JPWO2011024354A1 - ホスファチジルコリンの経皮投与組成物とその製造方法 - Google Patents

Abstract

最も酸化等の影響を受けやすい高純度ホスファチジルコリンを使用して、安定性及び皮膚移行性の高い経皮用組成物を提供することを目的とする。高純度ホスファチジルコリンとカルニチン、多価アルコール、水を含有する経皮用組成物（ホスファチジルコリンのコロイド分散性液剤）を作製することにより、安定性及び皮膚移行性の良好な経皮用組成物を作製することができた。本発明の経皮用組成物は、油性基剤（油分）を含有しないので、皮膚になじみやすいものとなっており、治療剤若しくは化粧料として有用である。しかも、ホスファチジルコリンとカルニチンの効果により、皮膚移行性も良く、全身あるいは局所の皮下脂肪組織の脂肪代謝を促進することができる。従って、本発明の経皮用組成物により、皮下脂肪組織の脂肪分解を促進することのできる経皮吸収用製剤が提供できるようになった。

Description

本発明は、ホスファチジルコリンが水性液中で安定であり、且つ皮膚移行性の高い経皮投与組成物に関するものである。

脂肪の皮下蓄積は、脂肪細胞の機能障害と関連があり、脂肪細胞には遊離の脂肪酸とトリグリセリドの形態の脂肪が含まれている。また、脂肪細胞では、脂肪細胞内に形成され次いで蓄積されたトリグリセリドが酵素的に分解されて、脂肪酸、グリセロールおよび／またはグリセロールエステルに再分解されている。しかし、様々な理由（乏しいホルモン機能、過剰に豊かな食事法、不活性化、老化）により、脂肪生成と脂肪分解との間で、体中に著しい不均衡が生じる場合、脂肪細胞中でトリグリセリドの蓄積が起こり、脂肪の皮下蓄積が生じることになる。その結果、過体重、治療上・美容上の問題点となる。

この皮下の脂肪蓄積や肥満のうち過度の脂肪層を呈する肥満に対しては、脂肪の皮下蓄積を除去する組成物を直接皮下に注入する方法がとられている。これには、サノフィ社（Sanofi-Aventis）のリポスタビル（Lipostabil）に代表されるホスファチジルコリン製剤が使用されている（特許文献２，３）。しかし、施術時の痛みや安全性の点から問題視される状況にあり、リスクの高い方法といえる。また、本法に使用される製剤はその製造工程において、有機溶媒中に可溶化剤（胆汁酸）とともに溶解した後、濃縮・乾燥を経て、水に分散し高圧化でリポソームを得るという煩雑で高度な技術と費用を要するものである。また、本組成物を経皮投与するには、イオントホレシス等の物理的補助操作が必要である。
一方ホスファチジルコリンは医薬品あるいは化粧品には乳化剤として広く使用されているが、その場合にも経時安定性は重要な課題となっている。（特許文献１）

また、過度の脂肪層を呈する肥満だけでなく美容上の問題から痩身を求める要望も高まっており、ホスファチジルコリン誘導体も使用されている。しかしながら、ホスファチジルコリンに関しては、自己投与が可能な経皮投与製剤は未だ見出されていない。

特開２００１−１５１６２４ 特表２００７−５０９０８５ 特表２００７−５１５４３９

本発明の目的は、高純度ホスファチジルコリンの経皮投与製剤を作製することである。ホスファチジルコリンにおいては、卵黄あるいは大豆由来のホスファチジルコリン、水素添加ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン等があるが、経皮投与製剤として高濃度あるいは長期投与される時の皮膚安全性等を考慮すると、天然物由来で不純物の少ない高純度ホスファチジルコリンが選択される。しかしながら高純度ホスファチジルコリンの脂肪酸はヨウ素価が高く、酸化等の影響を受けやすいとされている。そこで、高純度ホスファチジルコリンの安定性及び皮膚移行性をどのようにして確保するのかが重要課題となった。

高純度ホスファチジルコリンの安定性を確保するために、本発明者は、ホスファチジルコリンの均一溶液の作製を検討した。まず、ホスファチジルコリンの溶解剤として多価アルコールを選択すると、ホスファチジルコリンを均一に溶解できることを見出した。即ち、多価アルコールとして、例えばプロピレングリコールとグリセリンの混液を使用するとホスファチジルコリンの均一溶解液を作製することができ、且つ、加熱の必要がなく、４０℃以下の低温で均一溶解液を作製できることを見出した。
更にホスファチジルコリンの安定化のために、鋭意検討を重ねた結果、ホスファチジルコリンと同じく脂質代謝に関与する生体内物質で、且つホスファチジルコリンと同様に分子内に両性イオンを有するＬ−カルニチンの水溶液を、ホスファチジルコリンのプロピレングリコール/グリセリン混液に均一分散させると、抗酸化剤や界面活性剤を使用することなく顕著なホスファチジルコリンの安定化を図ることができ、同時にホスファチジルコリンの皮膚移行性も顕著に改善できることを見出した。即ち、本発明者らは、この効果をもたらす理由として、溶液中でホスファチジルコリンとカルニチンが複合イオンを形成すると考えられ、この複合イオンが影響して、上記の効果を示すことになったと考えた。即ち、本発明者らは、鋭意検討の結果、コロイド粒子の平均粒子径が小さくなり、平均粒子径で約１００ｎｍ前後以下になれば、ホスファチジルコリンの皮膚移行性が良好なものになることを見出した。
また、本発明の組成物は、親水性溶媒、親水性溶質のみを使用し、油分あるいは界面活性剤を使用しないことから、得られた組成物は肌にやさしく、皮膚になじみやすいものとなっている。しかも、その製造方法は、低温で単一な混合工程のみで製造が完了するため、非常に製造が容易なものとなった。
更に、ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンが配合されたことによる痩身への相乗効果が期待できることとなった。
本発明者は、以上の知見に基づいて本発明を完成した。

本発明の要旨は以下に示す通りである。
（１）ホスファチジルコリン、カルニチンと多価アルコール、水を含有することを特徴とする、経皮用組成物。
（２）ホスファチジルコリンが、卵黄ホスファチジルコリン、水素添加卵黄ホスファチジルコリン、卵黄リゾホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、水素添加大豆ホスファチジルコリン、大豆リゾホスファチジルコリンの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、上記（１）記載の経皮用組成物。
（３）ホスファチジルコリンが、卵黄高純度ホスファチジルコリンであることを特徴とする、上記（１）に記載の経皮用組成物。

（４）カルニチンがＬ−カルニチンである、上記（１）〜（３）に記載の経皮用組成物。
（５）多価アルコールが、２価アルコールと３価アルコール又はその混合物である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（６）２価アルコールが、プロピレングリコールである、上記（５）に記載の経皮用組成物。
（７）３価アルコールが、グリセリンである、上記（５）に記載の経皮用組成物。
（８）多価アルコールの含量として、プロピレングリコールを１として、グリセリンが０．２〜３重量部であることを特徴とする、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（９）ホスファチジルコリンが上記組成物中に均一分散していることを特徴とする、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１０）ホスファチジルコリンとカルニチンが上記組成物中に均一分散していることを特徴とする、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１１）上記均一分散がコロイド分散であり、チンダル現象を示すことを特徴とする、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１２）上記コロイド分散のコロイドの粒子径が１μｍ以下であることを特徴とする、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１３）経皮用組成物が親水性基剤のみからなる液剤であることを特徴とする、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１４）ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンの含量の合計が、１〜１６ｗ／ｗ％であることを特徴とする、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１５）ホスファチジルコリンに対するＬ−カルニチンの含量が、ホスファチジルコリンを１として、カルニチン０．１〜５重量部であることを特徴とする、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１６）ホスファチジルコリンに対するＬ−カルニチンの含量が、ホスファチジルコリンを１として、カルニチン１〜１５倍モルであることを特徴とする、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１７）防腐剤が添加されている、上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１８）香料が添加されている、上記（１）〜（１７）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（１９）香料がエタノールである、上記（１）〜（１８）のいずれかに記載の経皮用組成物。
（２０）上記組成物の液性（ｐＨ）が５〜７であることを特徴とする、上記（１）〜（１９）のいずれかに記載の経皮用組成物。

本発明の組成物は、ホスファチジルコリンがコロイド粒子として親水性基剤のみで構成される溶液中に安定に分散されており、かつ自己投与が可能な経皮吸収型の製剤であるため、所望部位の脂肪の皮下蓄積を除去または軽減する経皮用外用剤および化粧料として、好適に用いることができる。更に、組成物が油分あるいは界面活性剤を使用せず、親水性溶媒、親水性溶質のみを使用することから単一な混合工程のみで製造が完了し、得られた組成物も肌にやさしく、皮膚になじみやすいものとなった。

Ｌ−カルニチンが存在しない、参考例２に準じた外用組成物のコロイド粒子の粒子径。 実施例１のサンプルＮｏ．２の外用組成物のコロイド粒子の粒子径。

−本発明の第一の態様−
本発明の第一の態様は、ホスファチジルコリンとカルニチン、多価アルコール、水を含有する経皮用組成物に関するものであり、油性基剤（親油性基剤）を含有しない経皮用組成物に関するものである。本発明の経皮用組成物は、油性基剤（油分）を含有しないので、皮膚になじみやすいものとなっている。また、本発明の経皮用組成物は、透明度の高い、明確なチンダル現象を示す分散液であり、図２に示されるようにレーザー回析式粒度分布測定装置（島津製、ＳＡＬＤ−２２００）で測定した平均粒子径(d50)は１μｍ以下であった。このコロイド分散系は安定しており、経時的な凝集等も認められなかった。
本発明のコロイド粒子の平均粒子径は、約０．０５以上であり、０．５μｍ以下が好ましい。より好ましい平均粒子径として、０．０５〜０．４μｍを挙げることができる。

本発明のホスファチジルコリンとしては、卵黄ホスファチジルコリン、水素添加卵黄ホスファチジルコリン、卵黄リゾホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、水素添加大豆ホスファチジルコリン、大豆リゾホスファチジルコリンの中から一つ以上が選択されて使用することができる。好ましくは、卵黄高純度ホスファチジルコリンを挙げることができる。組成物中のホスファチジルコリンの濃度は０．５〜８重量％が望ましい。更に好ましくは１〜６重量％であることが挙げられる。より好ましくは、１〜４重量％を挙げることができる。

本発明のカルニチンは、ＤＬ-カルニチン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチンのことを言い、好ましくは、Ｌ−カルニチンを挙げることができる。また、カルニチンとしては、分子内塩や、塩酸塩、ナトリウム塩等の無機塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩のいずれでも使用することができる。
ホスファチジルコリンに対するカルニチンの添加量は、ホスファチジルコリンを１としてカルニチン０．１〜５重量部が望ましいが、さらに好ましくは０．５〜３重量部である。
また、本発明のホスファチジルコリンとカルニチンの含量の合計は、１〜１６重量％であることが望ましい。

本発明のホスファチジルコリンの分子量は、例えば卵黄高純度ホスファチジルコリンは脂肪酸の長さが異なる主に４種のものからなり、分子量が約７３０〜７９０に分布している。Ｌ−カルニチンの分子量は１６１．２であるので、ホスファチジルコリンに対するＬ−カルニチンの望ましいモル比は、ホスファチジルコリンを１として、約２〜約１５である。好ましくは、ホスファチジルコリンを１として、約４〜約１０である。
一般に、ホスファチジルコリンの脂肪酸（炭素数１６〜１８）は、脂肪酸同士が会合してミセルを形成する傾向にある。しかし、Ｌ−カルニチンが添加され、ホスファチジルコリンと複合イオンを形成することにより、ミセル形成が抑制されると考えられる。その結果、次第に形成されたホスファチジルコリンのミセルが細分化され、経時的に溶液の透明度が改善されて行くことが認められた。上記の結果から、溶液中に主にホスファチジルコリンとカルニチンの複合イオンによる、コロイド状の粒子が形成されていることが示された。

本発明の多価アルコールとは、例えばプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、等の２つの水酸基を持つアルコール類、例えばグリセリン等の３つの水酸基を持つアルコール類、例えば、グルコース、フラクトース、ラクトース、トレハロース等の糖類あるいはこれらの混合物を挙げることができる。
好ましい多価アルコールとしては、２つの水酸基を持つアルコール類と３つの水酸基を持つアルコール類の混合物を挙げることができ、例えば、プロピレングリコールとグリセリン等の混合物が好適である。
多価アルコールが混合物である場合には、例えばプロピレングリコールとグリセリンの混合比は、重量比としてプロピレングリコール１に対してグリセリン０．２〜３が望ましい。より好ましくは、重量比としてプロピレングリコール１に対してグリセリン０．５〜１．５が望ましい。プロピレングリコールとグリセリンの混合液に、他の多価アルコールの添加することはできるが、プロピレングリコールの代替には十分な注意が必要である。例えばプロピレングリコールの代替にポリエチレングリコール４００を使用すれば、多価アルコール溶液において液相の分離を引き起こし易く、また、代替に１,３ブタンジオールを使用すれば、ホスファチジルコリンの不溶化により白濁した懸濁溶液の液剤が生成し易い。

−本発明の第２の態様−
本発明は、ホスファチジルコリンを含有する経皮用組成物の製造方法に関するものである。即ち、ホスファチジルコリンの多価アルコール溶液に、Ｌ−カルニチンの水溶液を均一分散させて得られることを特徴とする、ホスファチジルコリンとカルニチンとの複合イオンのコロイド分散液剤の製造方法に関するものである。
本発明の「多価アルコール」としては、２価アルコールと３価アルコールの混合液を使用することが望ましい。例えばプロピレングリコールとグリセリンの混合液を使用し、ホスファチジルコリンとして例えば卵黄由来の高純度ホスファチジルコリンを使用して、ホスファチジルコリンの多価アルコール溶液を作製することができる。
上記多価アルコール溶液中のホスファチジルコリンの濃度は、１〜１６重量％が望ましく、更には２〜１２重量％が好適である。

本発明の「Ｌ−カルニチン水溶液」のＬ−カルニチン濃度は０．２〜１６重量％であり、好ましくは０．５〜１２重量％を挙げることができる。上記ホスファチジルコリンの多価アルコール溶液に添加し分散させるために使用される上記Ｌ−カルニチン水溶液の量は、ホスファチジルコリンを１として、Ｌ−カルニチンの量が０．１〜３重量部になるように添加することが望ましい。更に好ましくは、０．２５〜２重量部になるよう添加することが挙げられる。
本発明に使用するＬ−カルニチン水溶液のｐＨは、５〜８が望ましく、更に好ましくはｐＨが６〜７が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、有機酸、無機酸いずれも使用可能である。なお、無機酸を単独使用する場合には、経時的に凝集が生じることがあるので、少量使用に抑えることが必要である。有機酸としては、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸を挙げることができる。無機酸としては、例えば塩酸、リン酸を挙げることができる。好ましいものとしては有機酸を挙げることができ、更に好ましい有機酸としては、クエン酸、酒石酸を挙げることができる。なお、Ｌ−カルニチン水溶液を使用して作製される経皮組成物の液性（ｐＨ）は、約５〜８が望ましく、更に好ましくはｐＨが５〜６が挙げられる。より好ましくは約５付近のｐＨを挙げることができる。
本発明の「ホスファチジルコリンの多価アルコール溶液に、Ｌ−カルニチン水溶液を分散させる」とは、多価アルコール溶液中にＬ−カルニチン水溶液を均一分散させ、ホスファチジルコリンカルニチンの複合イオンを含有する組成物を得ることを言う。通常の分散水溶液の作製方法では、水溶液中に多価アルコール溶液を滴下することが行なわれており、本発明方法は通常の方法とは逆の仕込み方法となっている。例えば、通常の方法に準じて、Ｌ−カルニチン水溶液中に、ホスファチジルコリンの多価アルコール溶液を分散させてコロイド状の分散組成物を作成したが、本発明のような粒子径のコロイドが分散し安定化した、目的とする経皮用組成物は得られなかった。

多価アルコール溶液中にＬ−カルニチン水溶液を均一分散させるために、攪拌機を使用することができる。その回転速度は５０〜３０００回転／分が望ましい。より好適には、１００〜１０００回転／分を挙げることができる。
更に、本発明の経皮用組成物に対して、目的に応じて外用剤や化粧料に使用する各種試剤を追加することができる。追加可能な各種試剤としては、香料や抗酸化剤、防腐剤、着色剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができる。例えば、香料として、エタノールやオレンジエッセンス等、抗酸化剤としては、例えば酢酸トコフェロールやエデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、１，３−ブチレングリコール等、防腐剤としては、例えばソルビン酸やタウリン等のものを使用することができる。ｐＨ調節剤としては、例えばクエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸、例えばリン酸、塩酸等の無機酸を挙げることができる。
更には、紫外線吸収剤や抗菌剤を目的に応じて添加することができる。

以下に実施例を例示して、本発明に関して更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

（実施例１）卵黄由来高純度ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンからなる外用剤組成物の作製
以下の表１の組成比（ｗ／ｗ％）になるように各試剤を秤取し、調製した。先ず、卵黄由来高純度ホスファチジルコリンにプロピレングリコール、グリセリンを加えて攪拌溶解した。次に、Ｌ−カルニチン水溶液を攪拌しながら添加し分散させて、表１の経皮用組成物を作製した。ｐＨ５になるようｐＨ調節剤を適量添加した。

［注記］
―：添加されていないことを表わす。

表１の経皮用組成物を用いて、試験例１のごとくホスファチジルコリンの安定性試験（８０℃２日間保存後の組成物の色調等の変化と８０℃２日間保存後のホスファチジルコリン残存率の測定）と試験例２のごとくホスファチジルコリンの皮膚移行性評価試験及びL-カルニチンの皮膚移行性評価試験を行った。その結果を以下の表２にまとめて示す。

［注記］
―：カルニチン無添加なので測定せず。

Ｌ−カルニチンを含有しない参考例１〜２と本発明のＮｏ．１〜４と比較すると、ホスファチジルコリンの安定性と皮膚移行性は、本発明のＮｏ．１〜４の方が、いずれも大きく優れていた。
特に、皮膚移行性には、顕著な差が見られた。Ｌ−カルニチンを含有しない組成物の場合（参考例１〜２）には、ホスファチジルコリンの皮膚移行性はほとんどないと考えられるデータが得られた。しかし、表１に示されるようにＬ−カルニチンを含有する本発明のＮｏ．１〜４の場合には、投与したホスファチジルコリンとＬ−カルニチンの４０〜５０％が皮膚に吸収されていることが分かった。また、ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンの皮膚移行性には、正の相関性があることが示されている。これらのことから本発明の外用組成物中には、ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンからなる一定組成の複合イオンが形成されていると想定され、その複合イオンが皮膚透過に寄与しているため、正の相関関係が認められると推定された。

例えば、Ｎｏ．２に示されるように、ホスファチジルコリンのプロピレングリコール/グリセリン溶液にＬ−カルニチン水溶液を添加し均一分散させると、ホスファチジルコリンミセルがコロイド分散した外用組成物が得られる。本発明組成物のコロイド粒子の粒子径は、図２に示されるように、平均粒子径（ｄ５０）が３６６ｎｍであった。また、本発明組成物のホスファチジルコリンの安定性は、８０℃、２日間保存では、９７．４％であり、且つ着色も認められなかった。以上のように、溶液中でホスファチジルコリンとＬ−カルニチンの複合イオン形成が行なわれて安定化し、ホスファチジルコリンとカルニチンの十分な安定性に寄与していると考えられた。更に、皮膚への移行性においても、貼付後５時間の残存率から逆算すると、実施例２に示されるように組成物中のホスファチジルコリンの約４０％が皮膚に移行し、カルニチンの約４０％が皮膚に移行することが明らかにされた。
一方、参考例１のように、Ｌ−カルニチンが存在しない場合の外用組成物のコロイド粒子の粒子径（ｄ５０）は、図1に示されるように約１５．３μｍである。この粒子径は、Ｎｏ．１のコロイド粒子の粒子径と比較し、約４２倍も大きな粒子径となっていた。
以上のように、ホスファチジルコリンの安定性や皮膚移行性が、複合イオンの形成やコロイド粒子の粒子径の影響を受けることが明らかとなった。傾向としては、複合イオンを形成する方がホスファチジルコリンの安定性が増し、粒子径の小さい方が、皮膚移行性が向上することが明らかとなった。

(試験例１)ホスファチジルコリンの安定性評価試験
実施例１のＮｏ．１〜４および参考例１〜２で作製されたサンプルの試験液をアルミニウム積層フイルム製容器に充てん後ヒートシールし、８０℃の恒温槽に２日間保存した。保存終了後、試験液の色調を観察するとともに試験液約０．５ｇを採取し、メタノール１０ｍＬを加え、超音波処理した後ＨＰＬＣにて残存するホスファチジルコリンの含量を測定した。測定結果を、別途測定した８０℃投入前の含量と比較し、残存率（％）を算出した。
この結果をそれぞれ表２に記載した。

(試験例２)ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンの皮膚移行性試験
実施例１のＮｏ．１〜４および参考例１〜２で作製されたサンプルの試験液約１．２ｇを、直径２ｃｍのガーゼ(４枚重ね)に浸漬させ、健常ボランティアの腕に貼付し、プラスチックフィルムで覆った後、５時間貼付した。貼付終了後、ガーゼ及びプラスチックフィルム（Ａ）を回収し、貼付部位を乾いたガーゼで３回、温水で絞ったガーゼで１回、さらに乾いたガーゼで１回拭き取った後、回収した（Ａ）と合わせ、メタノール３０mLを加え超音波処理した後、HPLCにて残存するホスファチジルコリン及びL-カルニチンの含量を測定した。測定結果を、別途測定した貼付前のそれぞれの含量と比較し、残存率（％）を算出した。
この結果をそれぞれ上記表２に記載した。

（実施例２）ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンの量比の効果
ホスファチジルコリンとカルニチンで主に形成される複合イオンの組成内容（モル比）の影響を検討するため、実施例１と同様にして、以下の表３の組成比（ｗ／ｗ％）になるように各試剤を秤取し、経皮用組成物を作製した。コロイド粒子の粒子径は、マルバーン（Malvern）社製のZetasizer Nanoを用いてコロイド粒子の平均粒子径を測定した。その結果を併せて、以下の表３に記載した。

上記表３に示されるように、カルニチンの量がホスファチジルコリンの等モル量以上になれば、コロイド粒子の平均粒子径は約１００ｎｍになることが分かった。更にカルニチンの量が増加すれば、平均粒子径は低くなる傾向にあることが分かった。
また、コロイド粒子の平均粒子径が小さくなれば、ホスファチジルコリンの皮膚移行性は向上することが分かった。

（実施例３）香料としてのエタノールの添加効果
香料であり、一価アルコールであるエタノールの影響を評価するため、実施例１と同様にして、以下の表４の組成比（ｗ／ｗ％）になるように各試剤を秤取し、経皮用組成物を作製した。また、実施例２と同様にコロイド粒子の平均粒子径を評価し、その結果を表４に示した。

上記表４に示されるように、一価アルコールであるエタノールに関して、添加の有無に関係なく、ホスファチジルコリンの安定性、皮膚移行性、コロイド粒子の平均粒子径に対する影響は、ほとんどないことが分かった。

（実施例４）コロイド粒子の平均粒子径に対する強制攪拌の効果
攪拌によるコロイド粒子の微細化（ナノ粒子化）への影響を確認するため、実施例１と同様にして、以下の表５の組成比（ｗ／ｗ％）になるように各試剤を秤取し、経皮用組成物を作製した。当該組成物を作製後、撹拌による平均粒子径に対する効果を見るため、回転数３０００ｒｐｍによる強制撹拌の効果を検討した。その結果も併せて表５に記載した。

上記表５に示されるように、強制攪拌の有無で、コロイド粒子の平均粒子径が余り影響を受けることが少ないことが示された。一般に、時間を掛けて強制攪拌を行なえば、コロイド粒子が微細化する傾向にあるが、本願発明の場合には、コロイド粒子の微細化に関して、特に大きい影響があるようには見えなかった。

（試験例３）コロイド粒子の平均粒子径の評価
ａ）レーザー回析式粒度分布測定方法
実施例１のサンプルＮｏ．２と参考例２の試料を水で10倍希釈し、超音波で拡散させた後、測定に供した。測定機器として、島津製作所製のＳＡＬＤ−２２００を用いてコロイド粒子の平均粒子径(d50)を測定した。
ｂ）動的光散乱測定方法：
実施例１〜４の各サンプルＮｏ．の試料を希釈せず、そのまま測定に供した。測定機器として、マルバーン（Malvern）社製のZetasizer Nanoを用いてコロイド粒子の平均粒子径を測定した。

本発明の経皮用組成物は、親油性基剤（油脂類）や界面活性剤を使用せず、ホスファチジルコリンがＬ−カルニチンの効果によって、コロイド粒子として親水性基剤のみで構成される水溶液中に安定に分散されている製剤である。そのため、本発明の経皮用組成物は、肌にやさしく、皮膚になじみやすいものとなっている。それ故、所望部位の脂肪の皮下蓄積を除去または軽減する経皮用外用剤および化粧料として、本発明製剤を好適に用いることができる。

Claims (11)

1. ホスファチジルコリン、カルニチンと多価アルコール、水を含有することを特徴とする、経皮用組成物。
2. ホスファチジルコリンが、卵黄ホスファチジルコリン、水素添加卵黄ホスファチジルコリン、卵黄リゾホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、水素添加大豆ホスファチジルコリン、大豆リゾホスファチジルコリンの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、請求項１記載の経皮用組成物。
3. 卵黄ホスファチジルコリンが、卵黄高純度ホスファチジルコリンであることを特徴とする、上記（１）記載の経皮用組成物。
4. カルニチンがL-カルニチンである、請求項１又は２に記載の経皮用組成物。
5. 多価アルコールが、プロピレングリコールである請求項１〜４のいずれかに記載の経皮用組成物。
6. 多価アルコールが、グリセリンである請求項１〜４のいずれかに記載の経皮用組成物。
7. ホスファチジルコリンが溶液中に分散していることを特徴とする請求項１記載の経皮用組成物。
8. 経皮用組成物が親水性基剤のみからなる液剤であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮用組成物。
9. ホスファチジルコリンとＬ−カルニチンの含量の合計が、１〜１６ｗ／ｗ％であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮用組成物。
10. 香料を含有する、請求項１〜９のいずれかに記載の経皮用組成物。
11. 香料としてエタノールを含有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮用組成物。

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