CN102481305B - 磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法 - Google Patents

磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102481305B
CN102481305B CN201080037473.9A CN201080037473A CN102481305B CN 102481305 B CN102481305 B CN 102481305B CN 201080037473 A CN201080037473 A CN 201080037473A CN 102481305 B CN102481305 B CN 102481305B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phosphatidylcholine
transdermal composition
vbt
carnitine
skin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080037473.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102481305A (zh
Inventor
山崎启子
谷本高广
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MedRx Co Ltd
Original Assignee
MedRx Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MedRx Co Ltd filed Critical MedRx Co Ltd
Publication of CN102481305A publication Critical patent/CN102481305A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102481305B publication Critical patent/CN102481305B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

公开的是一种经皮组合物，其使用最易受氧化等的高纯度磷脂酰胆碱，并且其显示高的稳定性和向皮肤内的高迁移。特别地，具有良好的稳定性和向皮肤内的迁移的经皮组合物能够通过制备包含高纯度磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水的经皮组合物(磷脂酰胆碱的胶态分散液体)获得。因为所述经皮组合物不包含油脂性基质(油性组分)，所以所述经皮组合物具有皮肤相容性并且因此作为治疗药剂或化妆品制剂是有用的。此外，磷脂酰胆碱和肉碱具有实现良好的向皮肤内迁移的效果并且能够促进全身或局部皮下脂肪组织中的脂质代谢。因此，所述经皮组合物能够提供能够促进皮下脂肪组织中的脂解的经皮制剂。

Description

磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于经皮给药的组合物，所述组合物使磷脂酰胆碱能够稳定于水成液中并且使磷脂酰胆碱在皮肤中高度吸收。
背景技术
皮下的脂肪累积与脂肪细胞受损的功能有关；脂肪细胞包含游离脂肪酸和甘油三酯形式的脂肪。已经在脂肪细胞中形成并累积的甘油三酯，通过酶降解还会再次分解为脂肪酸、甘油和/或甘油酯。然而，当由于多种原因(例如不良的激素功能、过于充裕的饮食、失活和老化)脂肪形成和脂肪分解之间的显著不平衡存在于体内时，甘油三酯在脂肪细胞中累积，导致皮下的脂肪累积。因此，产生过重和治疗剂/化妆品问题。
一种方法，其中除去皮下脂肪累积的组合物被直接注射在皮下，已经被应用于治疗皮下脂肪累积或伴有过度脂肪层的肥胖。由Lipostabil(Sanofi-Aventis)代表的磷脂酰胆碱制剂被用于所述目的(专利文献2和3)。然而，该方法已经产生了关于安全以及手术期间疼痛的问题，并且该方法可以说是高风险的方法。此外，在用于此方法的制剂的制备过程中，磷脂酰胆碱与增溶剂(胆汁酸)一起溶解在有机溶剂中，并且在离心和干燥后，它分散在水中从而提供高压下的脂质体。因此，该过程需要复杂并且先进的技术以及大的花费。此外，经皮给药所述组合物也需要物理辅助操作诸如离子电渗疗法。
另一方面，磷脂酰胆碱广泛地用作用于药物产品或化妆品的乳化剂。然而，在所述情况中暂时稳定性也是重要的问题(专利文献1)。
此外，从美丽以及伴有过度脂肪层的肥胖的角度对重量减轻有增长的需求，而磷脂酰胆碱衍生物也被用于此目的。然而，还未发现允许自给药的用于经皮给药的磷脂酰胆碱制剂。
引用列表
专利文献
专利文献1：JP-A-2001-151624
专利文献2：JP-A-2007-509085
专利文献3：JP-A-2007-515439
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的目的是制备高纯度磷脂酰胆碱经皮制剂。磷脂酰胆碱的实例包括卵黄-或来源于大豆的磷脂酰胆碱，氢化磷脂酰胆碱，以及溶血磷脂酰胆碱。当以高浓度或长期作为经皮制剂给药磷脂酰胆碱时，考虑到皮肤安全等，选择包含最少杂质的天然产物来源的高纯度磷脂酰胆碱。然而，高纯度磷脂酰胆碱的脂肪酸具有高的碘值并且认为易被氧化等。因此，如何保证高纯度磷脂酰胆碱的稳定性和经皮吸收性已经是待解决的重要问题。
问题的解决方案
为保证高纯度磷脂酰胆碱的稳定性，本发明人已经对磷脂酰胆碱的均相溶液的制备进行了研究。首先，本发明人发现选择多元醇作为磷脂酰胆碱的增溶剂允许磷脂酰胆碱的均相溶液。即，已经发现使用例如作为多元醇的丙二醇和甘油的混合物，使得磷脂酰胆碱的均相溶液的制备成为可能；并且所述均相溶液可以在40℃或以下的温度制备以致不需要加热。
作为对稳定磷脂酰胆碱深入研究的结果，本发明人进一步发现当L-肉碱(其是见于活体内的物质并且像磷脂酰胆碱那样参与脂质代谢并且像磷脂酰胆碱那样在分子中具有两性离子对)的水溶液均匀地分散在磷脂酰胆碱和丙二醇/甘油的混合物中时，磷脂酰胆碱的稳定性可以在不使用抗氧化剂或表面活性剂的条件下显著改善，并且与此同时，磷脂酰胆碱的经皮吸收显著改善。关于该效果的原因，发明人认为磷脂酰胆碱和肉碱的簇离子在溶液中形成，并且簇离子的影响导致提供以上效果。因此，作为深入研究的结果，发明人已经发现大约100nm或以下的胶粒的较小的平均直径使得磷脂酰胆碱的经皮吸收更好。
本发明的组合物仅由亲水溶剂和亲水溶质制备，并且不使用油性组分或表面活性剂。因此，所得的组合物亲于皮肤并且可适应于皮肤。此外，制备所述组合物的方法非常简单，因为仅通过低温下单一的混合步骤就可以完成制备。
此外，预期磷脂酰胆碱和L-肉碱混合物对于重量减轻可以产生协同效应。
基于以上发现，本发明人已经完成了本发明。
本发明的概述描述如下。
(1)一种经皮组合物，其包含磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水。
(2)根据(1)的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是选自由以下各项组成的组的至少一个：卵黄磷脂酰胆碱、氢化卵黄磷脂酰胆碱、卵黄溶血磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱和大豆溶血磷脂酰胆碱。
(3)根据(1)的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是卵黄高纯度磷脂酰胆碱。
(4)根据(1)至(3)的经皮组合物，其中所述肉碱是L-肉碱。
(5)根据(1)至(4)中任一项的经皮组合物，其中所述多元醇是二元醇，三元醇或其混合物。
(6)根据(5)的经皮组合物，其中所述二元醇是丙二醇。
(7)根据(5)的经皮组合物，其中所述三元醇是甘油。
(8)根据(1)至(5)中任一项的经皮组合物，其中所述多元醇每1重量份丙二醇包含0.2至3重量份甘油。
(9)根据(1)至(8)中任一项的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱均匀地分散在所述组合物中。
(10)根据(1)至(8)中任一项的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱和所述肉碱均匀地分散在所述组合物中。
(11)根据(1)至(10)中任一项的经皮组合物，其中所述均相分散相是胶态分散相并且显示丁达尔现象(Tyndall phenomenon)。
(12)根据(1)至(11)中任一项的经皮组合物，其中所述胶态分散相中的胶体的粒子直径是1μm或以下。
(13)根据(1)至(12)中任一项的经皮组合物，其中所述经皮组合物是由亲水性基质组成的液体。
(14)根据(1)至(13)中任一项的经皮组合物，其中磷脂酰胆碱和L-肉碱的总含量是1至16w/w％。
(15)根据(1)至(14)中任一项的经皮组合物，其中L-肉碱相对所述磷脂酰胆碱的含量是0.1至5重量份肉碱每1重量份所述磷脂酰胆碱。
(16)根据(1)至(15)中任一项的经皮组合物，其中L-肉碱相对所述磷脂酰胆碱的含量是1至15倍摩尔每1摩尔所述磷脂酰胆碱。
(17)根据(1)至(16)中任一项的经皮组合物，所述经皮组合物还包含防腐剂。
(18)根据(1)至(17)中任一项的经皮组合物，所述经皮组合物还包含香料(fragrance)。
(19)根据(1)至(18)中任一项的经皮组合物，其中所述香料是乙醇。
(20)根据(1)至(19)中任一项的经皮组合物，其中所述组合物的液体的性质(pH)是5至7。
发明效果
本发明的组合物是经皮吸收型制剂，其中磷脂酰胆碱稳定地作为胶粒分散在由亲水性基质组成的溶液中，并且所述制剂可以自给药。因此，它可以合适地用作用于外部使用的经皮制剂和用于在所需位点除去或减少皮下脂肪累积的化妆品。此外，因为所述组合物仅由亲水溶剂和亲水溶质制备并且不使用油性组分或表面活性剂，所以所述组合物的制备仅通过单一的混合步骤就可以完成，并且所得的组合物亲于皮肤并且可适应于皮肤。
附图简述
[图1]图1是这样的图表，其显示根据参考例2的外用组合物中的胶粒的粒子直径，其中所述组合物不含L-肉碱。
[图2]图2是这样的图表，其显示实施例1的2号样品的外用组合物中胶粒的粒子直径。
实施方案描述
本发明的第一方面
本发明的第一方面涉及包含磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水的经皮组合物，并且涉及不包含油性基质(亲脂性基质)的经皮组合物。所述经皮组合物可适应于皮肤，因为它不包含油性基质(油性组分)。本发明的经皮组合物还是具有高透明度并且显示明显的丁达尔现象的分散相，并且如使用激光衍射粒度分布分析器(来自Shimadzu公司的SALD-2200)测量的，平均粒子直径(d50)是1μm或以下，如在图2中所示。此胶态分散相系统是稳定的，并且未观察到时间依赖性聚集等。
本发明的胶粒的平均粒子直径是大约0.05μm或以上，优选地0.5μm或以下。更优选地，所述平均粒子直径可以是0.05至0.4μm。
本发明的磷脂酰胆碱可以通过从由以下各项组成的组中选择至少一种来使用：卵黄磷脂酰胆碱、氢化卵黄磷脂酰胆碱、卵黄溶血磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱和大豆溶血磷脂酰胆碱。优选地，所述磷脂酰胆碱可以是卵黄高纯度磷脂酰胆碱。所述组合物中磷脂酰胆碱的浓度优选地是0.5至8重量％，更优选地是1至6重量％，仍然更优选地是1至4重量％。
本发明的肉碱是指DL-肉碱、L-肉碱或乙酰-L-肉碱。优选地，所述肉碱可以是L-肉碱。所述肉碱可以以下述任何形式使用：分子内盐、盐酸盐、无机盐诸如钠盐，以及有机盐诸如草酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
添加到磷脂酰胆碱中的肉碱的量优选地是0.1至5重量份、更优选地是0.5至3重量份肉碱每1重量份磷脂酰胆碱。
根据本发明，所述磷脂酰胆碱和所述肉碱的总量优选地是1至16重量％。
关于本发明的磷脂酰胆碱的分子量，例如，卵黄高纯度磷脂酰胆碱(其主要包含4类具有不同长度脂肪酸的磷脂酰胆碱)具有大约730至790的分子量分布。因为L-肉碱的分子量是161.2，所以所需的L-肉碱与磷脂酰胆碱的摩尔比率是大约2至大约15，假设磷脂酰胆碱的值是1。它优选地是大约4至大约10，假设磷脂酰胆碱的值是1。
通常，磷脂酰胆碱(碳数16至18)的脂肪酸倾向于通过脂肪酸的联合形成胶束。然而，可能的是添加L-肉碱导致与磷脂酰胆碱的簇离子的形成从而抑制胶束的形成。结果，已经发现形成的磷脂酰胆碱胶束逐渐细分(subdivided)并且溶液的透明度随着时间改进。以上结果已经显示由主要包含磷脂酰胆碱和肉碱的簇离子产生的胶粒在所述溶液中形成。
本发明的多元醇的实例可以包括各具有两个羟基的醇，诸如丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇；各具有3个羟基的醇，诸如甘油；糖类诸如葡萄糖、果糖、乳糖和海藻糖；及其混合物。
多元醇优选的实例可以包括具有2个羟基的醇与具有3个羟基的醇的混合物。例如，丙二醇和甘油等的混合物是优选的。
当所述多元醇是混合物时，例如，丙二醇与甘油的混合比率优选地是0.2至3重量份甘油每1重量份丙二醇。更优选地是0.5至1.5重量份甘油每1重量份丙二醇。可以将不同的多元醇添加到丙二醇和甘油的混合物中。然而，在丙二醇的替代品方面，必须充分小心。例如，使用聚乙二醇400作为丙二醇的替代品容易引起多元醇溶液中的液相分离，而使用1，3-丁二醇作为丙二醇的替代品容易导致液体具有归因于磷脂酰胆碱不溶解的白色混浊。
本发明的第二方面
本发明涉及用于制备包含磷脂酰胆碱的经皮组合物的方法。即，它涉及用于制备胶体(磷脂酰胆碱和L-肉碱的簇离子)的分散液体的方法，所述方法的特征在于通过在磷脂酰胆碱的多元醇溶液中均匀地分散肉碱的水溶液获得所述分散相。
作为本发明的“多元醇”，优选地，可以使用二元醇和三元醇的混合物。例如，可以使用例如丙二醇和甘油以及作为磷脂酰胆碱的来源于卵黄的高纯度磷脂酰胆碱的混合物制备磷脂酰胆碱的多元醇溶液。
磷脂酰胆碱在多元醇溶液中的浓度优选地是1至16重量％、更优选地是2至12重量％。
L-肉碱在本发明的“L-肉碱水溶液”中的浓度可以是0.2至16重量％，优选地是0.5至12重量％。用于添加并分散在磷脂酰胆碱的多元醇溶液中的L-肉碱水溶液优选地被这样添加以致L-肉碱的量是0.1至3重量份每1重量份磷脂酰胆碱。更优选地，L-肉碱水溶液可以这样添加以致L-肉碱的量是0.25至2重量份。
用于本发明的L-肉碱水溶液的pH优选地是5至8，更优选地，所述pH可以是6至7。任何有机酸和无机酸可以用作pH调节剂。当单独使用无机酸时，其使用量需要减少到小的量，因为可能随时间发生聚集。有机酸的实例包括醋酸、柠檬酸、酒石酸和苹果酸。无机酸的实例包括盐酸和磷酸。优选地，pH调节剂可以是有机酸，有机酸的优选的实例包括柠檬酸和酒石酸。通过使用L-肉碱水溶液制备的经皮组合物的液体性质(pH)优选地是大约5至8，并且更优选地所述pH可以是5至6。仍然更优选地，所述pH可以是大约5附近。
根据本发明，“将L-肉碱水溶液分散在磷脂酰胆碱的多元醇溶液中”是指将L-肉碱水溶液均匀地分散在多元醇溶液中以产生包含磷脂酰胆碱和肉碱的簇离子的组合物。在制备水分散相的常规方法中，多元醇溶液被逐滴加入到水溶液中。因此，本发明中采用的过程与常规方法相反。例如，根据常规方法，磷脂酰胆碱的多元醇溶液被分散在L-肉碱水溶液中以制备胶态分散相组合物。然而，所得的胶态分散相组合物不是所需的具有如根据本发明规定的粒子直径的胶体分散并稳定在其中的经皮组合物。
可以使用搅拌器将L-肉碱水溶液均匀地分散在多元醇溶液中。转动速度优选地是50至3,000转每分钟。更优选地，转速可以是100至1,000转每分钟。
此外，根据具体的目的，可以将用于外用制剂或化妆品的不同试剂添加到本发明的经皮组合物中。可以添加的不同试剂的实例包括香料、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂和pH调节剂。例如，作为香料，例如，可以使用乙醇或柑橙香精(orange essence)；作为抗氧化剂，例如，可以使用生育酚乙酸酯、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸或者1，3-丁二醇；作为防腐剂，例如，可以使用山梨酸和牛磺酸。pH调节剂的实例包括有机酸诸如柠檬酸、乙酸或酒石酸和无机酸诸如磷酸或盐酸。
此外，根据具体目的可以添加紫外吸收剂和抗菌剂。
实施例
以下，本发明将根据实施例详细描述。然而，要理解本发明不限于这些实施例。
(实施例1)制备包含卵黄高纯度磷脂酰胆碱和L-肉碱的外用组合物
称重各试剂以制备具有列于以下表1中的组合物比率(w/w％)的各组合物。首先，将丙二醇和甘油添加到卵黄高纯度磷脂酰胆碱中，并且在搅拌的同时溶解。然后，将L-肉碱水溶液添加到所得的溶液中，并且在搅拌的同时分散以产生列于表1的各经皮组合物。添加适当量的pH调节剂以致提供的pH为5。
[表1]
[注]
-代表不添加
使用列于表1的各经皮组合物，如在试验例1中所述，对磷脂酰胆碱进行稳定性测试(测量在80℃保存2天后各组合物的色调等的变化以及在80℃保存2天后磷脂酰胆碱的残留率)，并且如在试验例2中所述，进行用于评估磷脂酰胆碱的经皮吸收的测试和用于评估L-肉碱的经皮吸收的测试。结果概述并显示在表2中。
[表2]
[注]
-：因为没有添加肉碱而未测量
当本发明的1至4号与不含L-肉碱的参考例1至2相比时，本发明的1至4号的磷脂酰胆碱所产生的稳定性和经皮吸收性强的多。
尤其，在经皮吸收性方面观察到显著差异。在不含L-肉碱的组合物的情况中(参考例1至2)，获得这样的数据，从其中可以认为磷脂酰胆碱几乎没有被递送到皮肤中。然而，如在表1中所示，在包含L-肉碱的本发明的1至4号的情况中，发现给药的磷脂酰胆碱和L-肉碱中的40至50％被吸收到皮肤中。磷脂酰胆碱和L-肉碱的经皮吸收显示为是正相关的。从这些结果，推测具有由磷脂酰胆碱和L-肉碱组成的固定组成的簇离子在本发明的外用组合物中形成，并且推测观察到正相关，因为簇离子有助于穿过皮肤。
例如，如在2号中所示，将L-肉碱水溶液添加到，并均匀地分散在，磷脂酰胆碱的丙二醇/甘油溶液中以产生其中磷脂酰胆碱胶束分散成胶体的外用组合物。如在图2中所示，本发明的胶粒的平均粒子直径(d50)是366nm。在80℃保存2天后磷脂酰胆碱在本发明的组合物中的稳定性是97.4％，并且没有观察到着色。如上所述，磷脂酰胆碱和L-肉碱的簇离子形成为稳定的并且可能有助于磷脂酰胆碱和L-肉碱的充分的稳定性。此外，关于经皮吸收，从5小时施用后的残留率的反算证明组合物中大约40％的磷脂酰胆碱迁移到皮肤中，并且大约40％的肉碱迁移到皮肤中，如在实施例2中所示。
不含L-肉碱的外用组合物(如参考例1)中的胶粒的粒子直径(d50)是大约15.3μm，如在图1中所示。此粒子直径比1号中的胶粒的粒子直径大大约42倍。
如上所述，被证明的是磷脂酰胆碱的稳定性和经皮吸收性受簇离子形成和胶粒的粒子直径的影响。显然，有这样的倾向，即簇离子的形成增加了磷脂酰胆碱的稳定性，并且较小的粒子直径加强了磷脂酰胆碱的经皮吸收。
(试验例1)用于评估磷脂酰胆碱稳定性的测试
使由铝箔膜制成的容器充满实施例1的1至4号的测试溶液和参考例1至2的测试溶液，继之以热封，并且在80℃的培养箱中保存2天。在保存后，观察各测试溶液的色调；取大约0.5g测试溶液，继之以添加10mL甲醇并超声处理，通过HPLC确定残留的磷脂酰胆碱的含量。该结果与80℃孵育前分别测量的含量相比以计算残留率(％)。
这些结果描述于表2中。
(试验例2)对磷脂酰胆碱和L-肉碱的经皮吸收的测试
将具有2cm直径的纱布(四层)浸入大约1.2g的实施例1的1至4号的测试溶液和参考例1至2的测试溶液中的每个。所得的纱布施用于健康志愿者的臂部，并覆盖以塑料膜，然后继续施用5小时。在施用结束后，回收纱布和塑料膜(A)；用干纱布擦施用位点三次，用拧出温水的纱布擦一次，并且再用干纱布擦一次；然后，使这些纱布与回收的(A)在一起，继之以添加30mL甲醇并超声处理；并且通过HPLC测量剩余的磷脂酰胆碱和L-肉碱的含量。该结果与施用前分别测量的含量相比以计算残留率(％)。
这些结果描述于上面的表2中。
(实施例2)磷脂酰胆碱和L-肉碱的数量比效应
为了检验主要由磷脂酰胆碱和肉碱形成的簇离子的组合物含量(摩尔比)的影响，像实施例1那样称重各试剂以制备具有列于下面的表3中的组合物比率(w/w％)的经皮组合物。使用来自Malvern Co.，Ltd的ZetasizerNano测量胶粒的平均粒子直径。结果概述并描述于下面的表3中。
[表3]
如在表3中所示，发现当肉碱的量等于或超过磷脂酰胆碱的等摩尔量时，胶粒的平均粒子直径达到大约100nm。此外，显示有这样的倾向，即增加的肉碱的量减小平均粒子直径。
也显示减小的胶粒的平均粒子直径加强磷脂酰胆碱的经皮吸收。
(实施例3)添加乙醇作为香料的效果
为评估乙醇作为一元醇和香料的影响，像实施例1那样称重各试剂以制备具有列于下面的表4中的组合物比率(w/w％)的经皮组合物。像实施例2那样评估胶粒的平均粒子直径；结果显示于表4中。
[表4]
以上的表4显示磷脂酰胆碱的稳定性、磷脂酰胆碱的经皮吸收性和胶粒的平均粒子直径几乎不受作为一元醇的乙醇的存在或不存在的影响。
(实施例4)强制搅拌对胶粒平均粒子直径的作用
为了确定搅拌对胶粒微型化(转化为纳米粒)的影响，像实施例1那样称重各试剂以制备具有列于下面的表5中的组合物比率(w/w％)的经皮组合物。在制备所述组合物后，为确定搅拌对平均粒子直径的作用，检验转速为3,000rpm的强制搅拌的作用。结果概述并描述于表5中。
[表5]
以上的表5显示胶粒的平均粒子直径不怎么受强制搅拌是否存在的影响。通常，随时间的强制搅拌倾向于使胶粒更细。然而，在本发明的情况中，表现为随时间的强制搅拌对胶粒的微型化不具有这么大的效果。
(试验例3)评估胶粒的平均粒子直径
a)使用激光衍射技术测量粒度的方法：
实施例1的2号样品和参考例2的样品各自用水稀释10倍，并使用超声波分散，然后进行测量。使用来自Shimadzu公司的SALD-2200作为测量仪器测量胶粒的平均粒子直径(d50)。
b)使用动态光散射技术测量粒度的方法：
不稀释而直接测量实施例1至4的各编号样品。使用来自Malvern Co.，Ltd.的Zetasizer Nano作为测量仪器测量胶粒的平均粒子直径。
工业实用性
本发明的经皮组合物是其中不使用亲脂性基质(脂肪和油)或表面活性剂的制剂，并且由于L-肉碱的作用其允许磷脂酰胆碱在只包含亲水性基质的水溶液中稳定地分散成胶粒。因此，本发明的经皮组合物亲于皮肤并且可适应于皮肤。因此，本发明的制剂可以合适地用作用于外部使用的经皮制剂和用于在所需位点除去或减少皮下脂肪累积的化妆品。

Claims (8)

1.一种经皮组合物，其组成为0.5至8重量％的天然产物来源的磷脂酰胆碱、肉碱、丙二醇和甘油、和水，其中所述经皮组合物是仅由亲水性基质组成的液体，所述肉碱是L-肉碱，且L-肉碱相对所述磷脂酰胆碱的含量是0.1至5重量份肉碱每1重量份磷脂酰胆碱，所述丙二醇和甘油的含量是0.2至3重量份甘油每1重量份丙二醇。
2.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是选自由以下各项组成的组的至少一种：卵黄磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱胶态分散在所述组合物的溶液中。
4.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱和所述肉碱胶态分散在所述组合物中。
5.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱的含量是1至6w/w％。
6.根据权利要求1的经皮组合物，所述经皮组合物还包含香料。
7.根据权利要求6的经皮组合物，所述经皮组合物还包含作为香料的乙醇。
8.根据权利要求1的经皮组合物，其中所述L-肉碱相对所述磷脂酰胆碱的含量是4至10摩尔每1摩尔所述磷脂酰胆碱。
CN201080037473.9A 2009-08-25 2010-05-21 磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法 Active CN102481305B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009193858 2009-08-25
JP2009-193858 2009-08-25
PCT/JP2010/003447 WO2011024354A1 (ja) 2009-08-25 2010-05-21 ホスファチジルコリンの経皮投与組成物とその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102481305A CN102481305A (zh) 2012-05-30
CN102481305B true CN102481305B (zh) 2015-08-19

Family

ID=43627477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080037473.9A Active CN102481305B (zh) 2009-08-25 2010-05-21 磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8568746B2 (zh)
EP (1) EP2471539B1 (zh)
JP (1) JP5747820B2 (zh)
KR (1) KR101623780B1 (zh)
CN (1) CN102481305B (zh)
ES (1) ES2627403T3 (zh)
SG (1) SG178559A1 (zh)
WO (1) WO2011024354A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE1300709A1 (sv) * 2013-11-14 2015-05-15 Lipidor Ab Komposition och metod för topikal behandling
KR101353443B1 (ko) * 2012-02-07 2014-01-29 주식회사 아미팜 데옥시콜린산 나트륨이 없는 포스파티딜콜린 함유 주사제 조성물 및 이의 제조방법
KR101365252B1 (ko) 2012-04-04 2014-02-21 주식회사 아미팜 포스파티딜콜린 함유 주사용 조성물 및 이의 제조방법
KR101545706B1 (ko) * 2013-05-10 2015-08-26 주식회사 아미팜 포스파티딜콜린을 포함하는 지방 분해용 조성물 및 이의 제조방법
US11660344B2 (en) * 2013-11-17 2023-05-30 Medrx Co., Ltd. Transdermal colloidal solution agent
WO2015072564A1 (ja) 2013-11-17 2015-05-21 株式会社メドレックス 経皮吸収型コロイド液剤
KR101713219B1 (ko) * 2015-04-01 2017-03-07 문정선 포스파티딜콜린 및 리소포스파티딜콜린을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조방법
EP3610864A4 (en) * 2017-04-11 2020-11-18 MEDRx Co., Ltd. TRANSDERMALLY ABSORBABLE LIQUID CONTAINING MEMANTINE
US11202763B2 (en) 2018-01-31 2021-12-21 Unish Inc. Phosphatidylcholine transdermal absorption preparation
JP7298885B2 (ja) * 2019-07-11 2023-06-27 株式会社ユニッシュ 皮膚外用液剤、脂肪減少剤及び痩身剤
WO2022192135A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Transdermal Biotechnology, Inc. Dendrimer-n-actyl-l-cysteine conjugates for treatment or prevention of aging skin or other indications

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008169219A (ja) * 2000-02-25 2008-07-24 Kuhs Gmbh 美容用組成物
JP2009514965A (ja) * 2005-11-07 2009-04-09 ペーク，エルエルシー 代謝障害を制御するための組成物およびその使用方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001151624A (ja) 1999-11-30 2001-06-05 Q P Corp 化粧品原料および該化粧品原料を含有した化粧料
AU2001259158A1 (en) * 2000-05-02 2001-11-12 Nicholas V. Perricone Treatment of skin damage using acetyl carnitine and phosphatidylcholine and/or ascorbyl fatty acid esters
JP4675483B2 (ja) * 2001-02-02 2011-04-20 日本メナード化粧品株式会社 皮膚外用剤
DE10243626A1 (de) * 2002-09-19 2004-04-01 Henkel Kgaa Haarbehandlungsmittel enthaltend eine Wirkstoffkombination mit Liposomen
US20090196914A1 (en) * 2002-11-14 2009-08-06 Optime Therapeutics, Inc. Liposomal l-carnitine
JP2004339145A (ja) * 2003-05-15 2004-12-02 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
DE10349979B4 (de) 2003-10-24 2006-05-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medikamentöse gezielte lokale Lipolyse
DE10361067A1 (de) 2003-12-22 2005-07-14 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Medikamentöse Lipolyse von Fettansammlungen
EP1776087B1 (de) * 2004-08-13 2014-06-25 Henkel AG & Co. KGaA Kosmetische und dermatologische zusammensetzungen mit (2-hydroxyethyl)harnstoff
JP4606424B2 (ja) 2007-02-07 2011-01-05 ヤンマー株式会社 クローラ式作業車両

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008169219A (ja) * 2000-02-25 2008-07-24 Kuhs Gmbh 美容用組成物
JP2009514965A (ja) * 2005-11-07 2009-04-09 ペーク，エルエルシー 代謝障害を制御するための組成物およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2627403T3 (es) 2017-07-28
JPWO2011024354A1 (ja) 2013-01-24
EP2471539A4 (en) 2014-03-26
KR101623780B1 (ko) 2016-05-24
US8568746B2 (en) 2013-10-29
JP5747820B2 (ja) 2015-07-15
KR20120065348A (ko) 2012-06-20
EP2471539B1 (en) 2017-05-03
US20120149664A1 (en) 2012-06-14
EP2471539A1 (en) 2012-07-04
SG178559A1 (en) 2012-03-29
WO2011024354A1 (ja) 2011-03-03
CN102481305A (zh) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102481305B (zh) 磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法
US9918912B2 (en) Stable three-phased emulsions
KR101418980B1 (ko) 난용성 물질을 가용화 하는 다중 라멜라 액정의 제조방법
CN102844021B (zh) 用于经皮吸收的聚合物/脂质体纳米复合材料组合物及其制备方法
CN102327199B (zh) 包含具有双壳结构的纳米结构体的化妆品成分
CN102871848A (zh) 五环三萜类化合物环糊精包合物前体脂质体及其制备方法
Kim et al. The skin-permeation-enhancing effect of phosphatidylcholine: caffeine as a model active ingredient
Bi et al. Skin targeting of resveratrol-loaded starch-based Pickering emulsions: preparation, characterization, and evaluation
CN107735073B (zh) 包含层状结构的化妆用化妆品组合物
WO2010005144A1 (en) Pseudolipid complex mixture and a skin external application composition containing same
CN108670945A (zh) 一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法
Amasya A novel formulation strategy for skin occlusion: Semi-solid lipid nanoparticles
CN109316446A (zh) 一种聚谷氨酸和人表皮生长因子纳米脂质体及其制备方法
CN111035572A (zh) 一种具有美白功效纳米结构脂质体及其制备方法和化妆品
CN115429713A (zh) 一种含有神经酰胺的保湿修护抗衰组合物及其制备方法
JP7512010B2 (ja) 経皮吸収用組成物及び経皮吸収性向上方法
KR101598210B1 (ko) 보습 펩타이드, 세라마이드를 함유하는 투명한 젤상 가용화 조성물
CN103393580B (zh) 一种阿江榄仁树树皮提取物脂质纳米粒乳液的制备方法
KR20200131795A (ko) 난용성 성분 안정화용 조성물 및 이를 포함하는 화장료 조성물
CN104558233A (zh) 一种鹰嘴豆芽多糖及其应用
CN115645367B (zh) 一种虾青素透明质酸酯、胶束的制备方法及其应用
Sopyan et al. Formulation and Stability Testing of Griseovulfin Microemulsion
Mangunsong et al. Nanoparticle Betacarotene Formulated in Cetyl Alcohol, Glycerine, Stearic Acid and TEA as Based Cream
CN115813781A (zh) 一种改性氧化白藜芦醇及其制备方法和应用
CN118845610A (zh) 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant