CN104080460A - 不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法 - Google Patents

不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种含有磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法，所述组合物包含：磷脂酰胆碱；乙醇；丙二醇和/或苄醇；聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；以及余量的水或注射用水。本发明的可注射组合物不包含已知为致癌物的脱氧胆酸钠，并且因此可制备更安全的磷脂酰胆碱可注射组合物。

Description

不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法，并且更具体地涉及一种含有磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法，所述组合物包含：磷脂酰胆碱；乙醇；丙二醇和/或苄醇；聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；以及余量的水或注射用水。
背景技术
磷脂酰胆碱是含有胆碱作为头基的一类磷脂。它们广泛地存在于动物、植物、酵母和真菌中，又称为卵磷脂。它们是哺乳动物的膜磷脂，主要出现在大脑、神经、血细胞、卵黄等中。在植物中，磷脂酰胆碱出现在大豆、向日葵籽、麦芽等中。磷脂酰胆碱通常含有在甘油的1位的饱和脂肪酸以及在甘油的2位的不饱和脂肪酸。
通常，肝细胞根据需要合成磷脂，但如果肝细胞受损，则其不能合成在短时间内恢复膜结构所需的增量的磷脂。
一般而言，当白蛋白和凝结因子的合成减少时，受损的肝脏合成磷脂的能力显著降低，并且消耗大量能量以产生新磷脂。
肝脏疾病所致的磷脂损失对肝细胞膜和细胞器造成难以恢复的损伤。为了防止这种损失，开发出了一种方法：将高纯度的磷脂酰胆碱供应至体内从而使其与受损的肝细胞的膜结构结合以使膜恢复。当供应了磷脂酰胆碱时，营养物质和电解质的跨膜交换增加，磷脂依赖性酶的活性也增加，并且高能磷脂酰胆碱分子与肝细胞结合，从而减轻了向肝脏供应产生膜系统的结构和功能组分所需的大量能量的负担。基于以上事实，已开发出了含有高纯度磷脂酰胆碱的可注射制剂并且用于从肝硬化引起的肝性昏迷中恢复。
另外，由于最近报道了磷脂酰胆碱具有分解局部累积的脂肪的效果，所以出于美容目的，已将含有磷脂酰胆碱的可注射制剂广泛用于局部脂解。
在注射之前，药物需要是增溶的(solubilized)。如果药物以非增溶的状态注射，则其不易分解为单个分子，并且无法获得其在血液中的期望水平。另外，由于非增溶的药物能够阻塞血管造成血栓，所以不将其用作可注射制剂。如果在静脉内注射药物时其在未增溶的情况下形成悬浮的沉淀物，则大颗粒会阻塞血管并且影响被阻塞血管周围的组织中的血液流动，或者损害或刺激该组织以造成瘙痒、疼痛、泛红等。在严重的情况下，还可能发生栓塞。
磷脂酰胆碱是不易溶于注射用水溶性溶剂的磷脂组分。因此，添加脱氧胆酸钠以将磷脂酰胆碱增溶。
然而，当将作为胆汁酸主要组分的脱氧胆酸钠施用于小肠以外的身体组织时，其可能引起安全问题。另外，其可能引起结肠直肠癌。因此，脱氧胆酸钠看似不宜用作静脉内(或皮下)注射用药物的增溶剂的活性成分。
因此，迫切需要开发出不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其中磷脂酰胆碱是增溶的，以便能够静脉内(或皮下)注射。
发明内容
[技术问题]
因此，本发明人对不包含脱氧胆酸钠并且其中磷脂酰胆碱得到稳定增溶的可注射组合物进行了研究。结果，本发明人发现了磷脂酰胆碱在无脱氧胆酸钠的情况下通过一些增溶剂和增溶助剂的组合而得到增溶，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其由以下物质组成：
2～10％(w/v)的磷脂酰胆碱；
5～40％(w/v)的乙醇；
2～20％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；
1～30％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；以及
余量的水或注射用水。
本发明的另一个目的是提供一种制备含有磷脂酰胆碱的可注射组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)在乙醇中添加磷脂酰胆碱以及选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；
(b)在步骤(a)的混合物中添加选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；以及
(c)在步骤(b)的混合物中添加水或注射用水直至达到预定的总体积。
[技术方案]
为了实现以上目的，本发明提供了一种含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其由以下物质组成：
2～10％(w/v)的磷脂酰胆碱；
5～40％(w/v)的乙醇；
2～20％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；
1～30％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；以及
余量的水或注射用水。
为了实现另一个目的，本发明提供了一种制备含有磷脂酰胆碱的可注射组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)在乙醇中添加磷脂酰胆碱以及选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；
(b)在步骤(a)的混合物中添加选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；以及
(c)在步骤(b)的混合物中添加水或注射用水直至达到预定的总体积。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明的可注射组合物的特征在于包括：
2～10％(w/v)的磷脂酰胆碱；
5～40％(w/v)的乙醇；
2～20％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；
1～30％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；以及
余量的水或注射用水。
可注射制剂通过以下方式获得：将活性成分和其它添加剂溶解在注射用蒸馏水中，通过细菌滤过器过滤该溶液以去除细菌细胞，并且在无菌条件下将过滤的溶液填充到小瓶中，并且随后将小瓶密封。本发明的可注射组合物中所含的磷脂酰胆碱也称为卵磷脂，并且是最常见的磷脂。其占卵黄中总磷脂的约70％，占人血清中总磷脂的约60％。
不同于其它卵磷脂，大豆卵磷脂含有由两种脂肪酸和亚油酸组成的组分，并且由此具有改进脂代谢的效果。在本发明的组合物中，磷脂酰胆碱的浓度优选为2％～10％(w/v)。
另外，本发明的可注射组合物中所含的乙醇是氢原子被羟基替代了的乙烷。本发明的组合物中的乙醇的浓度优选为5％～40％(w/v)。
另外，本发明的可注射组合物中所含的丙二醇是类似于甘油的无色透明液体，一般用作防腐剂，因为其具有水分吸收和水分保持特性以及防腐性。此外，本发明的可注射组合物中所含的苄醇是一种芳族醇，其是无色透明液体。其具有独特的香味和辛辣味，并且一般用作溶解剂、萃取剂、挥发抑制剂、食物调味料等。本发明的组合物中的丙二醇和/或苄醇的浓度优选为2％～20％(w/v)。
另外，本发明的可注射组合物中所含的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯一般用作非离子型表面活性剂，其具有良好的化学稳定性和低毒性，并且易溶于水、乙醇和2-丙醇中。此外，本发明的可注射组合物中所含的聚山梨醇酯是一种聚氧化乙烯高级脂肪族醇，由键合有氧化乙烯的山梨聚糖脂肪酸酯组成，是一种非离子型表面活性剂。根据聚氧化乙烯基团的数量和脂肪酸的种类，其分为聚山梨醇酯20(单月桂酸)、40(单棕榈酸)、60(单硬脂酸)、65(三硬脂酸)和80(单油酸)。其中，本发明中优选使用聚山梨醇酯80。本发明的组合物中的聚山梨醇酯和/或聚乙二醇的浓度优选为1％～30％(w/v)。
另外，本发明的可注射组合物中所含的注射用水是蒸馏水，用来溶解固体制剂或稀释水溶性制剂。其具体实例包括葡萄糖注射液、木糖醇注射液、D-甘露醇注射液、果糖注射液、生理盐水、右旋糖酐40注射液、右旋糖酐70注射液、氨基酸注射液、林格液或乳酸-林格液等。
本发明的可注射组合物是一种不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其不引起结肠直肠癌的风险。
上述发明的含磷脂酰胆碱的可注射组合物(其包含磷脂酰胆碱、乙醇、丙二醇和/或苄醇、聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、以及余量的水或注射用水)在本发明之前尚未报道过。
同时，本发明的方法特征在于包括以下步骤：
(a)在乙醇中添加磷脂酰胆碱以及选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；
(b)在步骤(a)的混合物中添加选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；以及
(c)在步骤(b)的混合物中添加水或注射用水直至达到预定的总体积。
所述可注射组合物的制备方法可逐步地如下解释：
(a)步骤：在乙醇中添加(和混合(悬浮或掺合))磷脂酰胆碱以及选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种
步骤(a)中的磷脂酰胆碱、聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的成分与上文所述的相同。优选地，在将步骤(a)的各成分混合之后，搅拌混合物直至形成澄清溶液。
(a)步骤可以包括在5％～40％(w/v)的乙醇中添加2％～10％(w/v)的磷脂酰胆碱以及2％～20％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种。
(b)步骤：在步骤(a)的混合物中添加(和混合(悬浮或掺合))选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种
步骤(b)中的丙二醇和苄醇的成分与上文所述的相同。
(b)步骤可以包括在步骤(a)的混合物中添加1％～30％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种。
(c)步骤：在步骤(b)的混合物中添加(和混合(悬浮或掺合))水或注射用水直至达到预定的总体积
优选的是，在添加步骤(c)的水或注射用水之后，将所得溶液均化。
在本发明的一个实施例中，为了找到不同于常规的含磷脂酰胆碱可注射组合物的不必使用脱氧胆酸钠就能够将磷脂酰胆碱增溶的可注射组合物，评估了静脉内注射用添加剂的各种组合的磷脂增溶能力。
结果显示，适合作为增溶剂的是选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种和选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种(见实施例1)。
在本发明的另一个实施例中，利用在上述实施例(实施例1)中发现的最优组合的组合物，在改变所述组合物的各组分的浓度的情况下测量了增溶程度。
结果显示，其它增溶剂(PEG 400、尿素、β-环糊精、山梨醇、司盘80、泊咯沙姆188和甘油等)没有显著的效果。
因此，包含磷脂酰胆碱、乙醇、丙二醇和/或苄醇、聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、以及余量的水或注射用水的磷脂酰胆碱可注射组合物可用作具有不必使用脱氧胆酸钠就能将磷脂酰胆碱增溶的优异能力的可注射组合物。
对本发明的可注射组合物的施用方法没有特别限制，但可鉴于疾病严重性和患者的年龄、性别及其它状况来适当选择。对本发明的可注射组合物的施用途径没有特别限制，但优选为皮下注射、经皮注射、静脉内注射、肌内注射或腹膜内注射等。
[有益效果]
因此，本发明提供了一种磷脂酰胆碱可注射组合物，其包含：磷脂酰胆碱；乙醇；丙二醇和/或苄醇；聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；以及余量的水或注射用水。本发明的可注射组合物不包含脱氧胆酸钠，并且磷脂酰胆碱在其中得到稳定增溶。因此，本发明可提供更安全的磷脂酰胆碱可注射组合物。
附图说明
图1显示了用于增溶磷脂酰胆碱的组合物的状态对比，并且小瓶中的数字指实施例2的表2的测试编号。
具体实施方式
在下文中，将参照以下实施例详细描述本发明。
然而，以下实施例仅出于说明的目的而并非意欲限制本发明的范围。
<实施例1>
利用各种增溶用组合物组分对磷脂酰胆碱的增溶作用进行测试
为了找到不同于常规的含磷脂酰胆碱可注射组合物的不必使用脱氧胆酸钠就能够将磷脂酰胆碱增溶的可注射组合物，评估了静脉内注射用添加剂的各种组合的磷脂增溶能力。
按照下表1中所示的量将磷脂酰胆碱、聚山梨醇酯80和乙醇彼此混合，并且在无光条件下于封闭空间内将该混合物在30℃下以300rpm搅拌30分钟。
磷脂酰胆碱购自Lipoid GmbH(德国)(目录号368202，型号：90G)。
在所述混合物中添加45mg苄醇，并且添加其它各种增溶剂。向其添加注射用水直至达到5ml的总体积。在无光条件下于封闭空间内将所得溶液在30℃下以300rpm搅拌3小时，从而制得可注射组合物。
进行目视观察以确定以上制备的可注射组合物是否经历包括沉淀、悬浮和相分离在内的现象，以及是否透明。作为对照，使用含脱氧胆酸钠的常规可注射制剂(5mg可注射制剂，包含250mg磷脂酰胆碱、120mg脱氧胆酸钠、12mg氯化钠、45mg苄醇、10mg乙醇和余量的注射用水)。
观察结果表示如下：(+)：没有包括沉淀、悬浮和相分离在内的现象，并且透明度等于或高于对照的透明度；和(-)：增溶不充分，或者透明度低于对照组的透明度。
结果是，如从下表1中可见，当添加PEG 400、尿素、β-环糊精、山梨醇、司盘80、泊咯沙姆188和甘油时，增溶不充分，而当添加作为添加剂的丙二醇或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯时，增溶程度与对照相似，且组合物是透明的。因此确定，磷脂酰胆碱、乙醇、苄醇、聚山梨醇酯、丙二醇或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯以及注射用水的组合可用作无脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物。
表1根据添加剂的溶解性
<实施例2>
利用各种浓度的增溶用组合物组分对磷脂酰胆碱的增溶作用进行测试
将实施例1中选出的组分相互组合以得到各种组分和浓度，并且确定了获得最佳增溶用可注射组合物的条件。
按照下表2中所示的量将磷脂酰胆碱、聚山梨醇酯80和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯以及乙醇彼此混合，并且在无光条件下于封闭空间内将混合物在30℃下以300rpm搅拌30分钟。
在所述混合物中按照下表2中所示的量添加丙二醇和/或苄醇，并且添加注射用水直至达到5ml的总体积。在无光条件下于封闭空间内将所得溶液在30℃下以300rpm搅拌3小时，从而制得可注射组合物。
进行目视观察以确定以上制备的可注射组合物是否经历包括沉淀、悬浮和相分离在内的现象，以及是否透明。作为对照，使用含脱氧胆酸钠的常规可注射制剂(5mg可注射制剂，包含250mg磷脂酰胆碱、120mg脱氧胆酸钠、12mg氯化钠、45mg苄醇,10mg乙醇和余量的注射用水)。
观察结果表示如下：(+)：没有包括沉淀、悬浮和相分离在内的现象，且透明度等于或高于对照的透明度；和(-)：增溶不充分，或者透明度低于对照组的透明度。
结果是，如从下表2中可见，当未添加丙二醇和苄醇时，增溶效果不充分，而当添加作为添加剂的丙二醇和/或苄醇以及聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯时，增溶程度充分，与对照相似，并且组合物是透明的。因此确定，磷脂酰胆碱、乙醇、丙二醇和/或苄醇以及聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的组合可用作无脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物。
表2根据添加剂浓度的溶解性
测试编号 1 2 3 4 5
必需的磷脂材料 287.5mg 287.5mg 287.5mg 287.5mg 287.5mg
丙二醇 500mg 500mg
苄醇 200mg 100mg
聚山梨醇酯80(吐温80) 120mg 200mg 600mg 600mg
乙醇 1500mg 1500mg 1000mg 500mg 500mg
聚乙二醇15羟基硬脂酸酯 500mg 500mg 500mg
注射用水 余量 余量 余量 余量 余量
总计 5ml 5ml 5ml 5ml 5ml
状态 + + + + -
工业实用性
从前述内容可见，本发明提供了一种含有磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法，所述组合物包含：磷脂酰胆碱；乙醇；丙二醇和/或苄醇；聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；以及余量的水或注射用水。本发明的可注射组合物不包含脱氧胆酸钠，并且磷脂酰胆碱在其中得到稳定增溶。因此，本发明提供了更安全的磷脂酰胆碱可注射组合物。

Claims (4)

1.一种含有磷脂酰胆碱的可注射组合物，所述可注射组合物由以下物质组成：
2％～10％(w/v)的磷脂酰胆碱；
5％～40％(w/v)的乙醇；
2％～20％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；
1％～30％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；以及
余量的水或注射用水。
2.一种制备含有磷脂酰胆碱的可注射组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在乙醇中添加磷脂酰胆碱以及选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；
(b)在步骤(a)的混合物中添加选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；和
(c)在步骤(b)的混合物中添加水或注射用水直至达到预定的总体积。
3.如权利要求2所述的方法，所述(a)步骤包括在5％～40％(w/v)的乙醇中添加2％～10％(w/v)的磷脂酰胆碱以及2％～20％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种。
4.如权利要求2所述的方法，所述(b)步骤包括在步骤(a)的混合物中添加1％～30％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114945373A (zh) * 2020-11-06 2022-08-26 德国生物分子研究公司 肠外营养制剂及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201605852A (zh) * 2013-09-26 2016-02-16 美國禮來大藥廠 新穎化合物及其製備ｔａｕ造影劑及ｔａｕ造影調配物之用途
KR101713219B1 (ko) 2015-04-01 2017-03-07 문정선 포스파티딜콜린 및 리소포스파티딜콜린을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022707A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Henk-Andre Kroon Vesicular formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040108567A (ko) * 2003-06-05 2004-12-24 주식회사 두산 지방세포의 분화 또는 성장 억제용 조성물
DE10349979B4 (de) * 2003-10-24 2006-05-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medikamentöse gezielte lokale Lipolyse
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
KR100866728B1 (ko) 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
KR101623780B1 (ko) * 2009-08-25 2016-05-24 가부시키가이샤 메드렉스 포스파티딜콜린의 경피 투여 조성물 및 그의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022707A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Henk-Andre Kroon Vesicular formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114945373A (zh) * 2020-11-06 2022-08-26 德国生物分子研究公司 肠外营养制剂及其制备方法
CN114945373B (zh) * 2020-11-06 2024-02-06 德国生物分子研究公司 肠外营养制剂及其制备方法

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