注射器(10mL、23G)を利用して、左右の頚背部皮下に分割して単回投与した。群構成は、低用量(投与容量:PPC 90mg/kg+GCA 50.4mg/kg、投与液量: 1.8ml/kg、投与部位あたりの最大投与液量: 0.8ml/site)、中用量(投与容量:PPC 180mg/kg+GCA 100.8mg/kg、投与液量: 3.6ml/kg、投与部位あたりの最大投与液量: 1.6ml/site)、高用量(投与容量: PPC 360mg/kg+GCA 201.6mg/kg、投与液量: 7.2 ml/kg、投与部位あたりの最大投与液量: 3.2ml/site)と、対照群(生理食塩水、投与液量: 7.2ml/kg、投与部位あたりの最大投与液量: 3.2ml/site)に設定した。詳細な試験結果を下記の通りに述べる。
2)一般症状:実験期間中、雌雄全ての試験群と対照群において、どのような症状も観察されなかった。
3)体重変化:実験期間中、雌雄全ての試験群と対照群では異常変化は観察されなかった。
4)剖検:雌雄全ての試験群と対照群では異常変化は観察されなかった。
5)組織病理学的検査:雌雄高用量投与群の皮下組織から微々たる程度で軽度の肉芽症性炎症(granulomatous inflammation)の所見が観察された(図12a〜図12c参照)。このように、本願発明の注射剤は、高用量で処理した個体でのみ、一部の極めて弱い炎症所見を示したが、ヒトを初めとする動物に投与した時の適正投与濃度の設定面から見るとき、これらの程度は実質的に副作用がないものと言える。
in vivo痛み比較
以下の結果は、単独組成物としてDCA、GCA及びPPC、並びに、胆汁酸で可溶化したPPC複合組成物に対する痛み誘発程度を、in vivo実験動物の移動距離(distance moved)と移動速度(velocity)を測定して評価したものである。以下で組成物の%は、%(w/v)を意味する。
GCAで可溶化したPPC組成物の臨床的評価
<6−1>脂肪減少有効性に対する臨床的評価
本発明の組成物中で代表的に、GCA 2.8%で可溶化したPPC 5.0%注射剤組成物を、顎下がふっくらとしたり、凸状に局所的に脂肪が沈着したりした患者を対象に投与した。具体的には、投与部位に9.6%リドカインクリームで30分以上局所麻酔した後、5ccの注射器に13mm 30Gの注射針を装着して、1.0cm間隔、6〜8mmの深さでポイント当たり0.2ccずつ、顎下脂肪層50ヶ所に、合計10mLを4週間隔で6回投与して、12週間後に標準臨床写真撮影、CT撮影、研究者が報告した改善度、対象者が報告した改善度及び対象者の満足度を評価した。
DCAで可溶化したPPC注射組成物(既存市販製品)を投与された経験がある男・女6人を対象に、本願発明のGCAで可溶化したPPC注射剤組成物投与後の痛み、浮腫及び副作用に対する臨床的評価を行った。具体的には、投与部位に9.6%リドカインクリームで30分以上局所麻酔した後、DCNa 2.4%で可溶化したPPC 5.0%注射剤であるリポビン注射剤(5ml)を、生理食塩注射液(5ml)と1:1に希釈した組成物(つまり、PPC 2.5%+DCNa 1.2%に該当)10mlを30G 13mm注射針を装着した注射器で腹部と脇腹(1.5cm間隔、10〜12mm深さ、ポイントあたり0.5ccを1回あたり50ml〜100ml)に投与を受けるか、顎下皮下脂肪層(1.0cm間隔、6〜8mm深さ、ポイントあたり0.2ccを1回あたり10ml)に投与された経験がある患者を対象に、本発明の組成物であるGCA 2.8%で可溶化したPPC 5.0%注射剤(GCA/PPCモル比0.97)10ml又はGCA 4.0%で可溶化したPPC 5.0%注射剤(GCA/PPCモル比1.39)10mlを同じ投与方法で投与した。投与後対象者にアンケート、VAS(Visual Analogue Scale)の痛み評価のための10cmの物差と青色の油性ペンを支給して、投与時、投与1、3、7、10日後の痛み、浮腫、腫脹、血腫、あざ、紅斑、無感覚症、硬化、感覚異常、結節、掻痒を評価した。痛みの評価は対象者が支給された10cm物差と油性ペンを利用して、10cmの長さの線で左の端には痛みがないことを記録して、右側の端には想像可能な最も激しい苦痛を記録するようにした。浮腫と腫脹は、支給された10cmの物差を利用して、鏡を見て注射投与部位と投与以外の部位を物差で押さえた後、0、無し、1、軽症(2mm以下)、2、中等症(2〜4mm)、3.重症(4〜6mm)、4.深刻(6〜8mm)を記録するようにした。血腫、あざ、紅斑は、添付された例示の写真と比較して、その程度を0.無し、1.軽症、2.中等症、3.重症、4.深刻と記録するようにした。無感覚症、硬化、感覚異常、結節、掻痒症は、自覚的な症状で、投与後、投与部位全体を指で押さえて見て、その程度を0.なし、1.軽症、2.中等症、3.重症、4.深刻と記録した。
Claims (42)
- (i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、痛み及び副作用が軽減された局所脂肪減少用組成物。 - 前記副作用が、脂肪細胞の他に筋細胞、線維芽細胞及び血管内皮細胞の壊死;浮腫;投与部位の無感覚症;広範囲の腫れ;紅斑;硬化;感覚異常;結節;掻痒;灼熱感;神経損傷;及び嚥下障害からなる群から選択される1以上であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記(ii)/(i)のモル比が、0.7〜2.6であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記ホスファチジルコリンが、前記組成物全体を基準に0.625〜15%(w/v)の濃度で含まれることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記ホスファチジルコリンが、前記組成物全体を基準に1.25〜12.5%(w/v)の濃度で含まれることを特徴とする請求項4記載の組成物。
- 前記塩が、ナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記組成物が、
保存剤;
等張化剤;及び
pH調節剤からなる群から選択される1以上をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。 - 前記組成物が、対象から局所脂肪沈着を非外科的に除去するための組成物であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記組成物が、注射剤組成物であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記組成物が、脂肪細胞に特異的に細胞死(apoptosis)及び分解(lipolysis)を引き起こすことを特徴とする請求項1記載の局所脂肪減少用組成物。
- 対象から痛み及び副作用が軽減されて、局所脂肪沈着(localized fat deposit)を除去するための製剤であって、前記製剤が、
(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、
前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0であることを特徴とする、製剤。 - 前記製剤が、対象から局所脂肪沈着を非外科的に除去することを特徴とする請求項11記載の製剤。
- 前記ホスファチジルコリンが、前記組成物全体を基準に0.625〜15%(w/v)の濃度で含まれることを特徴とする請求項11記載の製剤。
- 前記製剤が、pH6.8〜pH7.8であることを特徴とする請求項11記載の製剤。
- 前記製剤が、
保存剤;
等張化剤;及び
pH調整剤からなる群から選択される1以上を追加して含むことを特徴とする請求項11記載の製剤。 - 前記製剤が、注射可能な製剤であることを特徴とする請求項11記載の製剤。
- (I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記(i)及び(ii)は、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0である、対象から痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1コンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪部位に伝達できる伝達装置を含むことを特徴とするキット。 - 前記組成物又は製剤が、対象から局所脂肪沈着を非外科的に除去するためのものであることを特徴とする請求項17記載のキット。
- 前記組成物又は製剤が、注射可能な製剤で提供されることを特徴とする請求項17記載のキット。
- 前記伝達装置に、注射可能な製剤の前記組成物又は注射可能な製剤が予め積載されていることを特徴とする請求項17記載のキット。
- 前記組成物又は製剤が、
組成物全体を基準にホスファチジルコリンを0.625〜15%(w/v)の濃度で含むことを特徴とする請求項17記載のキット。 - 前記組成物又は製剤が、
保存剤;
等張化剤;及び
pH調節剤からなる群から選択される1以上を追加して含むことを特徴とする請求項17記載のキット。 - 前記キットが、対象から痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を除去するための、前記組成物又は製剤を使用するための説明書を含むことを特徴とする請求項17記載のキット。
- (I)(i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline); 及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上は、ホスファチジルコリンの質量以下で含まれる、対象から痛み及び副作用が軽減されて局所脂肪沈着を除去するための組成物又は製剤を含む第1コンテナー;及び
(II)前記組成物を脂肪沈着部位に伝達できる伝達装置を含むことを特徴とするキット。 - (a)注射用水にグリココール酸(Glycocholic acid)、タウロコール酸(Glycocholic acid)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を入れて透明に溶解するまで撹拌する段階;
(b)保存剤を入れて撹拌する段階;
(c)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline)を投入して常温で撹拌する段階;及び
(d)水で総体積を合わせて撹拌する段階を含み、
前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上/ホスファチジルコリンのモル比が、0.7〜3.0で投入されることを特徴とする、痛み及び副作用が軽減されたことを特徴とする局所脂肪減少用注射剤組成物の製造方法。 - 前記ホスファチジルコリンが、前記組成物全体を基準に0.625〜15%(w/v)の濃度で含まれることを特徴とする請求項25記載の製造方法。
- 前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩から選択される以上/ホスファチジルコリンのモル比が、0.7〜2.6で投入されることを特徴とする請求項25記載の製造方法。
- 前記保存剤が、ベンジルアルコールであることを特徴とする請求項25記載の製造方法。
- 前記(b)段階が、等張化剤を投入することをさらに含むことを特徴とする請求項25記載の製造方法。
- 前記組成物が、脂肪細胞に特異的に細胞死(apoptosis)及び分解(lipolysis)を引き起こすことを特徴とする請求項25記載の製造方法。
- 痛み及び副作用が軽減され、局所脂肪沈着を非外科的に除去するための医薬組成物を製造する方法において、前記組成物が、
ホスファチジルコリン、及び
グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含み、
前記グリココール酸、タウロコール酸及びこれらの塩からなる群から選択される1以上が、ホスファチジルコリンの質量以下で投入されることを特徴とする製造方法。 - 前記ホスファチジルコリンが、前記組成物全体を基準に0.625〜15%(w/v)の濃度で含まれることを特徴とする請求項31記載の製造方法。
- 前記組成物が、
保存剤;
等張化剤;及び
pH調節剤からなる群から選択される1以上を追加で含むことを特徴とする請求項31記載の製造方法。 - ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上である、ホスファチジルコリンの可溶化剤を、局所脂肪沈着を有する個体に有効量で投与する段階を含むことを特徴とする、個体の痛み及び副作用が軽減された局所脂肪沈着を除去するための方法。 - 前記ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline)及びホスファチジルコリンの可溶化剤が、モル比(可溶化剤/ホスファチジルコリン)0.7〜3.0で投与されることを特徴とする請求項34記載の方法。
- 前記局所脂肪沈着の除去が、非外科的除去であることを特徴とする請求項34記載の方法。
- 前記副作用が、浮腫;脂肪細胞の他に筋細胞、線維芽細胞及び血管内皮細胞の壊死;投与部位の無感覚症;広範囲の腫れ;紅斑;硬化;感覚異常;結節;掻痒;灼熱感;神経損傷;及び嚥下障害からなる群から選択される1以上であることを特徴とする請求項34記載の方法。
- 前記投与段階が、皮下注射を含むことを特徴とする請求項34記載の方法。
- (i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含み、個体の痛み及び副作用が軽減され、局所脂肪沈着を非外科的に除去することを特徴とする方法。 - 前記製剤が、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0で存在することを特徴とする請求項39記載の方法。
- 前記製剤が、注射剤組成物であることを特徴とする請求項39記載の方法。
- (i)ホスファチジルコリン(Phosphatidyl choline);及び
(ii)グリココール酸(Glycocholic acid、GCA)、タウロコール酸(Taurocholic acid、TCA)及びこれらの塩からなる群から選択される1以上を含む製剤を、局所脂肪沈着を有する個体に投与する段階を含み、前記製剤を、(ii)/(i)のモル比が0.7〜3.0で存在するように投与して、個体の痛み及び副作用が軽減されるようにすることを特徴とする局所脂肪沈着の非外科的外科的除去方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20170051868 | 2017-04-21 | ||
KR10-2017-0051868 | 2017-04-21 | ||
KR20170146264 | 2017-11-03 | ||
KR10-2017-0146264 | 2017-11-03 | ||
PCT/KR2018/004642 WO2018194427A1 (ko) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | 통증과 부종 그리고 부작용이 없는 국소지방 감소용 주사제 조성물 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020517581A true JP2020517581A (ja) | 2020-06-18 |
JP7034497B2 JP7034497B2 (ja) | 2022-03-14 |
Family
ID=63229610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019547440A Active JP7034497B2 (ja) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | 痛み、浮腫及び副作用のない局所脂肪減少用注射剤組成物及びその製造方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11298314B2 (ja) |
EP (1) | EP3479827B1 (ja) |
JP (1) | JP7034497B2 (ja) |
KR (1) | KR101887586B1 (ja) |
CN (1) | CN109862897B (ja) |
AU (1) | AU2018256263B2 (ja) |
BR (1) | BR112019008065A2 (ja) |
CA (1) | CA3031678C (ja) |
CO (1) | CO2019004317A2 (ja) |
ES (1) | ES2949946T3 (ja) |
IL (1) | IL266873B2 (ja) |
MX (1) | MX2019002289A (ja) |
RU (1) | RU2736974C1 (ja) |
WO (1) | WO2018194427A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2736974C1 (ru) | 2017-04-21 | 2020-11-23 | Ами Фарм Ко., Лтд. | Инъецируемая композиция для уменьшения локализованного жира без болевого синдрома, отёка и побочных эффектов и способ ее получения |
KR102513115B1 (ko) | 2020-12-18 | 2023-03-22 | 주식회사 레시텍 | 리토콜릭산을 포함하는 국소지방 감소용 조성물 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509085A (ja) * | 2003-10-24 | 2007-04-12 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬物標的化された局所的脂肪分解 |
JP2007515439A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-14 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 脂肪蓄積の医学的脂肪分解 |
JP2007538104A (ja) * | 2004-05-19 | 2007-12-27 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 脂肪の減少のための方法および関連組成物 |
CN101152189A (zh) * | 2007-10-12 | 2008-04-02 | 成都翰朗生物科技有限公司 | 多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法 |
JP2008530005A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ロサンゼルス バイオメディカル リサーチ インスティテュート アット ハーバー− ユーシーエルエー メディカル センター | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
US20090221528A1 (en) * | 2004-06-28 | 2009-09-03 | Teresa Ann Denney | Therapeutic micro nutrient composition for lipolysis and sclerosis |
US20140113883A1 (en) * | 2008-12-16 | 2014-04-24 | James Robert DeLuze | Therapeutic micro nutrient composition for lipolysis and sclerosis |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6663885B1 (en) * | 1993-03-15 | 2003-12-16 | A. Natterman & Cie Gmbh | Aqueous liposome system and a method for the preparation of such a liposome system |
US20050089555A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Medicinal targeted local lipolysis |
US20050143347A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-06-30 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Medicinal lipolysis of accumulations of fat |
CA2550647A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Injectable phosphatidylcholine preparations |
RS53402B (en) * | 2007-03-22 | 2014-10-31 | Genentech, Inc. | APPLICATION OF APOPTOTIC ANTI-IGE ANTIBODIES FOR MEMBRANE IGE |
KR101173652B1 (ko) * | 2010-05-19 | 2012-08-13 | 박은희 | Ppc 성분이 포함된 지방 분해 액상 조성물 제조 방법 |
KR101545706B1 (ko) | 2013-05-10 | 2015-08-26 | 주식회사 아미팜 | 포스파티딜콜린을 포함하는 지방 분해용 조성물 및 이의 제조방법 |
CN114272251A (zh) * | 2014-06-27 | 2022-04-05 | 玫帝托克斯股份有限公司 | 用于减少脂肪的胆酸类与盐类的制剂及用途 |
RU2736974C1 (ru) | 2017-04-21 | 2020-11-23 | Ами Фарм Ко., Лтд. | Инъецируемая композиция для уменьшения локализованного жира без болевого синдрома, отёка и побочных эффектов и способ ее получения |
-
2018
- 2018-04-20 RU RU2019112583A patent/RU2736974C1/ru active
- 2018-04-20 MX MX2019002289A patent/MX2019002289A/es unknown
- 2018-04-20 KR KR1020180046228A patent/KR101887586B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-20 BR BR112019008065A patent/BR112019008065A2/pt active Search and Examination
- 2018-04-20 JP JP2019547440A patent/JP7034497B2/ja active Active
- 2018-04-20 AU AU2018256263A patent/AU2018256263B2/en active Active
- 2018-04-20 IL IL266873A patent/IL266873B2/en unknown
- 2018-04-20 CN CN201880002788.6A patent/CN109862897B/zh active Active
- 2018-04-20 WO PCT/KR2018/004642 patent/WO2018194427A1/ko unknown
- 2018-04-20 EP EP18787918.4A patent/EP3479827B1/en active Active
- 2018-04-20 US US16/311,960 patent/US11298314B2/en active Active
- 2018-04-20 ES ES18787918T patent/ES2949946T3/es active Active
- 2018-04-20 CA CA3031678A patent/CA3031678C/en active Active
-
2019
- 2019-04-29 CO CONC2019/0004317A patent/CO2019004317A2/es unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509085A (ja) * | 2003-10-24 | 2007-04-12 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬物標的化された局所的脂肪分解 |
JP2007515439A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-14 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 脂肪蓄積の医学的脂肪分解 |
JP2007538104A (ja) * | 2004-05-19 | 2007-12-27 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 脂肪の減少のための方法および関連組成物 |
US20090221528A1 (en) * | 2004-06-28 | 2009-09-03 | Teresa Ann Denney | Therapeutic micro nutrient composition for lipolysis and sclerosis |
JP2008530005A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ロサンゼルス バイオメディカル リサーチ インスティテュート アット ハーバー− ユーシーエルエー メディカル センター | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
CN101152189A (zh) * | 2007-10-12 | 2008-04-02 | 成都翰朗生物科技有限公司 | 多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法 |
US20140113883A1 (en) * | 2008-12-16 | 2014-04-24 | James Robert DeLuze | Therapeutic micro nutrient composition for lipolysis and sclerosis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101887586B1 (ko) | 2018-08-10 |
ES2949946T3 (es) | 2023-10-04 |
US11298314B2 (en) | 2022-04-12 |
IL266873A (en) | 2019-08-29 |
CN109862897B (zh) | 2024-01-30 |
AU2018256263A1 (en) | 2019-05-16 |
IL266873B2 (en) | 2024-04-01 |
MX2019002289A (es) | 2019-09-26 |
WO2018194427A8 (ko) | 2019-01-03 |
EP3479827A4 (en) | 2019-08-07 |
WO2018194427A1 (ko) | 2018-10-25 |
EP3479827A1 (en) | 2019-05-08 |
RU2736974C1 (ru) | 2020-11-23 |
CN109862897A (zh) | 2019-06-07 |
CA3031678C (en) | 2021-08-31 |
IL266873B1 (en) | 2023-12-01 |
CO2019004317A2 (es) | 2019-05-10 |
BR112019008065A2 (pt) | 2019-07-02 |
AU2018256263B2 (en) | 2021-05-06 |
EP3479827B1 (en) | 2023-05-10 |
JP7034497B2 (ja) | 2022-03-14 |
CA3031678A1 (en) | 2018-10-25 |
US20190201328A1 (en) | 2019-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2662356C1 (ru) | Способы и композиции на основе желчных кислот и их солей для уменьшения количества жира | |
US9511016B2 (en) | Topical composition for treating pain | |
CN108743952A (zh) | 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法 | |
CN104136008A (zh) | 含激素的乳液 | |
US20060222673A1 (en) | Injectable phosphatidylcholine preparations | |
AU2016349516A1 (en) | Treatments of accumulated fat with deoxycholic acid and salts thereof | |
US20210220260A1 (en) | Topical injectable composition | |
JP7034497B2 (ja) | 痛み、浮腫及び副作用のない局所脂肪減少用注射剤組成物及びその製造方法 | |
RU2530629C2 (ru) | Вызываемая медикаментозными средствами липоатрофия для косметических целей | |
TW201922261A (zh) | 無痛、無水腫且無副作用之局部減脂可注射組成物及製備其之方法 | |
KR20190095833A (ko) | 고통 및 부작용이 없는 국소지방 감소용 포스파티딜콜린 비포함 주사제 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191025 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201006 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210405 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210907 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220105 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220106 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220126 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220201 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220215 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220222 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7034497 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |