WO2019150594A1 - ホスファチジルコリン経皮吸収製剤 - Google Patents

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WO2019150594A1
WO2019150594A1 PCT/JP2018/017312 JP2018017312W WO2019150594A1 WO 2019150594 A1 WO2019150594 A1 WO 2019150594A1 JP 2018017312 W JP2018017312 W JP 2018017312W WO 2019150594 A1 WO2019150594 A1 WO 2019150594A1
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WO
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phosphatidylcholine
adhesive layer
preparation
transdermal
component
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博文 中西
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株式会社ユニッシュ
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Definitions

  • the present invention relates to a phosphatidylcholine transdermal absorption preparation. More specifically, the present invention relates to a patch-type transdermal absorption preparation containing phosphatidylcholine in an adhesive layer.
  • Phosphatidylcholine a main component of soybean lecithin obtained from soybean seed extract oil, is used in cosmetics and pharmaceuticals as a surfactant (emulsifier, etc.) and a skin conditioning agent.
  • phosphatidylcholines can penetrate adipocytes, including being amphiphilic, and phosphatidyl acids such as phosphatidine choline are involved in activating fatty acid release pathways that reduce local obesity such as subcutaneous fat. Therefore, it can be expected to exhibit the effect of dissolving subcutaneous fat.
  • transdermal absorption preparation As a means of reducing obesity having excessive fat (adipose layer) among subcutaneous fat accumulation and obesity, for example, a method of directly injecting a composition for removing subcutaneous accumulation of fat is employed.
  • a phosphatidylcholine preparation or the like has been used as a product (see, for example, Patent Document 1).
  • transdermal absorption preparation that allows self-administration that does not require direct subcutaneous injection
  • transdermal absorption preparation also called transdermal administration preparation
  • transdermal composition containing a natural product-derived phosphatidylcholine, L-carnitine, propylene glycol, glycerin, and water but not including a lipophilic base is provided (see, for example, Patent Document 2). .
  • transdermal absorption preparation containing a phosphatidylcholine in an adhesive layer and using a dosage form as a patch resulting in a percutaneous absorption preparation that is not a type that is applied to the skin, etc. It has the advantage of using the dosage form as a patch, such as being able to fix the preparation to the affected area, and in addition, it is better handled than liquid or gel preparations. However, it has been difficult to use the dosage form as a patch in the preparations provided so far, such as the structure disclosed in Patent Document 2 described above.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and is to provide an adhesive-type phosphatidylcholine transdermal absorption preparation containing phosphatidylcholine in an adhesive layer.
  • a transdermally absorbable preparation according to the present invention is a transdermally absorbable preparation having a support and an adhesive layer formed on at least one surface of the support, wherein the adhesive layer is And phosphatidylcholine, an adhesive component and a lipophilic component.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention is characterized in that, in the above-described present invention, the adhesive component is a styrene-based thermoplastic elastomer.
  • transdermally absorbable preparation according to the present invention is characterized by further containing carnitine in the present invention described above.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention is characterized in that, in the above-described present invention, the content of phosphatidylcholine is 2.5 to 8.0% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention is characterized in that, in the above-described present invention, the lipophilic component contains mineral oil.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention is characterized in that, in the above-described present invention, it further contains a branched polyolefin.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention is characterized in that, in the above-mentioned present invention, the branched polyolefin is a hydrogenated C6-14 olefin polymer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer formed on at least one surface of the support contains phosphatidylcholine, an adhesive component and a lipophilic component. Therefore, the phosphatidylcholine should be stably present in the adhesive layer in addition to the advantages of using a patch with a dosage form that can fix the preparation to the affected area and is better handled than liquid preparations. Therefore, fat containing phosphatidylcholine can be used by dermally absorbing phosphatidylcholine to dissolve local obesity, such as subcutaneous fat, and reduce fat, etc. It becomes a patch type transdermal absorption preparation which acts as a reducing agent.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG.
  • FIG. 1 is a front view showing an embodiment of a transdermally absorbable preparation 1 according to the present invention
  • FIG. 2 is a cross-sectional view taken along the line AA in FIG.
  • 1 indicates a phosphatidylcholine transdermal absorption preparation (transdermal absorption preparation)
  • 2 indicates a support
  • 3 indicates an adhesive layer
  • 4 indicates a release sheet
  • 41 indicates notches.
  • a phosphatidylcholine percutaneously absorbable preparation (percutaneous absorbable preparation) 1 is a percutaneously absorbable preparation 1 having a support 2 and an adhesive layer 3 formed on at least one side of the support 2, and the adhesive described above. It has as a basic composition that the agent layer 3 contains a phosphatidylcholine, an adhesion component, and a lipophilic component.
  • 1 and 2 as an example of the configuration of the transdermally absorbable preparation 1, a configuration in which the pressure-sensitive adhesive layer 3 is formed on one surface of the support 2 and the release sheet 4 is pasted on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer 3 is shown. ing.
  • Support body 2 In the present invention, the support 2 is not particularly limited as long as it can use those generally used as a support for patches of the transdermal absorption preparation 1, and is made of, for example, polyethylene, polypropylene, or the like. Stretch or non-stretch woven fabrics, non-woven fabrics, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, polyesters such as polyethylene terephthalate (PET) and polyethylene naphthalate (PEN), ethylene vinyl acetate copolymers, films or sheets of vinyl chloride ( In the present invention, “film” and “sheet” are the same.
  • a foamed sheet such as urethane or polyurethane (the above may be referred to as “sheet-like material”). It is done.
  • the 1 type may be used independently, and what combined (mixed or laminated
  • an antistatic agent or the like may be contained in the above-described woven fabric, non-woven fabric, or the like that forms the support 2.
  • the thickness of the support 2 in the transdermal absorption preparation 1 is preferably, for example, 200 to 280 ⁇ m, particularly preferably about 240 to 260 ⁇ m, but is not particularly limited to this range.
  • the percutaneous absorption preparation 1 of the present invention may adopt a configuration in which the adhesive layer 3 is sandwiched between the support 2 and the release sheet 4 as shown in FIGS. 1 and 2.
  • a release sheet 4 generally used in the field of patches can also be provided.
  • the release sheet 4 include polyolefins such as polyethylene and polypropylene, polyesters such as polyethylene terephthalate (PET) and polyethylene naphthalate (PEN), resin sheets such as polystyrene, glassine paper, aluminum sheets, foamed polyethylene sheets, and foamed polypropylene sheets. Etc., or two or more of the above-mentioned laminates can be used.
  • those processed with silicone, processed with fluororesin, processed with embossing, hydrophilic processing, hydrophobic processing, and the like can be used.
  • the thickness of the release sheet 4 is preferably, for example, 80 to 120 ⁇ m, particularly preferably 90 to 110 ⁇ m, but is not particularly limited to this range.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 3 contains phosphatidylcholine, a pressure-sensitive adhesive component, and a lipophilic component.
  • Phosphatidylcholine also referred to as phosphatidylcholine
  • choline forms a phosphate ester bond as a hydrophilic part of glycerophospholipid, and two fatty acids of the glycerol skeleton form a ester bond as a hydrophobic part.
  • phospholipids having the above are collectively referred to.
  • Phosphatidylcholine is a major component of soybean lecithin obtained from soybean seed extract oil, and is involved in the activation of fatty acid release pathways that reduce local obesity such as subcutaneous fat by penetrating into adipocytes, and dissolves subcutaneous fat. Demonstrate the effect.
  • Phosphatidylcholine has different phospholipid names depending on the choice of two fatty acids. When two palmitic acids are selected as the fatty acid, divalmitoyl phosphatidylcholine is selected. When two linoleic acids are selected, two DL phosphatidylcholines are selected. When palmitic acid is selected, it is called divalmitoyl phosphatidylcholine, and when palmitic acid and oleic acid are selected, it is called PO phosphatidylcholine.
  • phosphatidylcholine examples include conventionally known egg yolk phosphatidylcholine, soybean phosphatidylcholine, egg yolk lysophosphatidylcholine, soybean lysophosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk phosphatidylcholine, hydrogenated soybean phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk lysophosphatidylcholine, hydrogenated soybean lysophosphatidylcholine, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of phosphatidylcholine in the pressure-sensitive adhesive layer 3 is 1.0 to 9.0% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer 3 (referring to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer 3 being 100% by mass; the same applies hereinafter). % Is preferable.
  • the content of phosphatidylcholine is particularly preferably 2.5 to 8.0% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer 3.
  • Carnitine may be added to phosphatidylcholine.
  • the carnitine includes, for example, L-carnitine, DL-carnitine, acetyl-L-carnitine and the like. One of these may be used alone, or two or more may be used in combination. In the present invention, it is preferable to use L-carnitine.
  • an inner salt an inorganic salt such as hydrochloride or sodium salt, an organic acid salt such as tartrate, oxalate, or fumarate may be used.
  • the amount of carnitine added to phosphatidylcholine is preferably 8.5 to 12.0 parts by mass, and preferably 9.0 to 10.5 parts by mass when phosphatidylcholine is 100 parts by mass. Is particularly preferred.
  • thermoplastic elastomer is generally a generic term for elastomers that exhibit thermoplasticity such as softening by heating and exhibiting fluidity, while returning to a rubber-like elastic body by cooling.
  • thermoplastic elastomers include styrene-based, urethane-based, acrylic-based, and olefin-based thermoplastic elastomers.
  • the phosphatidylcholine can be stably present in the pressure-sensitive adhesive layer 3 and can have both sufficient skin adhesiveness and low skin irritation, and can be provided with a styrenic thermoplastic elastomer ( It is preferable to use a hydrogenated styrene-based thermoplastic elastomer), and it is particularly preferable to use a styrene-based copolymer (including a hydrogenated one) such as a styrene block copolymer.
  • thermoplastic elastomers include styrene-butadiene block copolymers, hydrogenated styrene-butadiene block copolymers, and styrene- Butadiene-styrene block copolymer, hydrogenated styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-isoprene block copolymer, hydrogenated styrene-isoprene block copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, hydrogenated Examples thereof include styrene-isoprene-styrene block copolymers.
  • styrene-ethylene / butylene block copolymer styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer, styrene-ethylene / propylene block copolymer, styrene-ethylene / propylene-styrene block copolymer, styrene-isobutylene block And copolymers, styrene-isobutylene-styrene block copolymers, and hydrogenated block copolymers thereof.
  • styrenic block copolymers may be used singly or in combination of two or more.
  • ethylene / butylene indicates a copolymer block of ethylene and butylene
  • ethylene / propylene indicates a copolymer block of ethylene and propylene
  • styrene-based block copolymers described above styrene-butadiene block copolymers
  • hydrogenated compounds are provided from the viewpoints of having good skin adhesiveness and low skin irritation, being easily available, and being easy to handle.
  • styrene-butadiene block copolymer styrene-isoprene block copolymer, hydrogenated styrene-isoprene block copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, hydrogenated styrene-isoprene-styrene block copolymer. It is preferred to use at least one selected.
  • the styrene-butadiene block copolymer (including hydrogenated one) preferably has a styrene component content of 5 to 55% by mass in the copolymer and is 10 to 50% by mass. Those are particularly preferred. Further, those having a weight average molecular weight (hereinafter the same as the weight average molecular weight) measured by gel filtration chromatography or the like are preferably 10,000 to 5500000, and particularly preferably 15000 to 500,000.
  • the styrene-isoprene block copolymer (including hydrogenated one) preferably has a styrene component content of 5 to 55% by mass in the copolymer and is 10 to 50% by mass. Those are particularly preferred. Further, those having a weight average molecular weight of 10,000 to 5500000 are preferred, and those having 15,000 to 500,000 are particularly preferred.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer (including hydrogenated one) preferably has a styrene component content of 5 to 65% by mass in the copolymer and is 10 to 60% by mass.
  • a styrene component content of 5 to 65% by mass in the copolymer and is 10 to 60% by mass.
  • those having a weight average molecular weight of 18000 to 5500000 are preferred, and those having a weight average molecular weight of 20000 to 500000 are particularly preferred.
  • the content of an adhesive component such as a thermoplastic elastomer in the adhesive layer 3 is preferably 20.0 to 35.0 mass% with respect to the entire adhesive layer 3. If the content of the adhesive component is less than 20.0% by mass, it may be difficult to maintain the shape of the adhesive layer 3, and if it exceeds 35.0% by mass, the adhesiveness to the skin may be insufficient. This is not preferable.
  • the content of the pressure-sensitive adhesive component such as the thermoplastic elastomer in the pressure-sensitive adhesive layer 3 is particularly preferably 25.0 to 30.0 mass% with respect to the whole pressure-sensitive adhesive layer 3.
  • a branched polyolefin for the purpose of improving the hardness and transparency of the pressure-sensitive adhesive layer 3 and improving the feeling of use and the mixing and dispersion of each component of the pressure-sensitive adhesive layer 3.
  • polyolefins include hydrogenated C6-14 olefin polymer, polybutene, hydrogenated polyisobutene, (C7,8) isoparaffin, (C8,9) isoparaffin, (C9-11) isoparaffin, and (C10-13) isoparaffin.
  • the content of the branched polyolefin in the pressure-sensitive adhesive layer 3 is preferably 2.0 to 15.0% by mass, and preferably 4.0 to 10.0% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer 3. Particularly preferred.
  • the lipophilic component is an effective component in the present invention for making the above-described phosphatidylcholine and the adhesive component into the adhesive layer 3, for example, olive oil (olive fruit oil), orange oil (orange fruit oil), mineral Examples include vegetable oils such as oil, animal oils, and mineral oils. By including mineral oil among these and the following lipophilic components, the effect of transdermally absorbing phosphatidylcholine can be exhibited efficiently.
  • fatty acids such as palmitic acid, oleic acid, stearic acid; avocado oil, linseed oil, almond oil, eno oil, kaya oil, rapeseed oil, olive oil, corn oil, castor oil, safflower Vegetable oils such as oil, sunflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, macadamian nut oil, wheat germ oil, soybean oil, peanut oil, palm oil, palm oil, palm kernel oil, camellia oil, evening primrose oil; mink oil, fish oil, Animal oils such as lard, head; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene, squalane, polybutene, hydrogenated polyisobutene; diisobutyl adipate, 2-hexyldecyl adipate, di-2-heptylundecyl adipate, monoisostearic acid N-alkyl glycol, isocetyl isost
  • the content of the lipophilic component in the pressure-sensitive adhesive layer 3 is preferably 30.0 to 85.0% by mass, more preferably 40.0 to 75.0% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer 3. It is preferably 40 to 60% by mass, and particularly preferably.
  • an antioxidant as an optional component, an antioxidant, a plasticizer, a filler, a drug dissolution aid, an antibacterial agent, a skin irritation reducing agent, an excipient, and the like are optionally added. It can mix
  • the antioxidant is not particularly limited, for example, ascorbic acid derivatives such as ascorbyl palmitate and ascorbyl tetraisopalmitate, chelating agents such as sodium edetate, sodium sulfite, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, Examples include tocopherols and tocopherol derivatives such as tocopherol and tocopherol acetate, quinoline and quinoline derivatives such as oxyquinoline sulfate, and the like.
  • ascorbic acid derivatives such as ascorbyl palmitate and ascorbyl tetraisopalmitate
  • chelating agents such as sodium edetate, sodium sulfite, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene
  • examples include tocopherols and tocopherol derivatives such as tocopherol and tocopherol acetate, quinoline and quinoline derivatives such as oxyquinoline sulfate, and the like.
  • the plasticizer is not particularly limited, and examples thereof include glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; oils and fats such as olive oil, castor oil, squalene, and lanolin; Hydrocarbons such as liquid paraffin; diisopropyl adipate, diisobutyl adipate, benzyl benzoate, cetyl 2-ethylhexanoate, oleyl oleate, decyl oleate, benzyl acetate, diisopropyl sebacate, diethyl sebacate, sorbitan trioleate , Sorbitan tristearate, cetyl palmitate, octyldodecyl myristate, cetyl myristate, myristyl myristate, isopropyl myristate, etc. Esters and the like, may be used those alone,
  • the filler is not particularly limited, and examples thereof include kaolin, bentonite, and titanium dioxide.
  • the drug solubilizing agent is not particularly limited, and examples thereof include cyclodextrins such as ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin (can also be used as excipients described later). Is mentioned.
  • the antibacterial agent is not particularly limited, and examples thereof include benzalkonium chloride, benzoic acid, methyl parahydroxybenzoate and the like.
  • the skin irritation reducing agent is not particularly limited, and examples thereof include silicic anhydride.
  • the excipient is not particularly limited, and examples thereof include cyclodextrin, lactose, cellulosic powder, etc. (Excipients such as cyclodextrin are usually used in advance mixed with carnitine or the like. ).
  • the transdermally absorbable preparation 1 of the present invention for example, among the components constituting the pressure-sensitive adhesive layer 3, phosphatidylcholine, a pressure-sensitive adhesive component such as a thermoplastic elastomer, and components added as necessary are mixed with a lipophilic component, A coating solution for forming the pressure-sensitive adhesive layer 3 is prepared by dispersing and mixing or dispersing in a solvent such as acetone, ethyl acetate, or toluene as necessary. Next, the obtained coating liquid is applied to the surface of the support 2 on which the pressure-sensitive adhesive layer 3 is formed, and then dried (when mixed with a solvent, the solvent is scattered) to produce. Can do.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer 3 is preferably about 150 to 300 ⁇ m after drying.
  • the release sheet 4 When the release sheet 4 is used, the release sheet 4 is pressure-bonded to the adhesive layer 3 after being applied to the support 2, and the adhesive layer 3 is sandwiched between the support 2 and the release sheet 4 and laminated. Can do. Or after apply
  • the application of the coating liquid for forming the pressure-sensitive adhesive layer 3 is conventionally performed by, for example, a roll coater, a die coater, a gravure roll coater, a reverse roll coater, a kiss roll coater, a dip roll coater, a bar coater, a knife coater, a spray coater, etc. It can carry out using a well-known coater.
  • the coating liquid is preferably dried at a temperature of about 40 to 160 ° C., for example.
  • the phosphatidylcholine transdermal absorption preparation 1 is configured such that the pressure-sensitive adhesive layer 3 formed on at least one surface of the support 2 contains phosphatidylcholine, an adhesive component, and a lipophilic component. Therefore, phosphatidylcholine is stably present in the pressure-sensitive adhesive layer 3 in addition to the advantage of using the dosage form that can fix the preparation to the affected area and is better handled than liquid preparations. Therefore, it contains phosphatidylcholine, which can be applied to the skin of human body, etc., to dissolve local obesity such as subcutaneous fat and reduce fat by transdermal absorption of phosphatidylcholine. This is a patch-type transdermal absorption preparation 1 that acts as a fat reducing agent.
  • the phosphatidylcholine percutaneous absorption preparation 1 of the present invention employs a configuration in which a pressure sensitive adhesive layer 3 containing a lipophilic component is used instead of a hydrophilic component, whereby the phosphatidylcholine which is a drug is removed from the skin.
  • a pressure sensitive adhesive layer 3 containing a lipophilic component is used instead of a hydrophilic component, whereby the phosphatidylcholine which is a drug is removed from the skin.
  • the transdermal absorption preparation 1 as a patch when the transdermal absorption preparation 1 as a patch is applied to the skin, phosphatidylcholine permeates from the surface of the skin (sebum membrane) to the deep part of the skin (skin) due to the skin concentration gradient.
  • the sealing effect Occclusive Dressing Therapy (ODT) effect
  • OCT Occclusive Dressing Therapy
  • phosphatidylcholine can be absorbed through the skin in a state where the passage of phosphatidylcholine through the skin is improved and the permeability to the skin is enhanced. It is presumed to be.
  • low molecular weight components pass through the stratum corneum, but high molecular weight components are different, and inner wall cells of pores existing on the skin surface such as sweat glands and hair follicles are the main permeation pathways .
  • the low molecular weight component diffuses in the lipophilic base (adhesive layer 3) and in the stratum corneum, it is distributed into the epidermis, then diffuses in the dermis and is absorbed intracellularly and into capillaries.
  • the polymer component diffuses in the lipophilic base and in the pores, is distributed to the inner wall cells of the pores, and reaches the dermis layer without stratum corneum.
  • the stratum corneum swells due to a sealing effect of a lipophilic component or the like, thereby promoting diffusion in the pores and improving the transmission efficiency of the active ingredient.
  • the percutaneously absorbable preparation 1 according to the present invention can be expected to have the effect of dissolving local obesity such as subcutaneous fat and reducing fat by percutaneous absorption of phosphatidylcholine, and to reduce the subcutaneous fat of the human body and the like. It is used by sticking to the affected part (skin).
  • the frequency of applying the percutaneously absorbable preparation 1 can be appropriately determined depending on the content of phosphatidylcholine and the like in the pressure-sensitive adhesive layer 3 and the type and content of other components, but generally 3 to 6 per week. It is considered that the effect is efficiently exhibited by pasting (not particularly limited to this range) times.
  • the aspect described above shows one aspect of the present invention, and the present invention is not limited to the above-described embodiment, and has the configuration of the present invention and can achieve the objects and effects. It goes without saying that modifications and improvements within the scope are included in the content of the present invention. Further, the specific structure, shape, and the like in carrying out the present invention are not problematic as other structures, shapes, and the like as long as the objects and effects of the present invention can be achieved. The present invention is not limited to the above-described embodiments, and modifications and improvements within the scope that can achieve the object of the present invention are included in the present invention.
  • the configuration of the transdermally absorbable preparation 1 has been described with reference to an embodiment in which two curved cuts 41 are formed in the release sheet 4 as shown in FIG.
  • the shape of 41 is arbitrary, and the cut 41 may not be formed.
  • only the support 2 and the pressure-sensitive adhesive layer 3 may be used, and the release sheet 41 may not be used.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 3 may be formed on both surfaces of the support 2, or a release sheet 4 may be attached to the surface of the pressure-sensitive adhesive layer 3 as necessary.
  • the shape of the transdermally absorbable preparation 1 has been described by taking, as an example, a substantially rectangular shape having four rounded corners as shown in FIG.
  • the shape of 1 is arbitrary, and any shape such as a polygonal shape such as a triangular shape, a quadrangular shape, or a pentagonal shape, a circular shape, an elliptical shape, or a geometric shape can be adopted.
  • the size of the transdermally absorbable preparation 1 is also arbitrary, and can be determined as appropriate depending on the place where it is applied. In the case of a substantially rectangular shape (rectangular shape) as shown in FIG.
  • one side (when the four corners are rounded, before rounding) may be set to about 50 to 200 mm, for example. It is not limited.
  • the specific structure, shape, and the like in the implementation of the present invention may be other structures as long as the object of the present invention can be achieved.
  • Example 1 Production of transdermal absorption: A percutaneous absorption preparation, which is a patch having the structure shown in FIGS. 1 and 2, was produced using the following method.
  • Table 1 the composition (component and content (mass%)) of the adhesive layer of Example 1, Example 2, and Reference Example 1 was shown.
  • the numerical value (content) of Table 1 is a value (mass%) of each component when the whole adhesive layer is 100 mass%.
  • Reference Example 1 does not contain phosphatidylcholine.
  • a PET sheet having a thickness of 100 ⁇ m as a release sheet is pressure-bonded, After drying at 60 ° C. for 8 hours to disperse the solvent, the size was cut to 110 mm ⁇ 135 mm (four corners were rounded as shown in FIG. 1) to obtain a transdermally absorbable preparation.
  • Example 1 Check stability: The obtained transdermally absorbable preparations of Example 1 and Example 2 were placed in a thermostatic bath at a temperature of 50 ° C., and stability (change in appearance, color and odor) was confirmed. The leaving period was 2 weeks. No abnormality was observed in the percutaneous absorption preparation after 2 weeks, and the stability was good.
  • Example 2 Confirmation of fat reduction effect of transdermal absorption: The obtained percutaneously absorbable preparations of Example 1 and Example 2 were placed in a direction in which the long side was vertical and the short side was horizontal. Each of the subjects (eight women (Example 1 is subjects 1 to 8, Examples 1 2 is subjects 9 to 16.), and Table 2 shows the age (years) of the subjects. The affixation was taken as the bedtime of the subject (applying time was 7-8 hours), and this was used continuously for one week. By comparing the measurement results of “(1) Navel circumference” and “(2) Subcutaneous fat (area)” before and after use, the presence or absence of a fat reduction effect was confirmed. The results are shown in Table 2 (“ ⁇ ” in “Difference” in Table 2 indicates that the value after the test decreased more than before the test (the difference was negative)).
  • the measurement of (1) was performed using the commercially available tape measure (measure) (unit of measurement is cm).
  • the measurement of (2) was performed on the basis of images obtained using an abdominal tomographic image measurement / whole body X-ray CT apparatus “Asteion (registered trademark) Super4” (manufactured by Toshiba Medical Systems Co., Ltd.). (The unit of area is cm 2 ).
  • Example 2 shows an effect in (1), but (2) does not give the same results as in Example 1; the results in Example 1 are compared with those in Example 2). And it was excellent.
  • the present invention can be advantageously used as a means for providing a patch-type transdermal absorption preparation (phosphatidylcholine transdermal absorption preparation) having a fat-reducing effect, containing phosphatidylcholine as an active ingredient in an adhesive layer, Industrial applicability is high.
  • phosphatidylcholine transdermal absorption preparation phosphatidylcholine transdermal absorption preparation having a fat-reducing effect, containing phosphatidylcholine as an active ingredient in an adhesive layer
  • Transdermal preparation (phosphatidylcholine transdermal preparation) 2 ... Support 3 ... Adhesive layer 4 ... Release sheet 41 ... Cut (slit)

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Abstract

【課題】粘着剤層にホスファチジルコリンを含有したホスファチジルコリン経皮吸収製剤を提供すること。 【解決手段】本発明に係るホスファチジルコリン経皮吸収製剤１は、支持体２の少なくとも片面に形成される粘着剤層３が、ホスファチジルコリン、粘着成分及び親油性成分を含有する構成としているので、製剤を患部に固定でき、液状等の製剤と比較して取り扱いも良好であるといった剤型を貼付剤とすることの利点に加えて、粘着剤層３中にホスファチジルコリンが安定して存在することができるため、人体等の皮膚等に貼付することで、ホスファチジルコリンの経皮吸収により、皮下の脂肪等の局所肥満を溶解させ、脂肪を減少させる等の効果を発揮可能な、ホスファチジルコリンを含有した脂肪減少剤として作用する貼付タイプの経皮吸収製剤１となる。

Description

ホスファチジルコリン経皮吸収製剤
　本発明は、ホスファチジルコリン経皮吸収製剤に関する。さらに詳しくは、粘着剤層にホスファチジルコリンを含有する貼付タイプの経皮吸収製剤に関する。
　大豆種子抽出油から得られる大豆レシチンの主要成分であるホスファチジルコリンは、界面活性剤（乳化剤等。）やスキンコンディショニング剤等として化粧品や医薬品等に用いられている。かかるホスファチジルコリンは両親媒性であることも含めて脂肪細胞に浸透させることができ、また、ホスファチジンコリン等のホスファチジル酸は、皮下の脂肪等の局所肥満を減少させる脂肪酸放出経路の活性化に関与することができるため、皮下脂肪の溶解効果を発揮することが期待できる。
　皮下の脂肪蓄積や肥満のうち過度の脂肪（脂肪層）を有する肥満の減少手段としては、例えば、脂肪の皮下蓄積を除去する組成物を直接皮下に注入する方法が採られており、かかる組成物としてホスファチジルコリン製剤等が使用されていた（例えば、特許文献１を参照。）。しかし、このようなホスファチジルコリン製剤の皮下への注入は、施術の際に痛みを伴うことや安全性等の点から問題があるため、直接の皮下注入を必要としない自己投与が可能な経皮吸収型の製剤（経皮吸収製剤。経皮投与製剤とも呼ばれる。）の開発が期待されていた。そこで、天然物由来のホスファチジルコリン、Ｌ－カルニチン、プロピレングリコール、グリセリン、水を含有する一方、親油性基剤を含まない経皮用組成物が提供されている（例えば、特許文献２を参照。）。
特表２００７－５０９０８５号公報 特許第５７４７８２０号公報
　また、ホスファチジルコリンを粘着剤層に含有した、剤型を貼付剤とした経皮吸収製剤の提供が求められている。ホスファチジルコリンを粘着剤層に含有した、剤型を貼付剤とした経皮吸収製剤とすることで、皮膚に塗布等するタイプではない経皮吸収型の製剤となり、脂肪の減少等を考えている患部に貼付することにより、製剤を患部に固定できる等、剤型を貼付剤とすることの利点もあり、加えて、液状ないしゲル状の製剤と比較して取り扱いも良好である。しかしながら、前記した特許文献２に開示された構成等、これまで提供された製剤の構成では、剤型を貼付剤とすることが困難であった。
　本発明は、前記の課題に鑑みてなされたものであり、粘着剤層にホスファチジルコリンを含有した貼付タイプのホスファチジルコリン経皮吸収製剤を提供することにある。
　前記の課題を解決するために、本発明に係る経皮吸収製剤は、支持体と、当該支持体の少なくとも片面に粘着剤層が形成された経皮吸収製剤であって、前記粘着剤層が、ホスファチジルコリン、粘着成分及び親油性成分を含有することを特徴とする。
　本発明に係る経皮吸収製剤は、前記した本発明において、前記粘着成分がスチレン系熱可塑性エラストマーであることを特徴とする。
　本発明に係る経皮吸収製剤は、前記した本発明において、さらにカルニチンを含有することを特徴する。
　本発明に係る経皮吸収製剤は、前記した本発明において、ホスファチジルコリンの含有量が粘着剤層全体に対して２．５～８．０質量％であることを特徴とする。
　本発明に係る経皮吸収製剤は、前記した本発明において、前記親油性成分がミネラルオイルを含むことを特徴とする。
　本発明に係る経皮吸収製剤は、前記した本発明において、さらに、分岐を有するポリオレフィンを含有することを特徴とする。
　本発明に係る経皮吸収製剤は、前記した本発明において、前記分岐を有するポリオレフィンが水添Ｃ６－１４オレフィンポリマーであることを特徴とする。
　本発明に係るホスファチジルコリン経皮吸収製剤は、支持体の少なくとも片面に形成される粘着剤層が、ホスファチジルコリン、粘着成分及び親油性成分を含有する構成としている。よって、製剤を患部に固定でき、液状等の製剤と比較して取り扱いも良好であるといった剤型を貼付剤とすることの利点に加えて、粘着剤層中にホスファチジルコリンが安定して存在することができるため、人体等の皮膚等に貼付することで、ホスファチジルコリンの経皮吸収により、皮下の脂肪等の局所肥満を溶解させ、脂肪を減少させる等の効果を発揮可能な、ホスファチジルコリンを含有した脂肪減少剤として作用する貼付タイプの経皮吸収製剤となる。
本発明に係る経皮吸収製剤の一態様を示した正面図である。 図１のＡ－Ａ断面図である。
（Ｉ）経皮吸収製剤１の構成
　以下、本発明に係るホスファチジルコリン経皮吸収製剤１の一態様について説明する。図１は、本発明に係る経皮吸収製剤１の一態様を示した正面図であり、図２は、図１のＡ－Ａ断面図である。図面中、１はホスファチジルコリン経皮吸収製剤（経皮吸収製剤）、２は支持体、３は粘着剤層、４は剥離シート、４１は切れ込み、をそれぞれ示す。
　本発明に係るホスファチジルコリン経皮吸収製剤（経皮吸収製剤）１は、支持体２と、かかる支持体２の少なくとも片面に粘着剤層３が形成された経皮吸収製剤１であり、前記した粘着剤層３が、ホスファチジルコリン、粘着成分及び親油性成分を含有することを基本構成として有する。なお、図１及び図２では、経皮吸収製剤１の構成の一例として、支持体２の片面に粘着剤層３が形成され、粘着剤層３の表面に剥離シート４を貼付した構成を示している。
（II）支持体２：
　本発明において支持体２は、経皮吸収製剤１である貼付剤の支持体用途として一般に使用されるものを使用することができるものであれば特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等からなる伸縮性または非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルムないしはシート（本発明において、「フィルム」と「シート」は同意とする。以下同じ。）、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性からなるシート等（以上を「シート状物」と呼ぶ場合もある。）が挙げられる。前記したものはその１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせた（混合あるいは積層した。）ものを使用してもよい。なお、支持体２に静電気が蓄積することを防止するため、支持体２を構成する前記した織布、不織布等のシート状物等に帯電防止剤等を含有させるようにしてもよい。
　経皮吸収製剤１における支持体２の厚さは、例えば、２００～２８０μｍとすることが好ましく、２４０～２６０μｍ程度とすることが特に好ましいが、特にこの範囲には限定されない。
　また、本発明の経皮吸収製剤１は、図１及び図２に示すように、粘着剤層３が支持体２と剥離シート４により挟まれる構成を採用してもよい。剥離シート４としては、貼付剤の分野において一般的に使用される剥離シート４を備えることもできる。剥離シート４としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリスチレン等の樹脂シート、グラシン紙、アルミシート、発泡ポリエチレンシートまたは発泡ポリプロピレンシート等、もしくは前記のうち２種以上の積層体を用いることができる。加えて、これらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工、親水性加工、疎水性加工等を施したもの等を用いることができる。
　かかる剥離シート４の厚さは、例えば、８０～１２０μｍとすることが好ましく、９０～１１０μｍとすることが特に好ましいが、特にこの範囲には限定されない。
　なお、粘着剤層３からの剥離を容易にすべく、剥離シート４には切れ込み（スリット）４１を形成することが好ましく、図１に示した構成にあっては、曲線形状の切れ込み４１を２本形成し、剥離シート４が３つに分割された態様を示している。
（III）粘着剤層３：
　粘着剤層３は、ホスファチジルコリン、粘着成分及び親油性成分を含有する。ホスファチジルコリン（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（フォスファチジルコリンとも記載される。）は、コリンがグリセロリン脂質の親水部としてリン酸エステル結合を形成し、疎水部分としてグリセロール骨格の２個の脂肪酸がエステル結合を形成した構造を有するリン脂質を総称して呼ぶ場合が多い。ホスファチジルコリンは、大豆種子抽出油から得られる大豆レシチンの主要成分であり、脂肪細胞に浸透させることにより、皮下の脂肪等の局所肥満を減少させる脂肪酸放出経路の活性化に関与し、皮下脂肪の溶解効果を発揮する。なお、ホスファチジルコリンは、２個の脂肪酸の選択によりリン脂質名が異なり、脂肪酸として２個のパルミチン酸を選択した場合はジバルミトイルホスファチジルコリン、２個のリノール酸を選択した場合はＤＬホスファチジルコリン、２個のパルミチン酸を選択した場合は、ジバルミトイルホスファチジルコリン、パルミチン酸とオレイン酸を選択した場合はＰＯホスファチジルコリンと呼ばれる。
　ホスファチジルコリンとしては、例えば、従来公知の卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、卵黄リゾホスファチジルコリン、大豆リゾホスファチジルコリン、水素添加卵黄ホスファチジルコリン、水素添加大豆ホスファチジルコリン、水素添加卵黄リゾホスファチジルコリン、水素添加大豆リゾホスファチジルコリン等が挙げられ、これらの１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粘着剤層３中のホスファチジルコリンの含有量は、粘着剤層３全体（粘着剤層３の質量全体を１００質量％とすることを指す。以下同じ。）に対して１．０～９．０質量％とすることが好ましい。ホスファチジルコリンの含有量をかかる範囲とすることにより、貼付型の経皮吸収製剤としてホスファチジルコリンを経皮吸収により皮下の脂肪等の局所肥満を減少させる効果を効率よく発揮させることができる。ホスファチジルコリンの含有量は、粘着剤層３全体に対して２．５～８．０質量％とすることが特に好ましい。
　なお、ホスファチジルコリンに対して、カルニチンを添加するようにしてもよい。カルニチンの存在により、粘着剤層３におけるホスファチジルコリンの安定性等を高めることができ、ホスファチジルコリンを含有する効果がより効率よく発揮される。ここで、カルニチンとは、例えば、Ｌ－カルニチン、ＤＬ－カルニチン、アセチル－Ｌ－カルニチン等が挙げられ、これらの１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用することができ、本発明にあっては、Ｌ－カルニチンを使用することが好ましい。また、カルニチンとしては、分子内塩や、塩酸塩、ナトリウム塩等の無機塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩等を使用するようにしてもよい。
　ホスファチジルコリンに対するカルニチンの添加量は、ホスファチジルコリンを１００質量部とした場合に、カルニチンの添加量を８．５～１２．０質量部とすることが好ましく、９．０～１０．５質量部とすることが特に好ましい。
　次に、粘着剤層３を形成する粘着成分としては、例えば、熱可塑性エラストマーを使用することが好ましい。ここで、「熱可塑性エラストマー」とは、一般に、加熱により軟化して流動性を示す一方、冷却によりゴム状弾性体に戻るというような熱可塑性を示すエラストマーを総称して呼んでいる。かかる熱可塑性エラストマーとしては、例えば、スチレン系、ウレタン系、アクリル系、オレフィン系等の熱可塑性エラストマーが挙げられる。本発明にあっては、粘着剤層３においてホスファチジルコリンを安定して存在させることができるとともに、十分な皮膚粘着性と低皮膚刺激性を兼ね併せて備えることが可能な、スチレン系熱可塑性エラストマー（水添スチレン系熱可塑性エラストマーを含む。）を使用することが好ましく、スチレン系ブロック共重合体等のスチレン系共重合体（水添のものを含む。）を使用することが特に好ましい。
　熱可塑性エラストマーとしてのスチレン系ブロック共重合体（水添のものを含む。以下同じ。）は、具体的には、スチレン－ブタジエンブロック共重合体、水添スチレン－ブタジエンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、水添スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレンブロック共重合体、水添スチレン－イソプレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、水添スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等が挙げられる。また、スチレン－エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体等、及びこれらの水添されたブロック共重合体等が挙げられる。これらスチレン系ブロック共重合体は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合せて使用してもよい。
　なお、前記において、「エチレン／ブチレン」の記載は、エチレンとブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」の記載は、エチレンとプロピレンの共重合体ブロックを示す。
　前記したスチレン系ブロック共重合体のうち、良好な皮膚粘着性と低皮膚刺激性を兼ね備えるとともに、容易に入手でき、取り扱い性が良好であるという観点から、スチレン－ブタジエンブロック共重合体、水添スチレン－ブタジエンブロック共重合体、スチレン－イソプレンブロック共重合体、水添スチレン－イソプレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、水添スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体なる群から選択された少なくとも１種を使用することが好ましい。
　また、スチレン－ブタジエンブロック共重合体（水添されたものを含む。）としては、共重合体におけるスチレン成分の含有量が５～５５質量％であるものが好ましく、１０～５０質量％であるものが特に好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィー等により測定した重量平均分子量（以下、重量平均分子量について同じ。）が１００００～５５０００００であるものが好ましく、１５０００～５０００００であるものが特に好ましい。
　また、スチレン－イソプレンブロック共重合体（水添されたものを含む。）としては、共重合体におけるスチレン成分の含有量が５～５５質量％であるものが好ましく、１０～５０質量％であるものが特に好ましい。また、重量平均分子量が１００００～５５０００００であるものが好ましく、１５０００～５０００００であるものが特に好ましい。
　さらに、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（水添されたものを含む。）としては、共重合体におけるスチレン成分の含有量が５～６５質量％であるものが好ましく、１０～６０質量％であるものが特に好ましい。また、重量平均分子量が１８０００～５５０００００であるものが好ましく、２００００～５０００００であるものが特に好ましい。
　粘着剤層３における熱可塑性エラストマー等の粘着成分の含有量は、粘着剤層３全体に対して２０．０～３５．０質量％とすることが好ましい。粘着成分の含有量が２０．０質量％より小さいと、粘着剤層３の形状の維持が難しくなる場合があり、３５．０質量％を超えると皮膚への粘着性が不十分となる場合があるので好ましくない。粘着剤層３における熱可塑性エラストマー等の粘着成分の含有量は、粘着剤層３全体に対して２５．０～３０．０質量％とすることが特に好ましい。
　なお、粘着剤層３の硬度や透明性を高め、使用感や粘着剤層３の各成分の混合、分散等を良好にする目的で、分岐を有するポリオレフィンを配合することが好ましい。このようなポリオレフィンとしては、例えば、水添Ｃ６－１４オレフィンポリマー、ポリブテン、水添ポリイソブテン、（Ｃ７，８）イソパラフィン、（Ｃ８，９）イソパラフィン、（Ｃ９－１１）イソパラフィン、（Ｃ１０－１３）イソパラフィン、（Ｃ１１，１２）イソパラフィン、（Ｃ１１－１３）イソパラフィン、（Ｃ１３，１４）イソパラフィン、（Ｃ１３－１６）イソパラフィン、（Ｃ１８－７０）イソパラフィン等のイソパラフィン類や、オレフィンオリゴマー、水添ポリデセン等を挙げることができ、なかでも、水添Ｃ６－１４オレフィンポリマー、ポリブテン、水添ポリイソブテンが、粘着剤層３の透明性や付着性等の使用性から特に好ましい。これらはその１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　粘着剤層３における分岐を有するポリオレフィンの含有量は、粘着剤層３全体に対して２．０～１５．０質量％とすることが好ましく、４．０～１０．０質量％とすることが特に好ましい。
　また、親油性成分は、本発明において、前記したホスファチジルコリンや粘着成分を粘着剤層３とするために有効な成分であり、例えば、オリーブ油（オリーブ果実油）、オレンジオイル（オレンジ果実油）、ミネラルオイル等の植物油、動物油、鉱物油等が挙げられる。これら及び下記の親油性成分のうち、ミネラルオイルを含有させることにより、ホスファチジルコリンを経皮吸収される効果を効率よく発揮させることができる。
　さらに、親油性成分としては、例えば、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸類；アボガド油、アマニ油、アーモンド油、エノ油、カヤ油、菜種油、オリーブ油、コーン油、ヒマシ油、サフラワー油、ヒマワリ油、綿実油、ホホバ油、マカデミアンナッツ油、小麦胚芽油、大豆油、落花生油、ヤシ油、パーム油、パーム核油、ツバキ油、月見草油等の植物油類；ミンク油、魚油、ラード、ヘット等の動物油類；流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、ポリブテン、水添ポリイソブテン等の炭化水素類；アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸２－ヘキシルデシル、アジピン酸ジ－２－ヘプチルウンデシル、モノイソステアリン酸Ｎ－アルキルグリコール、イソステアリン酸イソセチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、２－エチルヘキサン酸セチル、ジ－２－エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジ－２－エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ２－エチルへキサン酸グリセリル、トリ－２－エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、テトラ－２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、オクタン酸セチル、オクチルドデシルガムエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、クエン酸トリエチル、コハク酸２－エチルヘキシル、酢酸アミル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジ－２－エチルヘキシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、パルミチン酸２－ヘキシルデシル、パルミチン酸２－ヘプチルウンデシル、１２－ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸２－オクチルドデシル、ミリスチン酸２－ヘキシルデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸－２－オクチルドデシルエステル、リンゴ酸ジイソステアリル等のエステル類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジエンポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、テトラメチルテトラハイドロジェンシクロテトラシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等のシリコーン類； パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、パーフルオロポリエーテル等のフッ素系油剤類等を挙げることができる。以上に挙げた親油性成分は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粘着剤層３における親油性成分の含有量は、粘着剤層３全体に対して３０．０～８５．０質量％とすることが好ましく、４０．０～７５．０質量％とすることがさらに好ましく、４０～６０質量％とすることが特に好ましい。
　前記した構成からなる粘着剤層３には、任意成分として、必要に応じて酸化防止剤、可塑剤、充填剤、薬物溶解助剤、抗菌剤、皮膚刺激低下剤、賦形剤等を、本発明の目的及び効果に影響を与えない範囲で適宜配合することができる。
　酸化防止剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、パルミチン酸アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸誘導体、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール等のトコフェロール及びトコフェロール誘導体、硫酸オキシキノリン等のキノリン及びキノリン誘導体等が挙げられる。
　可塑剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリン等の油脂類；流動パラフィン等の炭化水素類；アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、安息香酸ベンジル、２－エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、酢酸ベンジル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類等が挙げられ、これらの１種を単独で使用してもよく、また２種以上を組みあわせて使用することができる。
　充填剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、カオリン、ベントナイト、二酸化チタン等が挙げられる。また、薬物溶解助剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等のシクロデキストリン（後記する賦形剤としても使用できる。）等が挙げられる。抗菌剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、塩化ベンサルコニウム、安息香酸、メチルパラヒドロキシベンゾエート等が挙げられる。皮膚刺激低下剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、無水ケイ酸等が挙げられる。賦形剤として、特に限定されるものではなく、例えば、シクロデキストリン、乳糖、セルロース系粉末等が挙げられる（シクロデキストリン等の賦形剤は、通常は、あらかじめカルニチン等に混合されて用いられる。）。
　本発明の経皮吸収製剤１を得るには、例えば、粘着剤層３を構成する成分のうちホスファチジルコリン、熱可塑性エラストマー等の粘着成分、及び必要により添加される成分をそれぞれ親油性成分に混合、分散させて、必要によりアセトン、酢酸エチル、トルエン等の溶媒に混合ないし分散させて、粘着剤層３を形成するための塗液を調製する。次いで、得られた塗液を支持体２の粘着剤層３を形成する面に塗布した後、乾燥させることによって（溶媒に混合等させた場合は、溶媒を飛散させるようにして）製造することができる。粘着剤層３の厚さは、乾燥後に概ね１５０～３００μｍ程度となることが好ましい。
　また、剥離シート４を用いる場合には、支持体２に塗布した後の粘着剤層３に剥離シート４を圧着して、粘着剤層３を支持体２と剥離シート４により挟み込んで積層することができる。あるいは、粘着剤層３の塗液を剥離シート４の上に塗布し、乾燥して溶媒を飛散させて剥離シート４の表面に粘着剤層３を形成させた後、支持体２を粘着剤層３の上に圧着して貼り合わせするようにしてもよい。
　粘着剤層３を形成するための塗液の塗布は、例えば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の従来公知のコーターを用いて行うことができる。また、塗液の乾燥は、例えば４０～１６０℃程度の温度で行うことが好ましい。
　以上説明したように、本発明に係るホスファチジルコリン経皮吸収製剤１は、支持体２の少なくとも片面に形成される粘着剤層３が、ホスファチジルコリン、粘着成分及び親油性成分を含有する構成としている。よって、製剤を患部に固定でき、液状等の製剤と比較して取り扱いも良好であるといった剤型を貼付剤とすることの利点に加えて、粘着剤層３中にホスファチジルコリンが安定して存在することができるため、人体等の皮膚等に貼付することで、ホスファチジルコリンの経皮吸収により、皮下の脂肪等の局所肥満を溶解させ、脂肪を減少させる等の効果を発揮可能な、ホスファチジルコリンを含有した脂肪減少剤として作用する貼付タイプの経皮吸収製剤１となる。
　なお、本発明のホスファチジルコリン経皮吸収製剤１は、親水性成分の代わりに親油性成分を含有した粘着剤層３を用いた貼付剤とする構成を採用することにより、薬剤であるホスファチジルコリンが皮膚から良好に経皮吸収されるが、この浸透メカニズムとしては以下のように考えられる。
　すなわち、貼付剤である経皮吸収製剤１の皮膚への貼付により、ホスファチジルコリンが皮膚の濃度勾配により、皮膚の表面（皮脂膜）から順に皮膚（肌）の深部へ浸透することになる。また、支持体２に加え、親油性成分等による密封効果（Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　Ｄｒｅｓｓｉｎｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ（ＯＤＴ）効果）により、皮膚の角質層内における水分の蒸散が抑制され、角質層が膨潤するとともに、粘着成分である熱可塑性エラストマー等の高分子が軟らかくなる（高分子の可塑化）ことにより、ホスファチジルコリンの皮膚への通過が良好となり、皮膚への浸透性が高められた状態でホスファチジルコリンが経皮吸収されることになるためであると推測される。
　さらに、経皮吸収のメカニズムについていえば、低分子成分は角質を透過するが、高分子成分はこれと異なり、汗腺や毛嚢等皮膚表面に既存する孔の内壁細胞が主な透過経路となる。低分子成分は、親油性基剤（粘着剤層３）の内部及び角質層において拡散し、表皮内部へと分配され、次に真皮内で拡散し、細胞内、毛細血管に吸収される一方で、高分子成分は、親油性基剤内及び前記孔において拡散し、孔の内壁細胞へと分配され、角質を介さず真皮層まで到達する。本発明では親油性成分等の密封効果により角質層が膨潤することで、前記孔での拡散が促進され、有効成分の透過効率が良好となるものと考えられる。
　本発明に係る経皮吸収製剤１は、ホスファチジルコリンの経皮吸収により、皮下の脂肪等の局所肥満を溶解させ、脂肪を減少させる等の効果が期待でき、人体等の皮下脂肪の減少を図りたい患部（の皮膚）に貼付するようにして使用される。なお、経皮吸収製剤１を貼付させる頻度は、粘着剤層３におけるホスファチジルコリン等の含有量や他の構成成分の種類や含有量等によって適宜決定することができるが、概ね１週間に３～６回程度（特にこの範囲には限定されない。）の貼付により、その効果が効率よく発揮されると考えられる。
　なお、以上説明した態様は、本発明の一態様を示したものであって、本発明は、前記した実施形態に限定されるものではなく、本発明の構成を備え、目的及び効果を達成できる範囲内での変形や改良が、本発明の内容に含まれるものであることはいうまでもない。また、本発明を実施する際における具体的な構造及び形状等は、本発明の目的及び効果を達成できる範囲内において、他の構造や形状等としても問題はない。本発明は前記した各実施形態に限定されるものではなく、本発明の目的を達成できる範囲での変形や改良は、本発明に含まれるものである。
　例えば、前記した実施形態では、経皮吸収製剤１の構成として、図１に示したように、剥離シート４に曲線形状の切れ込み４１が２本形成されている態様を示して説明したが、切れ込み４１の形状は任意であり、また、切れ込み４１を形成しなくても構わない。加えて、支持体２と粘着剤層３だけとし、剥離シート４１を用いないようにしてもよい。
　前記した実施形態では、経皮吸収製剤１の構成の一例として、支持体２の片面に粘着剤層３が形成され、粘着剤層３の表面に剥離シート４を貼付した構成を図１及び図２を用いて説明したが、粘着剤層３は支持体２の両面に形成するようしてもよいし、必要によりかかる粘着剤層３の表面に剥離シート４を貼付するようにしても構わない。
　前記した実施形態では、経皮吸収製剤１の形状としては、図１に示すように、四隅が丸くされた略矩形状のものを例に挙げて説明したが、貼付剤である経皮吸収製剤１の形状は任意であり、三角形状、四角形状、五角形状等の多角形状、円形、楕円形、幾何学形状等任意の形状を採用することができる。また、経皮吸収製剤１のサイズも任意であり、貼付される場所等により適宜決定することができる。図１のような略矩形状（四角形状）とした場合、１辺（四隅が丸くされる場合は、丸くされる前。）を、例えば、５０～２００ｍｍ程度としておけばよいが、特にこの範囲には限定されない。
　その他、本発明の実施の際の具体的な構造及び形状等は、本発明の目的を達成できる範囲で他の構造等としてもよい。
　以下、実施例及び参考例に基づき本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
　［実施例１、実施例２及び参考例１］
　経皮吸収製剤の製造：
　下記の方法を用いて、図１及び図２に示した構成の貼付剤である経皮吸収製剤を製造した。なお、表１に、実施例１、実施例２及び参考例１の粘着剤層の組成（成分と含有量（質量％））を示した。また、表１の数値（含有量）は、粘着剤層全体を１００質量％とした場合の各成分の値（質量％）である。なお、参考例１は、ホスファチジルコリンを含有しない。
　（成分の組成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　（経皮吸収製剤の製造方法）
　まず、表１に示した成分のうち親油性成分以外の成分のうち、親油性成分及び必要により添加される成分をそれぞれ親油性成分に混合、分散させて、粘着剤層を構成する混用溶液とした。この混合溶液を、アセトン等の溶媒に混合ないし分散させて、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
　この塗液を、支持体である厚さが２５０μｍの不織布に厚さが２５０μｍとなるようにして市販のダイコーターで塗布した後、剥離シートである厚さが１００μｍのＰＥＴシートを圧着させて、６０℃で８時間乾燥させて溶媒を飛散させた後、サイズが１１０ｍｍ×１３５ｍｍに切断して（図１に示すよう、四隅は丸くした。）経皮吸収製剤を得た。
　［試験例１］
　安定性の確認：
　得られた実施例１及び実施例２の経皮吸収製剤を、温度を５０℃とした恒温槽に入れて安定性（外観、色及び臭いの変化）を確認した。なお、放置期間は２週間とした。２週間経過後の経皮吸収製剤については特に異常は認められず、安定性は良好であった。
　［試験例２］
　経皮吸収製剤の脂肪減少効果の確認：
　得られた実施例１及び実施例２の経皮吸収製剤を、長辺が縦、短辺が横となる向きとして、被験者（それぞれ８人の女性（実施例１は被験者１～８、実施例２は被験者９～１６。）であり、表２には被験者の年齢（歳）を示している。）のへそを中心に左右２枚ずつ貼付した。貼付は被験者の就寝時間とし（貼付時間は７～８時間）、これを１週間継続して使用するようにした。使用前後の「（１）へそ上周囲」、「（２）皮下脂肪（面積）」の測定結果を比較することで、脂肪減少効果の有無を確認した。結果を表２に示す（表２の「差」における「▲」は、試験後の方が試験前より減少した（差がマイナスである）ことを示す。）。
　なお、（１）の採寸は、市販の巻尺（メジャー）を用いて行った（採寸の単位はｃｍ）。また、（２）の測定は、腹部断層画像測定／ 全身用Ｘ線ＣＴ装置「Ａｓｔｅｉｏｎ（登録商標）　Ｓｕｐｅｒ４」（東芝メディカルシステムズ（株）製）を用いて得られた画像をもとに行った（面積の単位はｃｍ２）。
　（評価結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、実施例１及び実施例２の経皮吸収製剤はともに脂肪減少効果を有することが確認でき、ホスファチジルコリンの含有量が大きい実施例１の経皮吸収製剤の方が概ね優れた脂肪減少効果であった（実施例２は、（１）では効果が見られるが、（２）では実施例１ほどの結果は得られず、実施例１の結果は実施例２と比較して優れたものであった。）。
　本発明は、粘着剤層にホスファチジルコリンを有効成分として含有する、脂肪の減少効果を備えた貼付タイプの経皮吸収製剤（ホスファチジルコリン経皮吸収製剤）を提供する手段として有利に使用することができ、産業上の利用可能性は高いものである。
　　　１　……　経皮吸収製剤（ホスファチジルコリン経皮吸収製剤）
　　　２　……　支持体
　　　３　……　粘着剤層
　　　４　……　剥離シート
　　　４１　……　切れ込み（スリット）
 

Claims (7)

  1. 　支持体と、当該支持体の少なくとも片面に粘着剤層が形成された経皮吸収製剤であって、
    　前記粘着剤層が、ホスファチジルコリン、粘着成分及び親油性成分を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
  2. 　前記粘着成分がスチレン系熱可塑性エラストマーであることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  3. 　さらにカルニチンを含有することを特徴する請求項１または請求項２に記載の経皮吸収製剤。
  4. 　ホスファチジルコリンの含有量が粘着剤層全体に対して２．５～８．０質量％であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
  5. 　前記親油性成分がミネラルオイルを含むことを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
  6. 　さらに、分岐を有するポリオレフィンを含有することを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
  7. 　前記分岐を有するポリオレフィンが水添Ｃ６－１４オレフィンポリマーであることを特徴とする請求項６に記載の経皮吸収製剤。
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