KR101623780B1 - 포스파티딜콜린의 경피 투여 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

산화 등의 영향을 가장 받기 쉬운 고순도 포스파티딜콜린을 사용하여, 안정성 및 피부 이행성이 높은 경피용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 고순도 포스파티딜콜린과 카르니틴, 다가 알코올, 물을 함유하는 경피용 조성물(포스파티딜콜린의 콜로이드 분산성 액제)을 제조함으로써, 안정성 및 피부 이행성이 양호한 경피용 조성물을 제조할 수 있었다. 본 발명의 경피용 조성물은 유성기제(유분)를 함유하지 않아 피부에 융합하기 쉽기 때문에, 치료제 혹은 화장료로서 유용하다. 또, 포스파티딜콜린과 카르니틴의 효과에 의해, 피부 이행성도 좋고, 전신 혹은 국소의 피하 지방조직의 지방대사를 촉진할 수 있다. 따라서, 본 발명의 경피용 조성물에 의해, 피하 지방조직의 지방분해를 촉진할 수 있는 경피흡수용 제제를 제공할 수 있게 되었다.

Description

포스파티딜콜린의 경피 투여 조성물 및 그의 제조방법{TRANSDERMAL COMPOSITION OF PHOSPHATIDYLCHOLINE AND METHOD FOR PRODUCING SAME}

본 발명은 포스파티딜콜린이 수성액 중에서 안정적이고, 또한 피부 이행성이 높은 경피 투여 조성물에 관한 것이다.

지방의 피하 축적은 지방세포의 기능장해와 관련이 있고, 지방세포에는 유리 지방산과 트리글리세라이드의 형태의 지방이 포함되어 있다. 또 지방세포에서는, 지방세포 내에 형성되고, 이어서 축적된 트리글리세라이드가 효소적으로 분해되어, 지방산, 글리세롤 및/또는 글리세롤에스테르로 재분해되고 있다. 그러나, 다양한 이유(부족한 호르몬 기능, 과잉으로 풍족한 식사법, 불활성화, 노화)에 의해, 지방생성과 지방성 분해 사이에서, 체내에 현저한 불균형이 발생하는 경우, 지방세포 중에서 트리글리세라이드의 축적이 일어나고, 지방의 피하 축적이 발생하게 된다. 그 결과, 과체중, 치료상ㆍ미용상의 문제점이 된다.

이 피하의 지방 축적이나 비만 가운데 과도한 지방층을 나타내는 비만에 대해서는 지방의 피하축적을 제거하는 조성물을 직접 피하에 주입하는 방법이 채택되고 있다. 이것에는 Sanofi-Aventis사의 리포스타빌(Lipostabil)로 대표되는 포스파티딜콜린 제제가 사용되고 있다(특허문헌 2, 3). 그러나, 시술 시의 통증이나 안전성의 관점에서 문제시 되는 상황에 있어 리스크가 높은 방법이라고 할 수 있다. 또 본 법에 사용되는 제제는 그 제조공정에 있어서, 유기용매 중에 가용화제(담즙산)과 함께 용해한 후, 농축ㆍ건조를 거쳐서, 물에 분산하고 고압화로 리포솜을 얻는 다는 번잡하고, 고도의 기술과 비용을 필요로 하는 것이다. 또 본 조성물을 경피 투여하기 위해서는 이온포토레시스 등의 물리적 보조조작이 필요하다.

한편, 포스파티딜콜린은 의약품 혹은 화장품에는 유화제로서 널리 사용되고 있지만, 그 경우에도 경시 안정성은 중요한 과제가 되고 있다(특허문헌 1).

또, 과도한 지방층을 나타내는 비만뿐만 아니라 미용상의 문제로부터 수신(마른 몸)을 요구하는 요망도 높아지고 있으며, 포스파티딜콜린 유도체도 사용되고 있다. 그렇지만, 포스파티딜콜린에 대해서는 자기투여가 가능한 경피 투여제제는 아직 발명되지 않고 있다.

일본 공개특허공보 2001-151624 일본 공개특허공보 2007-509085 일본 공개특허공보 2007-515439.

본 발명의 목적은 고순도 포스파티딜콜린의 경피 투여제제를 제조하는 것이다. 포스파티딜콜린에 있어서는 난황 혹은 대두 유래의 포스파티딜콜린, 수소첨가 포스파티딜콜린, 리조포스파티딜골린 등이 있지만, 경피 투여제제로서 고농도 혹은 장기 투여될 때의 피부 안전성 등을 고려하면, 천연물 유래로 불순물이 적은 고순도 포스파티딜콜린이 선택된다. 그렇지만 고순도 포스파티딜콜린의 지방산은 요오드가가 높고, 산화 등의 영향을 받기 쉽다고 되어 있다. 그래서, 고순도 포스파티딜콜린의 안정성 및 피부 이행성을 어떻게 해서 확보할 것인 가가 중요한 과제가 되었다.

고순도 포스파티딜콜린의 안정성을 확보하기 위해서, 본 발명자는 포스파티딜콜린의 균일 용액 제조를 검토하였다. 우선, 포스파티딜콜린의 용해제로서 다가 알코올을 선택하면, 포스파티딜콜린을 균일하게 용해할 수 있다는 것을 발견하였다. 즉, 다가 알코올로서, 예를 들면 프로필렌글리콜과 글리세린의 혼합액을 사용하면 포스파티딜콜린의 균일 용해액을 제작할 수 있으며, 또한, 가열이 필요가 없고, 40℃ 이하의 저온에서 균일 용해액을 제작할 수 있다는 것을 발견하였다.

추가로, 포스파티딜콜린의 안정화를 위해서 집중적인 연구를 수행한 결과, 포스파티딜콜린과 동일한 지방질 대사에 관여하는 생체 내 물질이며, 또한 포스파티딜콜린과 동일하게 분자 내에 양성이온을 가지는 L-카르니틴의 수용액을, 포스파티딜콜린의 프로필렌글리콜/글리세린 혼합액에 균일 분산시키면, 항산화제나 계면활성제를 사용하지 않고, 현저한 포스파티딜콜린의 안정화를 도모할 수 있고, 동시에 포스파티딜콜린의 피부 이행성도 현저에 개선할 수 있다는 것을 발견하였다. 즉 본 발명자들은 이 효과를 가져오는 이유로서, 용액 중에서 포스파티딜콜린과 카르니틴이 복합이온을 형성하는 것으로 생각되며, 이 복합이온이 영향을 주어, 상기의 효과를 나타내게 되는 것으로 생각하였다. 즉, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 콜로이드 입자의 평균 입자경이 작아져서, 평균 입자경으로 약 100nm 전후 이하가 되면, 포스파티딜콜린의 피부 이행성이 양호한 것이 되는 것을 발견하였다.

또, 본 발명의 조성물은 친수성 용매, 친수성 용질만을 사용하고, 유분 혹은 계면활성제를 사용하지 않기 때문에, 수득된 조성물은 피부에 부드럽고, 피부에 융합되기 쉬운 것이 되어 있다. 또, 그 제조방법은 저온에서 단일의 혼합공정만으로 제조가 완료되기 때문에, 매우 제조가 용이한 것이 되었다.

또, 포스파티딜콜린과 L-카르니틴의 배합에 의해 수신(마른 몸)에 대한 상승효과를 기대할 수 있게 되었다.

본 발명자는 이상의 지견에 의거하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 요지는 이하에 나타내는 바와 같다.

(1) 포스파티딜콜린, 카르니틴과 다가 알코올, 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(2) 상기 (1)에서, 포스파티딜콜린이 난황 포스파티딜콜린, 수소첨가 난황 포스파티딜콜린, 난황 리조포스파티딜콜린, 대두 포스파티딜콜린, 수소첨가 대두 포스파티딜콜린, 대두 리조포스파티딜콜린 중에서 하나 이상이 선택되는 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(3) 상기 (1)에서, 포스파티딜콜린이 난황 고순도 포스파티딜콜린인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 카르니틴이 L-카르니틴인 경피용 조성물.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 다가 알코올이 2가 알코올과 3가 알코올 또는 그 혼합물인 경피용 조성물.

(6) 상기 (5)에서, 2가 알코올이 프로필렌글리콜인 경피용 조성물.

(7) 상기 (5)에서, 3가 알코올이 글리세린인 경피용 조성물.

(8) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에서, 다가 알코올의 함량으로서 프로필렌글리콜을 1로 하여, 글리세린이 0.2∼3중량부인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 포스파티딜콜린이 상기 조성물 중에 균일 분산하고 있는 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(10) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 포스파티딜콜린과 카르니틴이 상기 조성물 중에 균일 분산하고 있는 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에서, 상기 균일분산이 콜로이드 분산이고, 틴들현상을 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에서, 상기 콜로이드 분산의 콜로이드의 입자경이 1㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(13) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에서, 상기 경피용 조성물이 친수성 기제만으로 이루어지는 액제인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에서, 포스파티딜콜린과 L-카르니틴의 함량의 합계가 1∼16w/w%인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 포스파티딜콜린에 대한 L-카르니틴의 함량이 포스파티딜콜린을 1로 하여, 카르니틴 0.1∼5중량부인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(16) 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에서, 포스파티딜콜린에 대한 L-카르니틴의 함량이 포스파티딜콜린을 1로 하여, 카르니틴 1∼15배몰인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

(17) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에서, 방부제가 첨가되어 있는 경피용 조성물.

(18) 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에서, 향료가 첨가되어 있는 경피용 조성물.

(19) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에서, 향료가 에탄올인 경피용 조성물.

(20) 상기 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에서, 상기 조성물의 액성(pH)이 5∼7인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.

본 발명의 조성물은 포스파티딜콜린이 콜로이드 입자로서 친수성 기제만으로 구성되는 용액 중에 안정되게 분산되고 있고, 또한 자기투여가 가능한 경피 흡수형의 제제이기 때문에, 소망 부위의 지방의 피하축적을 제거 또는 경감하는 경피용 외용제 및 화장료로서 적합하게 사용할 수 있다. 또 조성물이 유분 혹은 계면활성제를 사용하지 않고, 친수성 용매, 친수성 용질만을 사용하기 때문에, 단일의 혼합공정만으로 제조가 완료하고, 수득된 조성물도 피부에 부드럽고, 피부에 융합되기 쉬운 것이 되었다.

도 1은 L-카르니틴이 존재하지 않는는 참고예 2에 준한 외용 조성물의 콜로이드 입자의 입자경.
도 2는 실시예 1의 샘플 No.2의 외용 조성물의 콜로이드 입자의 입자경.

-본 발명의 제1형태-

본 발명의 제1 형태는 포스파티딜콜린과 카르니틴, 다가 알코올, 물을 함유하는 경피용 조성물에 관한 것으로서, 유성기제(친유성 기제)를 함유하지 않는 경피용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 경피용 조성물은 유성기제(유분)을 함유하지 않으므로, 피부에 융합되기 쉬운 것이 되어 있다. 또 본 발명의 경피용 조성물은 투명도가 높은 명확한 틴들현상을 나타내는 분산액으로, 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 레이저 회절식 입도분포 측정장치(시마즈제, SALD-2200)로 측정한 평균 입자경(d50)은 1㎛ 이하이었다. 이 콜로이드 분산계는 안정하고 있으며, 경시적인 응집 등도 인정되지 않았다.

본 발명의 콜로이드 입자의 평균 입자경은 약 0.05 이상이고, 0.5㎛ 이하가 바람직하다. 더 바람직한 평균 입자경으로서 0.05∼0.4㎛을 들 수 있다.

본 발명의 포스파티딜콜린으로서는 난황 포스파티딜콜린, 수소첨가 난황 포스파티딜콜린, 난황 리조포스파티딜콜린, 대두 포스파티딜콜린, 수소첨가 대두 포스파티딜콜린, 대두 리조포스파티딜콜린 중에서 하나 이상이 선택되어 사용될 수 있다. 바람직하게는 난황 고순도 포스파티딜콜린을 들 수 있다. 조성물 중의 포스파티딜콜린의 농도는 0.5∼8중량%이 바람직하다. 더 바람직하게는 1∼6중량%인 것을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 1∼4중량%를 들 수 있다.

본 발명의 카르니틴은 DL-카르니틴, L-카르니틴, 아세틸-L-카르니틴을 말하며, 바람직하게는 L-카르니틴을 들 수 있다. 또 카르니틴으로서는 분자 내 염이나, 염산염, 나트륨염 등의 무기염, 옥살산염, 타르타르산염, 푸마레이트 등의 유기산염의 어느 것이라도 사용할 수 있다.

포스파티딜콜에 대한 카르니틴의 첨가량은 포스파티딜콜린을 1로 하여, 카르니틴 0.1∼5중량부가 바람직하지만, 더 바람직하게는 0.5∼3중량부이다.

또, 본 발명의 포스파티딜콜린과 카르니틴의 함량의 합계는 1∼16중량%인 것이 바람직하다.

본 발명의 포스파티딜콜린의 분자량은 예를 들면 난황 고순도 포스파티딜콜린은 지방산의 길이가 다른 주로 4종의 것으로 이루어지고, 분자량이 약 730∼790에 분포되어 있다. L-카르니틴의 분자량은 161.2이므로, 포스파티딜콜린에 대한L-카르니틴의 바람직한 몰비는 포스파티딜콜린을 1로 하여 약 2∼약 15이다. 바람직하게는 포스파티딜콜린을 1로 하여 약 4∼약 10이다.

일반적으로, 포스파티딜콜린의 지방산(탄소수 16∼18)은 지방산 상호간이 회합해서 미셀을 형성하는 경향이 있다. 그러나, L-카르니틴이 첨가되어 포스파티딜콜린과 복합이온을 형성하는 것에 의해, 미셀형성이 억제되는 것으로 생각된다. 그 결과, 점차 형성된 포스파티딜콜린의 미셀이 세분화되어, 경시적으로 용액의 투명도가 개선되어 가는 것이 인정되었다. 상기의 결과에 의해, 용액 중에 주로 포스파티딜콜린과 카르니틴의 복합이온에 의한 콜로이드상의 입자가 형성되어 있는 것이 나타났다.

본 발명의 다가 알코올이란 예를 들면 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 폴리에틸렌글리콜 등의 2개의 수산기를 가지는 알코올류, 예를 들면 글리세린 등의 3개의 수산기를 가지는 알코올류, 예를 들면 글루코스, 프룩토오스, 락토오스, 트레할로오스 등의 당류 혹은 이것들의 혼합물을 들 수 있다.

바람직한 다가 알코올로서는 2개의 수산기를 가지는 알코올류와 3개의 수산기를 가지는 알코올류의 혼합물을 들 수 있고, 예를 들면 프로필렌글리콜과 글리세린 등의 혼합물이 호적하다.

다가 알코올이 혼합물인 경우에는, 예를 들면 프로필렌글리콜과 글리세린의 혼합비는 중량비로서 프로필렌글리콜 1에 대해서 글리세린 0.2∼3이 바람직하다. 더 바람직하게는 중량비로서 프로필렌글리콜 1에 대해서 글리세린 0.5∼1.5이 바람직하다. 프로필렌글리콜과 글리세린의 혼합액에, 다른 다가 알코올를 첨가할 수 있지만, 프로필렌글리콜의 대체에는 충분한 주의가 필요하다. 예를 들면 프로필렌글리콜의 대체에 폴리에틸렌글리콜 400을 사용하면, 다가 알코올 용액에 있어서 액상의 분리를 발생시키기 쉽고, 또 대체에 1,3부탄디올을 사용하면, 포스파티딜콜린의 불용화에 의해 백탁된 현탁 용액의 액제가 생성되기 쉽다.

-본 발명의 제2 형태-

본 발명은 포스파티딜콜린을 함유하는 경피용 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 즉 포스파티딜콜린의 다가 알코올 용액에, L-카르니틴의 수용액을 균일 분산시켜서 수득되는 것을 특징으로 하는 포스파티딜콜린과 카르니틴과의 복합이온의 콜로이드 분산 액제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 「다가 알코올」로서는 2가 알코올과 3가 알코올의 혼합액을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면 프로필렌글리콜과 글리세린의 혼합액을 사용하고, 포스파티딜콜린으로서 예를 들면 난황유래의 고순도 포스파티딜콜린을 사용하여 포스파티딜콜린의 다가 알코올 용액을 제작할 수 있다.

상기 다가 알코올 용액 중의 포스파티딜콜린의 농도는 1∼16중량%가 바람직하고, 더 바람직하게는 2∼12중량%이 호적하다.

본 발명의 「L-카르니틴 수용액」의 L-카르니틴 농도는 0.2∼16중량%이고, 바람직하게는 0.5∼12중량%를 들 수 있다. 상기 포스파티딜콜린의 다가 알코올 용액에 첨가해 분산시키기 위해서 사용되는 상기 L-카르니틴 수용액의 량은 포스파티딜콜린을 1로 하여, L-카르니틴의 량이 0.1∼3중량부가 되도록 첨가하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 0.25∼2중량부가 되도록 첨가하는 것을 들 수 있다.

본 발명에 사용하는 L-카르니틴 수용액의 pH는 5∼8이 바람직하고, 더 바람직하게는 pH가 6∼7을 들 수 있다. pH 조절제로서는 유기산, 무기산 어느 것이나 사용 가능하다. 또, 무기산을 단독 사용하는 경우에는, 경시적으로 응집이 발생하는 경우가 있으므로, 소량사용으로 억제하는 것이 필요하다. 유기산으로서는 예를 들면 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말릭산을 들 수 있다. 무기산으로서는, 예를 들면 염산, 인산을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는 유기산을 들 수 있고, 더 바람직한 유기산으로서는 시트르산, 타르타르산을 들 수 있다. 또, L-카르니틴 수용액을 사용해서 제작되는 경피 조성물의 액성(pH)은 약 5∼8이 바람직하고, 더 바람직하게는 pH가 5∼6을 들 수 있다. 더 바람직하게는 약 5부근의 pH를 들 수 있다.

본 발명의 「포스파티딜콜린의 다가 알코올 용액에, L-카르니틴 수용액을 분산시칸다」는 것은 다가 알코올 용액 중에 L-카르니틴 수용액을 균일 분산시키고, 포스파티딜콜린 카르니틴의 복합이온을 함유하는 조성물을 얻는 것을 말한다. 통상의 분산 수용액의 제작방법에서는 수용액 중에 다가 알코올 용액을 적하하는 것이 수행되고 있고, 본 발명 방법은 통상의 방법과는 반대의 주입방법이 되어 있다. 예를 들면 통상의 방법에 준해서, L-카르니틴 수용액 중에, 포스파티딜콜린의 다가 알코올 용액을 분산시켜서 콜로이드상의 분산 조성물을 작성하였지만, 본 발명과 같은 입자경의 콜로이드가 분산하여 안정화된, 목적으로 하는 경피용 조성물은 수득되지 않았다.

다가 알코올 용액 중에 L-카르니틴 수용액을 균일 분산시키기 위해서, 교반기를 사용할 수 있다. 그 회전속도는 50∼3000회전/분이 바람직하다. 더 적합하게는 100∼1000회전/분을 들 수 있다.

또, 본 발명의 경피용 조성물에 대해서, 목적에 따라서 외용제나 화장료에 사용하는 각종 샘플을 추가할 수 있다. 추가 가능한 각종 샘플로서는 향료나 항산화제, 방부제, 착색제, 완충제, pH조정제 등을 들 수 있다. 예를 들면 향료로서 에탄올이나 오렌지 엣센스 등, 항산화제로서는 예를 들면 아세트산 토코페롤이나 에데트산 나트륨, 에리소르빈산, 1,3-부틸렌글리콜 등, 방부제로서는 예를 들면 소르브산이나 타우린 등의 것을 사용 할 수 있다. pH 조절제로서는 예를 들면 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등의 유기산, 예를 들면 인산, 염산 등의 무기산을 들 수 있다.

추가로, 자외선흡수제나 항균제를 목적에 따라서 첨가할 수 있다.

실시예

이하에 실시예를 예시하고, 본 발명에 대해서 더욱 상세하게 설명을 부가하지만, 본 발명이 이러한 실시예만으로 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.

( 실시예 1) 난황유래 고순도 포스파티딜콜린과 L- 카르니틴로 이루어지는 외용제 조성물의 제작

이하의 표 1의 조성비(w/w%)가 되도록 각 샘플을 칭량하고, 조제하였다. 우선, 난황유래 고순도 포스파티딜콜린에 프로필렌글리콜, 글리세린을 첨가해서 교반 용해하였다. 다음에 L-카르니틴 수용액을 교반하면서 첨가하여 분산시키고, 표 1의 경피용 조성물을 제작하였다. pH 5가 되도록 pH 조절제를 적당량 첨가하였다.

[주기]

-: 첨가되지 않은 것을 나타낸다.

표 1의 경피용 조성물을 사용하여, 시험예 1처럼 포스파티딜콜린의 안정성 시험(80℃에서 2일간 보존후의 조성물의 색조 등의 변화와 80℃에서, 2일간 보존후의 포스파티딜콜린 잔존율의 측정)과 시험예 2처럼 포스파티딜콜린의 피부 이행성 평가시험 및 L-카르니틴의 피부 이행성 평가시험을 실시하였다. 그 결과를 이하의 표 2에 정리해서 나타낸다.

[주기]

-:카르니틴 무첨가이므로 측정하지 않음.

L-카르니틴을 함유하지 않는 참고예 1∼2와 본 발명의 No.1∼4와 비교하면, 포스파티딜콜린의 안정성과 피부 이행성은 본 발명의 No.1∼4 쪽이, 모두 크게 우수하였다.

특히, 피부 이행성에는 현저한 차이가 인정되었다. L-카르니틴을 함유하지 않은 조성물의 경우(참고예 1∼2)에는, 포스파티딜콜린의 피부 이행성은 거의 없다고 인정되는 데이터가 수득되었다. 그러나, 표 1에 나타나 있는 바와 같이, L-카르니틴을 함유하는 본 발명의 No.1∼4의 경우에는, 투여한 포스파티딜콜린과 L-카르니틴의 40∼50%가 피부에 흡수되어 있는 것을 알았다. 또 포스파티딜콜린과 L-카르니틴의 피부 이행성에는 플러스의 상관성이 있는 것이 나타나 있다. 이것으로, 본 발명의 외용 조성물 중에는 포스파티딜콜린과 L-카르니틴으로 이루어지는 일정 조성의 복합이온이 형성되어 있는 것으로 상정되고, 그 복합이온이 피부투과에 기여하고 있기 때문에, 플러스의 상관관계가 인정되는 것으로 추정되었다.

예를 들면, No.2에 나타나 있는 바와 같이, 포스파티딜콜린의 프로필렌글리콜/글리세린 용액에 L-카르니틴 수용액을 첨가하여 균일 분산시키면, 포스파티딜콜린 미셀이 콜로이드 분산한 외용 조성물이 수득된다. 본 발명 조성물의 콜로이드 입자의 입자경은 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 평균 입자경(d50)이 366nm이었다. 또 본 발명 조성물의 포스파티딜콜린의 안정성은 80℃, 2일간 보존에서는 97.4%이며, 또한 착색도 인정되지 않았다. 이상과 같이, 용액 중에서 포스파티딜콜린과 L-카르니틴의 복합이온 형성이 이루어져 안정화하여, 포스파티딜콜린과 카르니틴의 충분한 안정성에 기여하고 있는 것으로 생각되었다. 또, 피부에로의 이행성에 있어서도, 첩부후 5시간의 잔존율로부터 역산하면, 실시예 2에 나타나 있는 바와 같이 조성물 중의 포스파티딜콜린의 약 40%가 피부로 이행하고, 카르니틴의 약 40%가 피부로 이행하는 것이 밝혀졌다.

한편, 참고예 1과 같이, L-카르니틴이 존재하지 않을 경우의 외용 조성물의 콜로이드 입자의 입자경(d50)은 도 1에 나타나 있는 바와 같이 약 15.3㎛이다. 이 입자경은 No.1의 콜로이드 입자의 입자경과 비교해서 약 42배나 큰 입자경이 되어 있었다.

이상과 같이, 포스파티딜콜린의 안정성이나 피부 이행성이 복합이온의 형성이나 콜로이드 입자의 입자경의 영향을 받는 것이 분명하게 되었다. 경향으로서는 복합이온을 형성하는 것이 포스파티딜콜린의 안정성이 증가하고, 입자경이 작은 것이 피부 이행성이 향상시킨다는 것이 분명하게 되었다.

(시험예 1) 포스파티딜콜린의 안정성 평가시험

실시예 1의 No.1∼4 및 참고예 1∼2에서 제작된 샘플의 시험액을 알루미늄 적층 필름제 용기에 충전후 히트실링하고, 80℃의 항온조에 2일간 보존하였다. 보존 종료 후, 시험액의 색조를 관찰하는 동시에 시험액 약 0.5g을 채취하고, 메탄올 10㎖을 첨가하고, 초음파 처리한 후 HPLC로 잔존하는 포스파티딜콜린의 함량을 측정하였다. 측정결과를 별도 측정한 80℃ 투입전의 함량과 비교하여 잔존율(%)을 산출하였다.

이 결과를 각각 표 2에 기재하였다.

(시험예 2) 포스파티딜콜린과 L- 카르니틴의 피부 이행성 시험

실시예 1의 No.1∼4 및 참고예 1∼2에서 제작된 샘플의 시험액 약 1.2g을, 직경 2㎝의 거즈(4장 겹침)에 침지시키고, 건강한 자원봉사자의 팔에 첩부하고, 플라스틱 필름으로 덮은 후, 5시간 첩부하였다. 첩부 종료 후, 거즈 및 플라스틱필름(A)을 회수하고, 첩부 부위를 마른 거즈로 3번, 온수로 짠 거즈로 1회, 또한 마른 거즈로 1회 닦아낸 후, 회수한 (A)와 합치고, 메탄올 30㎖을 첨가해 초음파 처리한 후, HPLC로 잔존하는 포스파티딜콜린 및 L-카르니틴의 함량을 측정하였다. 측정결과를 별도 측정한 첩부전의 각각의 함량과 비교하여 잔존율(%)을 산출하였다.

이 결과를 각각 상기 표 2에 기재하였다.

( 실시예 2) 포스파티딜콜린과 L- 카르니틴의 양비의 효과

포스파티딜콜린과 카르니틴으로 주로 형성되는 복합이온의 조성 내용(몰비)의 영향을 검토하기 위해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 이하의 표 3의 조성비(w/w%)가 되도록 각 샘플을 칭량하고, 경피용 조성물을 제작하였다. 콜로이드 입자의 입자경은 Malvern사제의 Zetasizer Nano를 사용해서 콜로이드 입자의 평균 입자경을 측정하였다. 그 결과를 함게, 이하의 표 3에 기재하였다.

상기 표 3에 나타나 있는 바와 같이, 카르니틴의 양이 포스파티딜콜린의 등몰량 이상이 되면, 콜로이드 입자의 평균 입자경은 약 100nm이 되는 것임을 알았다. 추가로, 카르니틴의 양이 증가하면, 평균 입자경은 낮아지는 경향에 있는 것을 알았다.

또, 콜로이드 입자의 평균 입자경이 작아지면, 포스파티딜콜린의 피부 이행성은 향상하는 것임을 알았다.

( 실시예 3) 향료로서의 에탄올의 첨가효과

향료이며, 1가 알코올인 에탄올의 영향을 평가하기 위해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 이하의 표 4의 조성비(w/w%)가 되도록 각 샘플을 칭량하고, 경피용 조성물을 제작하였다. 또 실시예 2와 동일하게 콜로이드 입자의 평균 입자경을 평가하고, 그 결과를 표 4에 나타냈다.

상기 표 4에 나타나 있는 바와 같이, 1가 알코올인 에탄올에 대해서, 첨가의 유무에 관계없이, 포스파티딜콜린의 안정성, 피부 이행성, 콜로이드 입자의 평균 입자경에 대한 영향은, 거의 없는 것임을 알았다.

( 실시예 4) 콜로이드 입자의 평균 입자경에 대한 강제교반의 효과

교반에 의한 콜로이드 입자의 미세화(나노 입자화)에 대한 영향을 확인하기 위해서, 실시예 1과 동일하게 하여, 이하의 표 5의 조성비(w/w%)가 되도록 각 샘플을 칭량하고, 경피용 조성물을 제작하였다. 당해 조성물을 제작후, 교반에 의한 평균 입자경에 대한 효과를 보기 위해서, 회전수 3000rpm에 의한 강제교반의 효과를 검토하였다. 그 결과도 함께 표 5에 기재하였다.

상기 표5에 나타나 있는 바와 같이, 강제 교반의 유무에서, 콜로이드 입자의 평균 입자경이 그다지 영향을 받는 것이 적은 것임이 나타났다. 일반적으로, 시간을 들여서 강제교반을 하면, 콜로이드 입자가 미세화하는 경향에 있지만, 본원 발명의 경우에는 콜로이드 입자의 미세화에 대해서, 특별히 큰 영향이 있는 것처럼은 보이지 않았다.

(시험예 3) 콜로이드 입자의 평균 입자경의 평가

a) 레이저 회절식 입도분포 측정방법

실시예 1의 샘플 No.2와 참고예 2의 시료를 물로 10배 희석하고, 초음파로 확산시킨 후, 측정에 적용하였다. 측정기기로서 시마즈제작소제의 SALD-2200을 사용해서 콜로이드 입자의 평균 입자경(d50)을 측정하였다.

b) 동적 광산란 측정방법:

실시예 1∼4의 각 샘플 No.의 시료를 희석하지 않고, 그대로 측정에 적용하였다. 측정기기로서 Malvern사제의 Zetasizer Nano를 사용해서 콜로이드 입자의 평균 입자경을 측정하였다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 경피용 조성물은 친유성 기제(유지류)나 계면활성제를 사용하지 않고, 포스파티딜콜린이 L-카르니틴의 효과에 의해, 콜로이드 입자로서 친수성 기제만으로 구성되는 수용액 중에 안정되게 분산되어 있는 제제이다. 그 때문에 본 발명의 경피용 조성물은 피부에 부드럽고, 피부에 융합하기 운 것이 되어 있다. 그 때문에, 소망 부위의 지방의 피하축적을 제거 또는 경감하는 경피용 외용제 및 화장료로서 본 발명 제제를 적합하게 사용할 수 있다.

Claims (11)

1. 천연물 유래의 포스파티딜콜린, L-카르니틴, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 물을 함유하고, 친유성 기제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 포스파티딜콜린이 난황 포스파티딜콜린 및 대두 포스파티딜콜린 중에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 포스파티딜콜린과 L-카르니틴의 함량의 합계가 1∼16w/w%인 것을 특징으로 하는 경피용 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 향료로서 에탄올을 함유하는 경피용 조성물.
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