JP2021091730A - 多相組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、コロイド分散系と目的薬剤(「AOI」)とを含み、コロイド分散系は可変コロイド粒子を含み、AOIは可変コロイド粒子と結合していない組成物に関する。本発明は、本発明の組成物を含むキットおよび経皮薬物放出デバイス、並びに薬、スキンケアおよび化粧品におけるこれらの組成物の使用も提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、コロイド分散系と目的薬剤(「AOI」)とを含む組成物に関し、該コロイド分散系は可変コロイド粒子を含み、該AOIは可変コロイド粒子と結合していない。また、本発明は、本発明の組成物を含むキットおよび経皮薬物放出デバイス、並びに薬、スキンケアおよび化粧品におけるこれらの組成物の使用を提供する。
いずれのAOIも含まない、非イオン性界面活性剤とリン脂質を含むコロイド粒子を含有するコロイド分散系は、国際公開第2010/140061号より既知である。国際公開第2010/140061号には、深い組織疼痛、具体的には変形性関節症に伴う疼痛の治療のためのそのような薬がない(「空の」)コロイド分散系の使用が記載されている。国際公開第2011/022707号では、薬がないコロイド分散系が、アトピー性湿疹、発汗異常性手湿疹、プラークタイプ乾癬、脂漏性湿疹および尋常性ニキビを治療するのに使用されている。
また、コロイド粒子は皮膚を通してAOIを送達するのに使用される。例えば、国際公開第2015/014965号には、非イオン性界面活性剤とリン脂質を含むコロイド粒子を含有するコロイド分散系が開示されており、該コロイド分散系はAOIを含む。国際公開第2015/014965号には、コロイド粒子の脂質および/または界面活性剤成分に「連結されている」治療の、代謝のまたは構造的なAOIの局所投与のためのこれらのコロイド分散系の使用が記載されている。例えば、酸化防止剤またはビタミンを含むコロイド分散系が皮膚の修復能力を増大させるのに使用され、ビタミンDを含むコロイド分散系がビタミンD欠乏を防ぐために日焼け止めクリームを補うのに使用され得る。
国際公開第2013/171131号のものなどのいくつかの例では、活性物質が皮膚に直接塗布され、薬がないコロイド分散系が活性物質上へ塗布されて、単に活性物質を皮膚へ「押す」。
これらの文献のどれも、コロイド分散系とAOIとを含み、該コロイド分散系は可変コロイド粒子を含み、該AOIは該可変コロイド粒子と結合していない単一の組成物を開示または示唆していない。
本願のこの節でのいずれの参考文献の引用は、該参考文献が本発明に対する先行技術であることを認めたものではない。上述した刊行物の全体の内容を参照によって本明細書に援用する。
小胞などのコロイド粒子内にAOIを設けることによって、活性物質が体内の適切な受容体に接触するのを防ぎ、組成物の有効性を減少させる。活性物質とコロイド粒子の外表面に結合させることで、活性物質局所塗布した際に対象の望ましい標的組織を過ぎて浸透することが結果として起こり得る。AOIに続いて薬がないコロイド分散系を直接皮膚に塗布することは、AOIの塗布の用量がほとんど制御されないか、全く制御されないことを意味する。AOIの不確定量に続いてコロイド分散系の不確定量を皮膚に塗布する。使用者がAOIが皮膚を通してどれだけ送達されたか確信することができない。加えて、AOIを直接皮膚に塗布することは、それが高い濃度で塗布され、有害な皮膚反応を引き起こす可能性がより高いことを意味する。さらに、2つ以上の組成物を個別に塗布することは、特に、それぞれの組成物が乾燥するのに最大10分かかることから、使用者が時間を消費することになる。
本発明は、単一の適用しやすい組成物でAOIと可変コロイド粒子とを組み合わせ、AOIが可変コロイド粒子と結合していないことによってこれらの問題を避ける。驚くべきことに、本発明者らは、そのような組成物が安定しており、動物の皮膚へのAOIの吸収を増加させる一方で、AOIの深すぎる浸透を防ぐ ことを見出した。AOIを結合していなくても、可変コロイド粒子が、AOIを皮膚を通して運んで、吸収の速度、深さおよび有効性を増加させることを見出した。さらに、両方AOIおよび可変コロイド粒子の両方を単一の組成物で提供することは、両方の成分が1回の容易な塗布にて一緒に投与できることを意味する。これは使用者の時間を節約し、有害な皮膚反応を減らし、より正確な投薬(同じグラム質量に基づいてAOIと可変コロイド粒子との比率が一致している)を確実にする。
したがって、本発明の第1の態様は、コロイド分散系とAOIとを含み、前記コロイド分散系は、界面活性剤と任意選択的にリン脂質とを含む可変コロイド粒子を含み、AOIは可変コロイド粒子と結合していない組成物を含む。
本明細書で、「〜と結合していない」とは、AOIが可変コロイド粒子に結合していないか、または含まれていないことを意味する。特に、AOIは、可変コロイド粒子に連結されておらず、結合されておらず、固定されておらず、脂質二重層または脂質二重層に封入された流体を含む可変コロイド粒子の構造に含まれておらず、可変コロイド粒子内にカプセル化されず、いずれの他の方法で可変コロイド粒子と直接結合していない。むしろ、AOIが、可変コロイド粒子とは異なる組成物の相中に存在する。例えば、AOIは、組成物の連続相中に存在し得、例えば連続相中に溶解され得る。代替として、AOIは、例えば不溶性の凝集体の形態で、組成物の異なる分散相中に存在し得るか、またはミセルなどの非可変コロイド粒子、およびリポソームなどの非可変小胞と結合し得る。好ましくは、AOIは、通常、可変コロイド粒子の支援なしでは皮膚を通過しない形態である。
本明細書で、「〜と結合していない」とは、AOIが可変コロイド粒子に結合していないか、または含まれていないことを意味する。特に、AOIは、可変コロイド粒子に連結されておらず、結合されておらず、固定されておらず、脂質二重層または脂質二重層に封入された流体を含む可変コロイド粒子の構造に含まれておらず、可変コロイド粒子内にカプセル化されず、いずれの他の方法で可変コロイド粒子と直接結合していない。むしろ、AOIが、可変コロイド粒子とは異なる組成物の相中に存在する。例えば、AOIは、組成物の連続相中に存在し得、例えば連続相中に溶解され得る。代替として、AOIは、例えば不溶性の凝集体の形態で、組成物の異なる分散相中に存在し得るか、またはミセルなどの非可変コロイド粒子、およびリポソームなどの非可変小胞と結合し得る。好ましくは、AOIは、通常、可変コロイド粒子の支援なしでは皮膚を通過しない形態である。
本発明の組成物は、少なくとも2つの相、懸濁した可変コロイド粒子を含む分散相と懸濁液の媒体を含む連続相とを含むことから多面的である。多相の系では、媒体またはマトリックス中に分散するか、または懸濁した別々の粒子、アセンブリまたは集まりがある。各相は、検出可能な相の境界を有する別々の固体または液体部分である。コロイド系では、それぞれ相の粒径が裸眼で観察するには小さすぎる。しかしながら、系の多相の性質は、光の狭ビーム、Tyndallビームを印加することによって明らかにすることができ、その通過は、1つまたは複数の相の境界による光の散乱により溶液を通して目に見える。そのような光のビームの単一の相溶液を通しての通過は目に見えない。
本発明の組成物は、単一の分散相と単一の連続相とを含む二相の組成物であり得る。そのような実施形態では、AOIは連続相中に溶解し得る。
代替として、本発明の組成物は、3つ以上の相を含み得る。例えば、組成物は、連続相に加えて、2つ、3つ、4つまたは5つ以上の分散相を含み得る。1つのそのような分散相は、AOIを皮膚を通して運ぶ可変コロイド粒子を含む。第2の分散相は、例えば不溶性の凝集体の形態でAOIを含み得るか、または非可変コロイド粒子と結合し得る。また、可変および/または非可変コロイド粒子をさらに含む他の分散相も提供され得る。
組成物は、1つ以上のコロイド分散系を含み得る。
好ましくは、連続相は非脂質相を含む。連続相は、AOIの独自性、およびAOIが連続相中に溶解されるか、または分散相としてもたらされるかに応じて選択し得る。好ましくは、連続相水相である。
AOIのすべてが可変コロイド粒子とは別の相で設けられ得る一方で、当業者に周知であろう特定の状況下では、AOIの一部が可変コロイド粒子の膜または流体コアに区分けされ得る。好ましくは、可変コロイド粒子とは別の相に設けられた無視できるまたはわずかな量のAOIのみが可変コロイド粒子に区分けされる一方で、かなりの量のAOIが別の相に残る。好ましくは、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、約0.5%以下、約0.1%以下または約0%のAOIが可変コロイド粒子に区分けされる。好ましくは、組成物中の少なくとも約95.0%、少なくとも約96.0%、少なくとも約97.0%、少なくとも約98.0%、少なくとも約99.0%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.9%または約100%のAOIが可変コロイド粒子とは別の相に残る。
代替として、本発明の第1の態様に従う組成物は、同じAOIの2種の有意な集団を含み得;第1の集団は可変コロイド粒子と結合しておらず、第2の集団は、可変コロイド粒子と結合しており、例えば可変コロイド粒子に連結されている。そのような実施形態では、AOIの第1の集団は、通常、AOIの第2の集団よりも皮膚にあまり深く浸透せず、組織の異なる深さで効果をもたらす。
本発明の第1の態様の組成物が同じAOIの2種のそのような集団を含む場合、第1の集団と第2の集団との割合は、それぞれの集団が発揮するように指定されている別々の目的に従って設計される。好ましくは、第1の集団と第2の集団との比率は、20:80〜80:20、30:70〜70:30、40:60〜60:40の範囲内または約50:50である。
AOIは、元素、イオン、無機塩、小分子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、微量栄養素、巨大分子または大環状分子からなる群より選択され得る。
AOIは、皮膚構造タンパク質(エラスチンまたはコラーゲンなど)、治療タンパク質、巨大分子を有するポルフィリンまたは発色団、ビタミン(ビタミンC、DまたはEなど)、二酸化チタン、酸化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、メラニンまたはメラニンアナログであり得る。AOIは、ペプチドまたは抗炎症薬、例えばNSAIDなどの合成有機化合物であり得る。
好ましくは、AOIは生物活性剤である。本明細書で、生物活性剤は、医薬的に活性な物質を含むが、これらに限定されない。ここで、生物活性物質または医薬活性物質は、医薬活性、代謝活性または免疫学的活性を有する薬剤として定義される。生物活性剤と呼ばれるためには、当該薬剤は、患者に投与した際に治療効果または化粧品効果を達成するのに十分かつ適切な濃度で組成物中に存在しなければならない。生物活性剤は、栄養補助食品、化粧料または医薬を含み得る。AOIは、好ましくは規制当局の承認を受けている。
生物活性剤は、防腐剤、抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬、スキン・ライトナー、および抗ヒスタミン剤、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス剤、日焼け止めクリーム、保湿剤、ニコチン、抗真菌剤、抗菌剤、栄養補助食品、精油またはホルモンであり得る。
好ましくは、生物活性剤は、クロルヘキシジンまたはその塩、カプサイシン、サリチル酸もしくはその塩もしくはエステル、グルコサミンもしくはその塩、グルコサミンのアミドもしくはその塩、コンドロイチンもしくはその塩、カフェインおよびトコフェロールもしくはそれらの誘導体を含む群より選択されるが、これらに限定されない。
クロルヘキシジン、N,N’’’’1,6−ヘキサンジイルビス[N’−(4−クロロフェニル)(イミドジカルボンイミド酸ジアミド)]は、カチオン性ポリビグアニド(ビスビグアニド)である。それは、幅広い範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌並びにいくつかの菌類およびウイルスに対して有効な抗菌性化合物である。それは、創傷包帯および洗口液を含む局所殺菌剤、化粧品および医薬品で幅広く使用されている。また、それは、ニキビの治療にも使用されている。
クロルヘキシジンは、塩の形態で使用され得る。好ましくは、クロルヘキシジンの塩は、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジンジ酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩およびクロルヘキシジンジグルコン酸塩からなる群より選択される。最も好ましくは、組成物は、クロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む。
本発明の組成物は、約0.1〜3.0質量%、約1.0〜3.0質量%、約2.0〜3.0質量%、約0.1〜2.0質量%、約1.0〜2.0質量%、約1.5質量%、約0.1〜1.0質量%、約0.1〜0.5質量%、または約0.3質量%のクロルヘキシジンまたはその塩を含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、クロルヘキシジンまたはその塩を臨界ミセル濃度以下の濃度で含む。
好ましくは、クロルヘキシジンまたはその塩は、不溶性凝集体またはミセルの形態で組成物中に存在する。AOIがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、連続相は好ましくは水性である。
クロルヘキシジンまたはその塩を含む本発明の第1の態様に従う典型的な組成物は、実施例2に記載されている。
カプサイシン、8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミドは、チリ・ペパーを含むカプシカム属の植物の果実によって第2の代謝産物として生産されるカプサイシノイドである。特定の哺乳類による捕食に対する抑止力として作用することが考えられており、抗真菌剤として作用することも考えられている。薬では、カプサイシンは、特に関節炎、背痛、筋挫傷および捻挫、繊維筋痛および神経痛と関連した鎮痛薬として使用される。また、それは、乾癬などの状態と関連したかゆみおよび炎症を減少させるのにも使用される。
本発明の組成物は、約0.01〜0.1質量%、より好ましくは約0.01〜0.05質量%、最も好ましくは約0.025質量%のカプサイシンを含み得る。
カプサイシンは、連続相が適した溶媒、例えばエーテル、ベンゼンおよび/またはアルカンを含む場合に、連続相に溶解し得る。
好ましくは、カプサイシンは、不溶性凝集体の形態で組成物中に存在するか、または1つ以上のリン脂質を含むリポソームなどの非可変コロイド粒子と結合する。好ましくは、カプサイシンはリポソーム膜にて結合している。そのような場合、連続相は好ましくは水性である。
カプサイシンを含む本発明の第1の態様に従う典型的な組成物は実施例3に記載されている。
サリチル酸は、式C6H4(OH)COOHのβヒドロキシ酸(BHA)である。ヤナギの木の樹皮から得ることができる。サリチル酸は、サリチル酸へのプロドラッグとして一部作用するアスピリン(アセチルサリチル酸)の重要な活性代謝物である。サリチル酸は、鎮痛薬として幅広く使用されており、抗炎症作用、解熱作用、抗糖尿病作用、殺菌作用および防腐作用も有する。結果として、サリチル酸は、鎮痛剤、局所抗ニキビ製品、発赤剤製品、乾癬、皮膚硬結、魚鱗癬およびいぼなどの状態の治療用のスキンケア製品、ふけ、日焼けの治療用のシャンプーおよび日焼け防止製品、洗口液および歯磨剤中の重要な成分である。サリチル酸は、例えば、より黒ずんだ黒斑および肝斑によって引き起こされる一様でない肌の色合いの予防または治療用にも使用できる。
サリチル酸は、塩またはエステルの形態で上記用途に使用できる。サリチル酸の塩としては、サリチル酸カルシウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸MEA、サリチル酸カリウム、サリチル酸ナトリウムおよびサリチル酸TEAが挙げられる。サリチル酸のエステルとしては、サリチル酸ブチルオクチル、サリチル酸C12−15アルキル、サリチル酸カプリロイル、サリチル酸ヘキシルデシル、サリチル酸イソセチル、サリチル酸イソデシル、サリチル酸エチルヘキシル、サリチル酸メチル、サリチル酸ミリスチルおよびサリチル酸トリデシルが挙げられる。
好ましくは、本発明の第1の態様の組成物は、サリチル酸のエステル、最も好ましくはサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルを含む。
本発明の組成物は、サリチル酸またはその塩もしくはエステルを、意図された使用に適切であり、かついずれの規制当局による制限内の濃度で含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、サリチル酸またはその塩もしくはエステル、患者に投与した際に意図した治療または化粧品の効果を達成するのに十分かつ適切な濃度で含む。
本発明の組成物は、好ましくは、サリチル酸またはその塩もしくはエステル(サリチル酸ミリスチルおよびサリチル酸トリデシルを含む)を、約0.05〜2.5質量%、好ましくは0.05〜2.0質量%、0.05〜1.0質量%、0.05〜0.5質量%、0.05〜0.2質量%、約0.1質量%、0.1〜2.0質量%、0.1〜2.5質量%または0.2〜1.8質量%含む。
サリチル酸並びにその塩およびエステルは水溶性であり、それ故に、連続相が水性である場合、サリチル酸またはその塩もしくはエステルは連続相中に溶解し得る。サリチル酸またはその塩もしくはエステルの少なくとも一部も、本発明の可変コロイド粒子の膜および/または組成物中にも存在する1つ以上の非可変コロイド粒子に区分けされる。
グルコサミン、または(3R,4R,5S)−3−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)オキサン−2,4,5−トリオールは、アミノ糖であり、糖化タンパク質および脂質の生化学合成における重要な前駆体である。グルコサミンは、特に変形性関節症の治療用の栄養補助食品として慣用されている。
グルコサミンは、N−アセチルグルコサミンアミドなどの形態で使用され得る。
本発明の組成物は、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩およびN−アセチルグルコサミン硫酸塩などのグルコサミンの塩またはグルコサミンのアミドを含み得る。
本発明の組成物は、グルコサミン、グルコサミンのアミドまたはそれらの塩を、約0.01〜1.0質量%、より好ましくは約0.05〜0.5質量%、より好ましくは約0.1〜0.3質量%、最も好ましくは約0.2質量%含み得る。
グルコサミン、グルコサミンのアミドおよびそれらの塩は水溶性である。したがって、組成物の連続相が水性である場合、これらは連続相中に溶解し得る。
コンドロイチンは、交互の糖の鎖からなるグリコサミノグリカン(GAG)、N−アセチルガラクトサミンおよびグルクロン酸である。コンドロイチンは、通常、プロテオグリカンの一部としてタンパク質に結合していることが見出されている。コンドロイチン鎖は、100個を超える個別の糖を有し得、糖のそれぞれは可変の位置および量で硫酸化できる。
コンドロイチンは、コンドロイチン硫酸塩、コンドロイチングルコネートおよびコンドロイチン塩酸塩などの塩の形態で使用され得る。コンドロイチン硫酸塩は、軟骨の重要な構造成分であり、幅広く使用される変形性関節症の治療用の栄養補助食品に幅広く使用されるようになっている。
本発明の組成物は、コンドロイチンまたはその塩を、約0.01〜1.0質量%、より好ましくは約0.05〜0.5質量%、より好ましくは約0.1〜0.3質量%、最も好ましくは約0.2質量%含み得る。
コンドロイチン硫酸塩などのコンドロイチンおよびその塩は水溶性である。したがって、組成物の連続相が水性であるである場合、これらは連続相中に溶解し得る。
グルコサミン、グルコサミンのアミドまたはそれらの塩およびコンドロイチンまたはその塩を含む本発明の第1の態様に従う典型的な組成物は、実施例4に記載されている。
カフェイン、または1,3,7−トリメチルプリン−2,6−ジオン、は、南アメリカおよび東アジア原産の多くの植物の種子、木の実、または葉で自然に見られるメチルキサンチンアルカロイドである。中枢神経系の興奮剤として慣用である一方で、カフェインは、局所に塗布して皺、眼の腫れおよび黒ずんだ目の下の隈を減少させことができる強力な酸化防止剤および抗炎症剤でもある。カフェインは、皮膚への日光による損傷を防ぐのにも使用し得る。
本発明の組成物は、カフェインを約0.001〜1.0質量%、より好ましくは約0.01〜0.5質量%、より好ましくは約0.02〜0.1質量%、より好ましくは約0.02〜0.08質量%、最も好ましくは約0.05質量%含み得る。
カフェインは水溶性である。したがって、組成物の連続相が水性であるである場合、カフェインは連続相中に溶解し得る。また、カフェインの少なくとも一部は、本発明の可変コロイド粒子の膜および/または組成物中にも存在する1つ以上の非可変コロイド粒子に区分けされ得る。
カフェインを含む本発明の第1の態様に従う典型的な組成物は、実施例5に記載されている。
トコフェロールは、有機化合物の一種(より正確に、種々のメチル化フェノール)であり、それらの多くはビタミンE活性を有する。トコフェロールの4つ異なる形態;α、β、γおよびΔがある。トコフェロールは、体内の多くの機能を有する。トコフェロールは、抗酸化作用および抗炎症作用を有し、心血管疾患および癌をもたらし得るフリーラジカルの障害作用から細胞を保護するのを助ける。トコフェロールは、健康な免疫機能、遺伝子発現、血液循環、神経の健康の保護および精神退廃予防に関与する。また、トコフェロールは、スキンケアにおいて重要な役割を有し、紫外線および汚染から生じる酸化的損傷から皮膚を保護する。トコフェロールの局所適用は、UVで誘導される腫瘍形成を含む発赤、日焼けおよび皮膚損傷の減少を助けることができる。また、トコフェロールは、アンチエイジング効果をもたらすコラーゲンおよびエラスチンを製造する細胞の保護も助ける。トコフェロールは有効な保湿剤でもあり、皮膚に潤いを与え、さらなる水喪失を防ぎ、小皺および皺の減少を助ける。トコフェロールは、創傷の治癒にかかる時間も減少させ、皮膚病変および乾燥した皮膚の修復と、乾癬および紅斑などの皮膚状態の治療を助けるのに使用できる。
α−トコフェロールは、ヒトにおいて優先的に吸収され、蓄積されるビタミンEの形態である。
トコフェロール、好ましくはα−トコフェロールは、本発明の組成物の連続相中に存在し得る(「遊離」トコフェロールとして)。
トコフェロールは、その異性体またはエナンチオマーまたはラセミ混合物の1つ以上の形態で使用され得る。
本発明の組成物は、αトコフェロールなどの「遊離」トコフェロールを約0.01〜1.0質量%、より好ましくは0.05〜0.5質量%、より好ましくは0.1%〜0.3質量%、最も好ましくは約0.2質量%含み得る。少量の「遊離」トコフェロールは、可変コロイド粒子の内腔に区分けされ得るが、かなりの量が連続相中に残る。
連続相中にαトコフェロールを含む本発明の第1の態様に従う典型的な組成物が実施例6に記載されている。
トコフェロールの誘導体、例えばトコフェリルリノレートなどのエステルも使用し得る。そのような誘導体は、上述したように、種々の本発明の組成物にて可変コロイド粒子に連結され得る。
本発明の組成物は、可変コロイド粒子と結合していない2つ以上のAOIを含み得る。例えば、好ましい本発明の組成物は、グルコサミンまたはその塩および/またはグルコサミンのアミドまたはその塩を、コンドロイチンまたはその塩と組み合わせて含む。例えば、本発明の組成物は、グルコサミン塩酸塩および/またはN−アセチルグルコサミン硫酸塩をコンドロイチン硫酸塩と組み合わせて含み得る。
上述したように、本発明の組成物は、界面活性剤と任意選択的にリン脂質とを含む可変コロイド粒子を含み。
皮膚へのAOIの吸収を構築するのに加えて、本発明の可変コロイド粒子は、それ自体治療効果を誘発する。例えば、本発明に従う小胞は、皮脂の除去によって皮膚からの脂質クリアランスを促進し、ニキビを含む油性の皮膚状態の治療に有益であることが実証されている。また、小胞は、局所塗布により疼痛を軽減するか、または緩和することも示されている。例えば、国際公開第2010/140061号に記載されているように、小胞は、変形性関節症と関連した疼痛を軽減することが実証されている。局所塗布後、小胞は、皮膚に浸透し、下部の筋肉組織および関節に送達され、潤滑効果をもたらす。可変コロイド粒子が皮膚を通って、細胞外の間質腔、最終的にはリンパ節へ移動することは、間質液のリンパ液へのドレナージを促進することも仮定される。間質液のドレナージの増大は、望ましくない副生成物を組織から除去するのを助け、副生成物の毒性の蓄積を防ぐ。これは皮膚の外観への利益になり得る。
理論に縛られるものではないが、本発明の組成物は、界面活性剤および/またはリン脂質などの脂質から構成される粒子コロイド粒子の独特の性質によってこれらの機能を達成することができると考えられる。コロイド粒子の唯一性は、特有の量の界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤が組成物に含まれることに由来し結果として高度に可変なコロイド粒子をもたらす。コロイド粒子が、リン脂質などの脂質を含む場合、界面活性剤が、生じた粒子が永続の液晶状態である程度に脂質膜を改変する。また、界面活性剤は膜の安定性をもたらすことから、粒子が超可変であり、頑丈であり、安定している(破壊されずに剛性が低減している)。
組成物は、懸濁媒体、例えば水性緩衝液中で懸濁した可変コロイド粒子になる。粒子は高度に親水性であり、この性質は、それらの超変形性(超変形能)と共に、皮膚を十手輸送されるそれらの能力の鍵である。本発明の組成物を皮膚に塗布し、乾燥させた際、変形能と組み合わせた粒子の再水和のドライビング・フォースが皮膚透過バリア上および下のより水の含量が高い領域へ粒子を移動させる。これは、それらを毛穴および細胞内間隙を通るように動かす。脂質/リン脂質と界面活性剤との特有の比率は、粒子の経皮送達を促進する。可変コロイド粒子が皮膚を通り抜ける際、それらと共にAOIを押すか、引っ張り、薬剤の吸収の速度、深さおよび有効性を増加させる。
本明細書で、「可変」は、形状、伸張率および表面積対体積率などのそれらの性質を容易に変化させるコロイド粒子の能力を指す。本発明のコロイド粒子は、皮膚などの半透過バリアでの狭い穴を超えることによって生じた異方性応力にそれらの形状および性質を合わせる能力によって特徴づけられ得る。十分な変形能は、コロイド粒子が、圧力によって生じたものなど異なる一方向の力または応力を、大きく断片化することなく持続させることができることを意味し、これは「安定した」コロイド粒子を定義する。
本発明に照らして「バリア」は、狭い穴に広がる体であり、そのような狭い穴は、前記コロイド粒子がそのような穴に浸透する前に、コロイド粒子の半径(球状と考えられる)より少なくとも25%小さい半径を有する。
穴と関連して使用される「狭い」は、穴半径が、有意に、穴を横断する能力について試験したコロイド粒子の半径より典型的には少なくとも25%小さいことを意味する。必要な差は、典型的にはより狭い穴に対して大きくあるべきである。したがって、25%の制限の使用は>150nmの直径に非常に適している一方で、>100%の差の要求がより小さい系、例えば、<50nmの直径でより適切である。
好ましくは、コロイド粒子の変形能は、浸透前の平均粒径より少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも55%、少なくとも50%、少なくとも55%または少なくとも60%小さい平均孔径を有する穴でバリアを浸透するコロイド粒子の能力によって決定し得る。最も好ましくは、コロイド粒子の変形能は、浸透前の平均粒径より少なくとも50%より小さい平均孔径を有する穴でバリアを浸透するコロイド粒子の能力によって決定し得る。
バリアと関連して使用される「半透過性」は、溶液がトランスバリア(transbarrier)の開口部を通過することができる一方で、非適合の凝集体(「狭い」穴の上記定義を適用するのに十分に大きい)の懸濁液は通過できないことを意味する。ゲルラメラ相にていずれの一般的なホスファチジルコリンから、またはいずれの生物学的なホスファチジルコリン/コレステロール1/1mol/mol混合物から、または同程度の大きい油滴から製造された通常の脂質小胞(リポソーム)が、そのような非適合の凝集体の3つの例であり、それらすべてが特定の相対直径を有する。
「安定した」は、コロイド粒子が、自然発生的にまたは輸送と関連した機械的応力の下で(例えば半透過バリアの通過中)容認できないほど(ほとんどの場合医薬上許容可能な程度までのみを意味する)、それらの直径を変化させないことを意味する。20〜40%の変化が許容可能であると通常考えられ、コロイド粒子の直径の半減または2倍が境界線であり、直径のより大きい変化は典型的には許容可能でない。代替として、かつ非常に好都合には、圧力下の穴の通過より生じたコロイド粒子の直径の変化が系の安定性を評価するのに使用され、その後、準用する「狭い」穴と同じ基準が適用される。直径変化の正しい値を得るために、フラックス/ボルテックスの効果についての補正が必要となり得る。これらの手順のより詳細は、本出願人の刊行物であるCevc et.al.,Biochim.Biophys.Acta 2002; 1564:21−30に記載されている。
したがって、半透過バリアの狭い穴へのコロイド粒子の自滅しない通過は変形能の診断のである。穴の半径がコロイド粒子の平均半径より2倍小さい場合、コロイド粒子は、それらの形状および表面積対体積率を少なくとも100%変化させて、断片化することなくバリアを通過しなければならない。形状の容易かつ可逆な変化は、必然的に、コロイド粒子の高い変形能を意味し、大きい表面積対体積率の適合を必要とする。表面積対体積比率自体の変化は、:a)例えば、懸濁流体以外であり該流体と非混和性である材料を含有するコンパクトな液滴の場合の高い体積圧縮率;b)例えば、内側と外側の小胞体積との間の液体を自由に交換するコロイド粒子の場合の高い膜透過性を意味する。
本発明の組成物を特徴付けるのに使用され得る変形能の試験方法は、国際公開第2010/140061号および米国特許出願公開第2004/0071767号明細書および第2004/0105881号明細書に記載されており、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。
可変コロイド粒子は、1つ以上の界面活性剤を含み、かつリン脂質を含まないか、または1つ以上の界面活性剤と組み合わせて1つ以上のリン脂質を含み得る。
好ましくは、可変コロイド粒子は、少なくとも1つの界面活性剤と少なくとも1つのリン脂質とを含む。界面活性剤は、永続の液晶状態であり、かつ高度に親水性、超可変、頑強および安定であるコロイド粒子を提供するために含まれる。
好ましくは、これらの可変コロイド粒子は、膜、例えば二重膜によって封入された流体コア、例えば水性コアを含む。適した二重膜としては、リン脂質−界面活性剤二重膜、非イオン性界面活性剤二重膜および界面活性剤−コレステロール二重膜が挙げられる。好ましくは、可変コロイド粒子は小胞を含む。特に好ましい小胞としては、Sequessomes(商標)、Transfersomes(商標)およびTethersomesが挙げられる。通常、「Transfersome(商標)」は、AOIと結合している可変リン脂質および界面活性剤小胞であって、特にAOIが小胞の内腔に保持されるか、または小胞の膜内に結合しているものを指すのに使用される。本明細書に記載されているように、「Sequessome(商標)」は、可変リン脂質および界面活性剤小胞自体を指すのに通常使用される。AOIが、膜の外表面の外側で保持されるように小胞に「連結されている」場合、小胞(またはSequessome(商標))は、「Tetherome」と称され得る。可変コロイド粒子は、ニオソームも含み得る。
好ましくは、可変コロイド粒子は直径が約60nm〜200nm、好ましくは直径100〜150nm、最も好ましくは直径約120nmである。
本発明の可変コロイド粒子は、国際公開第2010/140061号および国際公開第2011/022707の両方に記載されており、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。
可変コロイド粒子は、いずれの既知のAOI、すなわちいずれの非リン脂質、非界面活性剤、AOIと結合していなくてもよい。例えば、可変コロイド粒子は、いずれの既知の生物活性剤と結合していなくてもよい。そのような可変コロイド粒子は、「空の」または「薬がない」可変コロイド粒子と称され得る。誤解を避けるために、本明細書で「薬がない」または「空の」可変コロイド粒子は、を含有する治療目的を有するいずれの脂質でなく界面活性剤でないAOIを含まない可変コロイド粒子を指す。これらのコロイド粒子またはコロイド分散系は、抗菌剤、安定剤および防腐剤などの活性物質を含み得る。しかしながら、当然ながら、これらの薬剤は、単に製剤の安定性の向上およびそれらの保存期間の増加のためのものに過ぎず;治療目的を有するものではない。
代替として、可変コロイド粒子は、既知の生物活性剤などの既知のAOIと結合し得る。可変コロイド粒子と結合したAOIは、可変コロイド粒子と結合していない形態の組成物でも見られるAOIと同じであっても、同じでなくてもよい。上述したように、本発明の組成物のすべてが可変コロイド粒子と結合していないAOIを含む一方で、同じAOIの一部が、可変コロイド粒子に区分けされていてもよいか、または結合してもよい。代替として、可変コロイド粒子は、1つ以上の異なる、追加のAOIを含み得る。
可変コロイド粒子と結合した追加のAOIは、元素、イオン、小分子、炭水化物、脂質、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、巨大分子、大環状分子または微量栄養素であり得る。
可変コロイド粒子と結合した追加のAOIは、皮膚構造タンパク質(エラスチンまたはコラーゲンなど)、治療のタンパク質、巨大分子を含むポルフィリンまたは発色団、ビタミン、二酸化チタン、酸化亜鉛またはステアリン酸亜鉛などの亜鉛を含む化合物、メラニンまたはメラニンアナログであり得る。追加の成分は、ペプチドまたはNSAIDなどの抗炎症薬であり得る。具体的に、追加の成分は、テトラペプチド−7、トリペプチド−1、アスコルビン酸、パルミトイルアスコルベート、リノール酸トコフェリル、サリチル酸ミリスチル、サリチル酸トリデシル、メントール、ナプロキセンまたはジクロフェナクであり得る。
可変コロイド粒子と結合したAOIは、その外表面に結合し得る。複数の追加の成分またはAOIが結合する場合、追加の成分はすべて同じ、すなわち同種であってもよく、異なる、すなわち異種であってもよい。成分を可変コロイド粒子の外表面に連結する方法は、国際公開第2015/014965号に記載されており、参照により本明細書に援用する。
また、追加の成分またはAOIは、可変コロイド粒子の膜内にも組み込まれ得る。
本発明の第1の態様に従う組成物が可変コロイド粒子と結合していないAOIとしてクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、可変コロイド粒子は、好ましくは、それらに連結された亜鉛、または酸化亜鉛もしくはステアリン酸亜鉛などの亜鉛を含む化合物を含む。亜鉛は、皮脂腺による皮脂産生を減少させ、それ故にニキビの治療または予防用組成物の有用な追加の成分である。
本発明の第1の態様の組成物がAOIとしてカプサイシンを含む場合、可変コロイド粒子の膜は好ましくはメントールを含む。
本発明の第1の態様に従う組成物が、可変コロイド粒子と結合していないAOIとしてサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、組成物は、可変コロイド粒子と結合したサリチル酸またはその塩もしくはエステルをさらに含み得る。好ましくは、このサリチル酸またはその塩もしくはエステルが可変コロイド粒子に連結されている。サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが好ましい。連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステル基底層へ浸透し、そこで抗チロシナーゼ作用を発揮してメラニン生産を減少させる。コロイド粒子と結合していないサリチル酸またはその塩もしくはエステルは、あまり深く皮膚に浸透せず、表皮の外層に残り、そこで穏やかなピーリング効果を発揮し、これは新しい、脱メラニン化された皮膚のターンオーバーの速度を増加させる。
本発明の第1の態様に従う組成物が、可変コロイド粒子と結合していないAOIとしてトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む場合、組成物は、可変コロイド粒子と結合したサリチル酸またはその塩もしくはエステルをさらに含み得る。好ましくは、このサリチル酸またはその塩もしくはエステルが可変コロイド粒子に連結されている。サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが好ましい。上記の通り、連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルは基底層へ浸透し、そこで抗チロシナーゼ作用を発揮してメラニン生産を減少させる。
本発明の組成物は、1つ以上のビタミンを含み得る。これらのビタミンは、連続相中にまたは別の相として存在するコロイド粒子に連結され得る。
そのようなビタミンは、ビタミンC(アスコルビン酸)またはそのエステル、例えばパルミトイルアスコルビン酸またはパルミトイルアスコルベートを含み得る。組成物は、ビタミンC(アスコルビン酸)またはそのエステルを0.01〜1.0質量%、より好ましくは0.05〜0.5質量%、最も好ましくは約0.1質量%含み得る。好ましくは、ビタミンCまたはそのエステルが可変コロイド粒子に連結されている。
本発明の組成物に含まれる別の好ましいビタミンは、ビタミンE(トコフェロール)またはそのエステル、例えばトコフェリルリノレートである。組成物は、ビタミンE(トコフェロール)またはそのエステルを0.01〜1.0質量%、より好ましくは0.05〜0.5質量%、最も好ましくは0.1%〜0.2質量%含み得る。好ましくは、トコフェロールリノレートが可変コロイド粒子に連結されている。好ましくは、トコフェロールは別の相として存在する。
ビタミンCおよびビタミンEおよびそれらのエステルなどのビタミンは、抗酸化防御効果を持つ可変コロイド粒子を提供する。
本発明の組成物は、ビタミンCもしくはそのエステルおよびビタミンEもしくはそのエステルの両方を含み得る。ビタミンCまたはそのエステルおよびビタミンEまたはそのエステルは、存在する場合、別の可変コロイド粒子または同じ可変コロイド粒子に連結されていてもよい。
可変コロイド粒子と結合していないAOIがサリチル酸またはその塩もしくはエステル、グルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、コンドロイチンまたはその塩、カフェインおよびトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む場合、そのようなビタミンの連結が特に好ましい。
好ましくは、組成物がサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、パルミトイルアスコルビン酸および/またはトコフェリルリノレートが可変コロイド粒子に連結されており、トコフェロールまたはそれらの誘導体が別の相として存在する。好ましくは、組成物は、可変コロイド粒子の2つの形態を含み、第1の形態は、それに連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含み、第2の形態は、それに連結されたパルミトイルアスコルビン酸および/またはトコフェリルリノレートを含む。重ねて、トコフェロールまたはそれらの誘導体は、別の相として存在し得る。
好ましくは、組成物がグルコサミンもしくはその塩、グルコサミンのアミドもしくはその塩および/またはコンドロイチンもしくはその塩を含む場合、組成物は、可変コロイド粒子に連結されているパルミトイルアスコルベートおよび/またはトコフェリルリノレートを含む。そのようなビタミンをこれらの組成物に含ませることで、関節の健康の維持および延長および関節疾患または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防におけるこれらの組成物の有効性を増大させる。
好ましくは、組成物がカフェインを含む場合、パルミトイルアスコルビン酸が可変コロイド粒子に連結されている。
カフェインを含む本発明に従う組成物は、別の相として好ましくは存在するトコフェロールまたはそれらの誘導体も含み得る。
好ましくは、組成物が可変コロイド粒子と結合していないAOIとしてトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む(カフェインが存在しない)場合、組成物は、可変コロイド粒子に連結されたパルミトイルアスコルビン酸および/またはトコフェリルリノレートをさらに含む。好ましくは、組成物は、同じコロイド粒子に連結されたパルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートの両方を含む。そのような組成物が、上記の連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルも含む場合、サリチル酸またはその塩もしくはエステルが好ましくは可変コロイド粒子の第1の形態に連結されており、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが好ましくは可変コロイド粒子の第2の形態に連結されている。
本発明の組成物は、可変コロイド粒子に連結されたトリペプチド−1、好ましくはパルミトイルトリペプチド−1、および/またはテトラペプチド−7、好ましくはパルミトイルテトラペプチド−7をさらに含み得る。
組成物は、トリペプチド−1、好ましくはパルミトイルトリペプチド−1を、0.0001〜0.1質量%、より好ましくは0.001〜0.01質量%、より好ましくは0.002〜0.008質量%、最も好ましくは約0.006質量%含み得る。
組成物は、テトラペプチド−7、好ましくはパルミトイルテトラペプチド−7を、0.0001〜0.01質量%、より好ましくは0.001〜0.01質量%、より好ましくは0.002〜0.008質量%、最も好ましくは約0.006質量%含み得る。
可変コロイド粒子と結合していないAOIがカフェインである場合、トリペプチド−1および/またはテトラペプチド−7、特にパルミトイルトリペプチド−1および/またはパルミトイルテトラペプチド−7の可変コロイド粒子への連結が特に好ましい。
好ましくは、カフェインとトコフェロールとを含む本発明の組成物は、3種の可変コロイド粒子を含み、第1の可変コロイド粒子はそれに連結されたパルミトイルアスコルビン酸を含み、第2の可変コロイド粒子は、それらに連結されたパルミトイルトリペプチド−1を含み、第3の可変コロイド粒子はそれに連結されたパルミトイルテトラペプチド−7を含む。
パルミトイルトリペプチド−1およびパルミトイルテトラペプチド−7をこれらの組成物に含ませることで、コラーゲン合成の刺激、肌の引き締めおよび皺の出現の減少によって、それらの有効性を増大させる。
誤解を避けるために、本明細書で「目的薬剤」、または「AOI」は、特に別段の定めがない限り可変コロイド粒子と結合していないAOIを指す。「追加の目的薬剤」または「追加のAOI」は、可変コロイド粒子と結合していても、結合していなくてもよい、さらなる異なるAOIを指す。
組成物は、液体、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーまたはフィルム形成溶液であり得る。
第2の態様として、本発明は、本発明の第1の態様の組成物の製造方法を提供する。好ましくは、方法は、コロイド分散系が、アルコール可溶成分を含む「有機相」と水溶性成分からなる「水相」から製造される一次製造ステップを含む。二次製造ステップの間に、この初期の分散体を増粘剤と混合して、望ましい堅さのゲルを形成する。AOIは、好ましくはこの二次製造ステップの間に添加される。2種以上のコロイド分散系が、最終組成物が2種以上のコロイド粒子を含むように導入され得る。典型的な製造方法は、実施例1および図2に記載されている。
本発明の第3の態様は、医薬用途の本発明の第1の態様に従う組成物を提供する。好ましくは、疾患、障害または状態の治療または予防用の組成物が提供される。
本発明の組成物が提供される用途は、組成物中に含まれるAOIの独自性に少なくとも一部依存する。
AOIがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、第3の態様は、患者の皮膚と関連した疾患または障害の治療または予防用の本発明の第1の態様に従う組成物を提供する。好ましくは、疾患または障害は、ニキビまたは皮膚炎を含む。また、本発明の組成物使用して、ニキビが出やすい皮膚の処置および手入れ、特にニキビが出やすい皮膚でのニキビの出現の予防もできる。組成物を使用して、スポット、ブラック・ヘッドおよび染みの処置または形成の予防、皮膚不純物の減少、皮膚の感染の蔓延の減少並びに毛穴の引き締めおよび収縮もできる。
可変コロイド粒子がクロルヘキシジンまたはその塩の患者の皮膚への吸収の速度、深さおよび有効性を増加させ、それによって、皮膚を洗浄し、細菌を除去するのに有効な抗菌作用をもたらすのみならず、可変コロイド粒子が、皮脂を除去することによって、皮膚からの脂質のクリアランスを促進できることから、本発明の組成物はこれらの利点をもたらす。さらに、上述したように、亜鉛または酸化亜鉛またはステアリン酸亜鉛などの亜鉛化合物を可変コロイド粒子に連結させることで、皮脂腺による皮脂産生を減少させる。皮脂は、スポットおよびニキビの主因である汚れおよび細菌を捕捉できる。
下記実施例2で実証されるように、クロルヘキシジンまたはその塩を含む本発明の組成物は、表面皮脂、面疱(ブラック・ヘッド)、丘疹および膿疱を顕著に減少させる。
AOIがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、第3の態様は、ニキビまたは皮膚炎の治療または予防用の医薬の製造のための本発明の第1の態様に従う組成物の使用も提供する。
AOIがカプサイシンを含む場合、第3の態様は、筋肉痛を含む疼痛、およびかゆみからなる群より選択される1つ以上の状態の治療または予防用の本発明の第1の態様に従う組成物を提供する。カプサイシンを含む組成物は、予防的に使用でき、例えば運動前に塗布して、皮膚および下部の筋肉を温め、筋肉痛の感覚の開始を防ぐか、または遅らせることができる。また、カプサイシンを含む組成物は、運動後の筋肉痛を治療するために塗布することもできる。
また、本発明のカプサイシンを含む組成物は、鎮痛薬またはかゆみ止め薬として使用するために提供される。
AOIがカプサイシンを含む場合、第3の態様は、疼痛またはかゆみの治療または予防のための医薬の製造のための本発明の第1の態様に従う組成物の使用も提供する。
可変コロイド粒子が患者の皮膚へのカプサイシンの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、上述したように、可変コロイド粒子が、それ自体変形性関節症と関連したものなどの疼痛を軽減するか、または緩和することができることから、本発明の組成物は疼痛の治療または予防に有用であり得る。
下記実施例3で実証されるように、カプサイシンを含む本組成物は、皮膚に塗布した際に、最大1時間持続する心地よい温かい感覚をもたらす。
AOIがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、第3の態様は、疼痛の治療または予防用の本発明の第1の態様に従う組成物を提供する。そのような疼痛は、変形性関節症と関連した疼痛および運動後の筋肉痛などの筋肉痛を含み得る。好ましくは、サリチル酸またはその塩もしくはエステルが、組成物中に、可変コロイド粒子と結合したものと、可変コロイド粒子と結合していないものとの両方で存在する。好ましくは、可変コロイド粒子と結合しているサリチル酸またはその塩もしくはエステルは可変コロイド粒子に連結されている。
AOIがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、第3の態様は、疼痛の治療または予防のための医薬の製造のための本発明の第1の態様に従う組成物の使用も提供する。
本発明の組成物は、可変コロイド粒子が患者の皮膚へのサリチル酸またはその塩もしくはエステルの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、上述したように、可変コロイド粒子が、それ自体変形性関節症と関連したものなどの疼痛を軽減するか、または緩和することができることから、疼痛の治療または予防に有用であり得る。
サリチル酸塩化合物を含有する本発明に従う組成物も逆刺激としての使用が見出される。
AOIがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および/またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、第3の態様は、関節の健康の維持および延長用の、および/または関節疾患(関節症)、特に関節炎および変形性関節症などの変形性関節疾患の治療または予防用の本発明の第1の態様に従う組成物を提供する。これらの組成物は、関節の悪い健康状態と関連した疼痛を治療または予防するのにも使用し得る。
AOIがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および/またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、第3の態様は、関節の健康の維持および延長用の、および/または関節疾患(関節症)、特に関節炎および変形性関節症などの変形性関節疾患、または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防用の医薬の製造のための本発明の第1の態様に従う組成物の使用も提供する。
可変コロイド粒子が、患者の関節へのAOIの浸透の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、上述したように、可変コロイド粒子が、それ自体変形性関節症と関連したものなどの疼痛を軽減するか、または緩和することができることから、本発明の組成物は、関節の健康の維持および延長に、関節疾患または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防に有用であり得る。
本発明の組成物は、変形性関節症などの関節疾患と関連した慢性の、長期の疼痛を有し、医薬鎮痛剤の消費を避けたいか、または最小限にしたい患者に特に適している。
好ましくは、本発明の組成物は、患者の皮膚に局所塗布される。
本発明の組成物は、1日に1回、2回、3回または4回以上局所塗布され得る。代替として組成物は、必要に応じて、1日おき、1週間に2回もしくは3回、週1回またはより低い頻度で投与され得る。組成物は、1週間以上、例えば、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、または12週間、16週間、24週間、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月、1年、2年以上、またはいずれの規制当局による制限内の必要に応じた頻度で投与され得る。
問題の状態の治療に十分な組成物のいずれの量も、AOIに適用可能ないずれの規制当局による制限内で患者に投与され得る。例えば、0.1〜10g用量の本発明の組成物が患者に投与され得る。用量は、1〜10g、または1〜5gまたは約1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9gまたは10gであり得る。用量は、組成物の合計質量として測定し得る。用量は、組成物中の1種または複数のリン脂質および/または1種または複数の界面活性剤の合計質量として測定し得る。用量は、毎日1回または2回または必要に応じた頻度で投与され得る。用量は、本発明に従って、1週間に1回、2回、3回、4回、5回、6回、または7回、または必要に応じた頻度で、投与され得る。用量は、本発明に従って、毎日、一日おき、または週に2〜3回、または必要に応じた頻度で投与され得る。好ましくは、組成物は、毎日2回塗布され得る。適した量の組成物(すなわち本明細書に記載されている状態を治療するのに十分ないずれの量の組成物)が、皮膚の問題領域にわたって広げられ得る。組成物は最大10分間乾燥するまでそのままにしておくことができる。
本発明の第4の態様は、本発明の組成物を、それを必要とする対象または患者に投与するステップを含む疾患、障害または状態の治療または予防方法を提供する。好ましくは、組成物は、対象または患者の皮膚に局所塗布される。
AOIがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、疾患、障害または状態は、好ましくはニキビまたは皮膚炎である。
AOIがカプサイシンを含む場合、疾患、障害または状態は好ましくは筋肉痛を含む疼痛、およびかゆみを含む群より選択される。
AOIがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、疾患、障害または状態は、好ましくは疼痛である。
AOIがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および/またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、疾患、障害または状態は、好ましくは関節疾患(関節症)、特に関節炎もしくは変形性関節症などの変形性関節疾患、または関節の悪い健康状態と関連した疼痛である。
また、本発明は、本発明の第1の態様に従う組成物をそれを必要とする患者の皮膚に局所塗布するステップを含み、AOIがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および/またはコンドロイチンまたはその塩を含む、関節の健康の維持および延長方法も提供する。
本発明の第3の態様のすべての好ましい特徴が本発明の第4の態様にも適用される。
本発明の第5の態様は、スキンケアまたは化粧品用の本発明の第1の態様に従う組成物を提供する。
クロルヘキシジンまたはその塩を含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善することができる。上述したように、該組成物は、ニキビおよびスポット、ブラック・ヘッドおよび染みの形成を治療または予防することによって、皮膚不純物を低減することによって、皮膚での感染の蔓延を低減することによって、毛穴を引き締め、収縮させることによって、それを行う。
本発明のカプサイシンを含む組成物は、それらの軽度の刺激作用により化粧品に応用される。特に、カプサイシンの皮膚への局所塗布によって、血管拡張が生じる。唇に塗布した際、カプサイシンは、唇を膨張させ、赤くする。したがって、そのような組成物は、唇の美容的な外観を改善するのに使用され得る。
サリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む本発明の組成物は、黒斑および肝斑などの色素過剰の出現を減少させることによって、一様でない肌の色合いの外観を改善するのに使用できる。好ましくは、サリチル酸またはその塩もしくはエステルが、可変コロイド粒子と結合したものおよび可変コロイド粒子と結合していないもの両方で、組成物中に存在する。好ましくは、可変コロイド粒子と結合しているサリチル酸またはその塩もしくはエステルが、可変コロイド粒子に連結されている。
そのような組成物は、二重効果を有する。連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルは、メラニン細胞が位置する表皮の基底層により深く浸透し、そこで抗チロシナーゼ作用を発して、メラニン生産を減少させる。可変コロイド粒子と結合していないサリチル酸またはその塩もしくはエステルは、あまり深く皮膚に浸透せず、外層に残り、そこで穏やかなピーリング効果を発揮し、新しい、脱メラニン化した皮膚のターンオーバーの速度を増加させる。したがって、連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルの皮膚美白効果が、未連結のサリチル酸またはその塩もしくはエステルがないものよりも早く患者によって見られる。
グルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および/またはコンドロイチンまたはその塩を含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善するのに使用できる。コンドロイチンおよびグルコサミンは、軟骨およびコラーゲンなどの他の結合組織の重要な構成要素である。これらの供給を補うことは、コラーゲン生産のサポートおよび皮膚の構造の修復に有用であり得、それ故に小皺および皺の出現を減少させ得る。また、それらは、肌の色合い、バリア機能および色素過剰も改善し得る。
カフェインを含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善することができる、特に眼窩周囲の皮膚。上述したように、該組成物は、強力な酸化防止剤および抗炎症薬として作用することによってそのように改善する。特に、カフェインは、血管収縮の性質を有し、目の下の隈を引き起こす血管を収縮すると考えられる。実施例5で実証されるように、本発明の組成物は、眼の周囲および下眼瞼の下の腫れおよび膨張の出現(眼の下のたるみ)、目の下の隈、目尻の皺を含む眼の領域の周囲の小皺および深い皺を減少させることができる。また、組成物は、眼窩周囲の皮膚を、あまり薄く見えず、かつ感じず、より堅く見えかつ感じ、より弾力があるように感じ、より滑らかに見え、より潤いがあるようにすることができる。さらに、組成物は、垂れ下がった皮膚を持ち上げることができ、皮膚の下垂および垂れを少なくすることができる。組成物は、肌の色合いが均一に見えるようにすることができ、眼の輪郭がより張りがあるように見え、感じるようにすることができ、引き締まり、持ち上げられたように見えるようにすることができ、眼が休まり、あまり疲れていないように見えるようにすることができる。該組成物を使用して、皮膚に対する日光による損傷を防いでもよい。
可変コロイド粒子が患者の皮膚へのカフェインの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、可変コロイド粒子自体が皮膚の外観を改善することができることから、本発明の組成物は、皮膚の外観、特に眼窩周囲の皮膚の改善に有用であり得る。作用のいずれのメカニズムに縛られないが、可変コロイド粒子が皮膚と通して細胞外の間質腔内、最終的にはリンパ節内へ移動することで、間質液のリンパ液へのドレナージが促進されると仮定される。間質液のドレナージの増大は、望ましくない副生成物が組織から除去されるのを助け、副生成物の毒性の蓄積を防ぐ。
これらの組成物が、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む場合、それらの抗酸化作用が増大する。これらの組成物が、可変コロイド粒子に連結されているパルミトイルトリペプチド−1およびパルミトイルテトラペプチド−7を含む場合、コラーゲン合成も刺激される。したがって、眼窩周囲の皮膚の外観がさらに改善される。
トコフェロールまたはそれらの誘導体を連続相中に含み、可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善することができる。特に、組成物を使用して、例えば一様でない肌の色合いを治療および/または予防することによってを治療および/または予防することによって、肌の色合いの外観を改善することができる。
上述したように、トコフェロールは、強力な酸化防止剤および抗炎症薬として作用し、コラーゲンおよびエラスチンを製造する細胞を保護し、有効な保湿剤として作用する。上述したように、サリチル酸またはその塩もしくはエステルも、黒斑および肝斑などの色素過剰の出現を減少させることによって、一様でない肌の色合いの外観を改善することができる。実施例6で実証されるように、本発明の組成物は、小皺および皺の出現を減少させることができ、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みの量およびサイズを減少させることができる。組成物は、顕著により滑らかに見え、顕著により健康で弾力があるように感じる皮膚をもたらす。組成物は、顔色がより若く、顕著により健全に見え、目に見えて改善され、およびより明るくなるように助けることができる。また、組成物は、肌の色合いを顕著により均一に見えるようにし、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みおよび眼窩周囲の隈を顕著に明るくすることができる。
これらの組成物が、可変コロイド粒子の第2の形態に連結されたパルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートを含む場合、それらの抗酸化作用が増大する。
可変コロイド粒子が患者の皮膚へのトコフェロールおよびサリチル酸またはその塩もしくはエステルの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、可変コロイド粒子自体が皮膚の外観を改善することができることから、本発明の組成物は皮膚の外観の改善に有用であり得る。上述したように、可変コロイド粒子は、間質液のリンパ節へのドレナージを増大させることができ、皮膚における副生成物の毒性の蓄積を防ぐことができる。
本発明の第6の態様は、本発明の組成物を対象に投与するステップを含む対象の外観を美容上改善する方法を提供する。好ましくは、組成物を好ましくはヒトである対象の皮膚に局所塗布する。
AOIがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、方法は、好ましくは対象の皮膚の外観を、例えばニキビを治療または予防することによって改善することを含む。
AOIがカプサイシンを含む場合、方法は、好ましくは対象の唇の美容的な外観を、例えば唇をふっくらさせることによって改善することを含む。
AOI剤がサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、方法は、好ましくは一様でない肌の色合いの外観を、好ましくは色素過剰の外観を減少させることによって改善することを含む。
AOIが、グルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および/またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、方法は、好ましくは皮膚の外観を、例えばコラーゲン生産をサポートして、小皺および皺の出現を減少させることによって改善することを含む。
AOIがカフェインを含む場合、方法は、好ましくは対象の皮膚の外観、好ましくは眼窩周囲の皮膚を改善することを含む。
AOIが、連続相中にトコフェロールまたはそれらの誘導体と、可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステルとを含む場合、方法は、好ましくは皮膚の外観を、例えば一様でない肌の色合いを治療および/または予防することによって改善することを含む。
また、本発明の第5の態様のすべての好ましい特徴が本発明の第6の態様にも適用される。
本発明の第7の態様は、皮膚を浸透してAOIを送達するのに十分な量で本発明の第1の態様に従う組成物を患者の皮膚に局所塗布するステップを含む患者の皮膚へまたは患者の皮膚を通してAOIを送達する方法を提供する。
本発明を使用して、クロルヘキシジンまたはその塩、カプサイシン、サリチル酸またはその塩もしくはエステル、グルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および/またはコンドロイチンまたはその塩、カフェインまたはトコフェロールまたはそれらの誘導体などのAOIを、動物の皮膚へまたは皮膚を通して投与することができる。好ましくは、方法は、皮膚を浸透してAOIを送達するのに十分な量で組成物を患者の皮膚に局所塗布するステップを含む。
本発明を使用して、グルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および/またはコンドロイチンまたはその塩などのAOIを、動物の関節、例えば肩、肘、手首、指、膝または足首の関節に投与することもできる。好ましくは、方法は、皮膚を浸透して下部の関節へAOIを送達するのに十分な量で組成物を患者の皮膚に局所塗布するステップを含む。ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、食糧生産動物およびペットを含めたいずれの動物も含むことができる。
組成物は、本発明の第4、第5、第6および第7の態様に従って、第3の態様について上述したのと同じ量、同じ頻度および同じ期間で投与され得る。
本発明の第8の態様は、本発明の第1の態様に従う組成物を含む容器と、対象への組成物の投与のための説明書とを含むパッケージまたはキットを提供する。前記対象は、前記組成物を必要とする患者を含み得る。
本発明の第1の態様に従う組成物は、前記容器の単一の区画内に入れられている。好ましくは、可変コロイド粒子およびAOIが、パッケージまたはキットから投薬される前に、パッケージまたはキットのこの単一の区画内のみに入れられている。言い換えれば、患者への投与のためにパッケージまたはキット内で混合される前に、可変コロイド粒子およびAOIが、パッケージまたはキット内の別々の区画に保存されていないことが好ましい。上述したように、本発明者らは、両方可変コロイド粒子とAOIの両方を含む本発明の組成物が、驚くべきことに安定しており、パッケージまたはキットの単一の区画内で即時に混合されるように保存することができることを見出した。
キットは、残存するまた投薬される組成物の量を示すように容器に印が付けられているように構成し得る。
容器は、チューブ、小袋またはポットの形態であり得る。キットは、平均、好ましくはポンプ、ノズル、計量カップまたはへらからなる群より選択される投薬手段も含み得る。
本発明の第1の態様に従う組成物の投与のための説明書は、好ましくは本発明の第3、第4、第5、第6または第7の態様のいずれかに従う組成物の投与のための説明書を含む。
好ましくは、説明書は、組成物の局所塗布のための説明書を含む。
AOIがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは患者の皮膚と関連した疾患または障害、好ましくはニキビまたは皮膚炎の治療または予防のためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は代替として、外観を改善するために皮膚に組成物を投与するように対象に指示し得る。
AOIがカプサイシンを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは筋肉痛を含む疼痛および/またはかゆみの治療または予防のためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は、運動前に組成物を投与するように対象に指示し得る。説明書は代替として、美容的な「膨らませる」効果をもたらすために唇に組成物を投与するように対象に指示し得る。
AOIがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは疼痛の治療または予防のためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は代替として、色素過剰を含む一様でない肌の色合いの外観を改善するために皮膚に組成物を投与するように対象に指示し得る。
AOIがグルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および/またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは、関節の健康の維持および延長のためにおよび/または関節疾患(関節症)、特に関節炎および変形性関節症などの変形性関節疾患、または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防のために、それを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は代替として、例えば小皺および皺の出現を減少させることによって皮膚の外観を改善するために、外観肌の色合い、バリア機能および色素過剰を改善するために、皮膚に組成物を投与するように対象に指示し得る。
AOIがカフェインを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは、皮膚、例えば眼窩周囲の皮膚の外観を改善するためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。
AOIが、連続相中にトコフェロールまたはそれらの誘導体と、可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステルとを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは、皮膚の外観を改善するために、例えば一様でない肌の色合いを治療および/または予防するために、それを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。
本発明の第9の態様は、支持層と本発明の第1の態様に従う組成物を含む層とを含む経皮薬物放出デバイスを含む。
経皮薬物放出デバイスは、ストリップ、硬膏、包帯またはパッチを含み得る。
支持層は、織物およびシリコンを含むいずれの適した材料から製造し得る。
経皮薬物放出デバイスは、本発明の第1の態様の組成物の層が患者の皮膚と接触するように、患者の皮膚に塗布し得る。
支持層は、設定した期間、例えば1時間〜3日間、皮膚上に残り得る。代替として、支持層を除去し得、組成物層が皮膚と接触したままであり得る。
本発明のそれぞれの態様のすべての好ましい特徴が、本発明のすべての他の態様に準用される。
一般に、本明細書で使用した命名法、本明細書に記載されている有機化学、医薬品化学、および薬理学の実験手順は、当分野にて周知および慣用のものである。別段の定めがない限り、本明細書でのすべての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する当業者によく理解されるものと同じ意味を有する。
本開示によれば、「含む(comprising)」は、包括的なまたは非限定なものであり、追加の列挙されていない要素または方法のステップを除くものではない。「からなる(consisting of)」は、特定されていないいずれの要素、ステップ、または成分を除く。「本質的になる(consisting essentially of)」は、本発明の基本特性を実質的に変化させるいずれの要素、ステップまたは成分を除く。
本明細書で、「十分な量」、特定の結果を達成する「のに有効な量」または「十分な量」は、本発明の組成物の量が、任意選択的に治療効果(すなわち、治療上有効な量の投与による)である望ましい効果をもたらすのに有効であることを指す。代替として、「治療上有効な」量は、少なくとも1つの臨床症状のいくらかの軽減、緩和、および/または低下をもたらす量である。本発明の方法によって治療できる疾患と関連した臨床症状は、当業者に周知である。さらに、当業者は、いくらかの利益が対象に提供される限り、治療効果が完全であるか、または治癒的なものであることを必要としないことを理解する。
本明細書で、「治療する」、「治療」または「の治療」は、対象の状態の重大度を低減するか、または少なくとも部分的に改善するか、または改善することを意味するか、かつ/または少なくとも1つの臨床症状のいくらかの軽減、緩和または低下を達成するか、かつ/または状態の進行の阻害または遅延および/または疾患または病気の開始の進行の遅延があることを意味する。「治療する」、「治療」または「の治療」は、病態の管理も意味する。
本明細書で、本発明の組成物を参照して使用される「医薬上許容可能な」は、組成物が、それが投与される対象において許容可能でないレベルの刺激が生じないことを示す。好ましくは、そのようなレベルは、規制当局による承認に適した組成物を提供するのに十分に低いものである。
本明細書で、数値に関して、「約」または「およそ」は、測定の際の正常な実験の誤差から生じるように予想されるものを含む特定の数値を囲む範囲を意味する。例えば、特定の実施形態では、「約」は、特定の数値と関連して使用される場合、+−20%、特に定めがない限り、数値の+−1%、+−2%、+−3%、+−4%、+−5%、+−10%。+−15%、または+−20%を意味する。
「アルキル」は、直鎖または分岐状の飽和一価炭化水素基を指し、該アルキルは、本明細書に記載されているように、1つ以上の置換基Qで任意選択的に置換し得る。また、「アルキル」は、特段の定めのない限り、直鎖および分岐状のアルキルの両方を包含する。特定の実施形態では、アルキルは、1〜20個(C1−20)、1〜15個(C1−15)、1〜12個(C1−12)、1〜10個(C1−10)、または1〜6個(C1−6)の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、または分岐状飽和一価炭化水素基of3〜20個(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜12個(C3−12)、3〜10個(C3−10)、または3〜6個(C3−6)の炭素原子のである。本明細書で、直鎖C1−6および分岐状C3−6アルキル基は「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル(すべての異性体を含む)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル(すべての異性体を含む)、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル(すべての異性体を含む)、およびヘキシル(すべての異性体を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、C1−6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基を指す。生じた分子の性質(溶解度など)が使用に適切であるような分子内で、本明細書に記載されているより長い鎖の使用が適切であり得、または限定した量でのみ適切であり得ることが化学分野で理解されている。したがって、当業者は、上記のより長い長さのアルキル置換基を使用し得る一方で、それらは望ましい機能をもたらすのに適切な場合のみ使用される。
「アリール」は、少なくとも1つの芳香族炭化水素環を含有する単環式芳香族基および/または多環式一価芳香族基を指す。特定の実施形態では、アリールは、6〜20個(C6−20)、6〜15個(C6−15)、また6〜10個(C6−10)の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、アリールは、環の1つが芳香族であり、その他の環が飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよい二環式または三環式炭素環を指し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)がある。特定の実施形態では、アリールは、本明細書に記載されている1つ以上の置換基Qで任意選択的に置換され得る。
「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族環を含有する単環式芳香族基および/または多環式芳香族基を指し、少なくとも1つの芳香族環は、O、S、およびNから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の各環は、それぞれ環でのヘテロ原子の総数が4個以下であり、それぞれの環が少なくとも1個の炭素原子を含有することを条件として、1個または2個のO原子、1個または2個のS原子、および/または1〜4個のN原子を含有することができる。ヘテロアリールは、安定した化合物を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合し得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、または5〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、本明細書に記載されている1つ以上の置換基Zで任意選択的に置換され得る。
本明細書で「アルケノイル」は、−C(O)−アルケニルを指す。「アルケニル」は、1個以上の、一実施形態では1〜5個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐状一価炭化水素基を指す。アルケニルは、本明細書に記載されている1つ以上の置換基Zで任意選択的に置換され得る。また、「アルケニル」は、「シス」および「トランス」配置、または代替として、「Z」および「E」配置を有するラジカルを包含し、これは、当業者によって理解される。本明細書で、「アルケニル」は、特段の定めのない限り、直鎖および分岐状のアルケニルの両方を包含する。例えば、C2−6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、2〜30個(C2−30)、2〜24(C2−24)、2〜20個(C2−20)、2〜15個(C2−15)、2〜12個(C2−12)、2〜10個(C2−10)、もしくは2〜6個(C2−6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または3〜30個(C3−30)、3〜24個(C3−24)。3〜20個(C3−20)、3〜15個(C3−15)、3〜12個(C3−12)、3〜10個(C3−10)、もしくは3〜6個(C3−6)の炭素原子の分岐状一価炭化水素基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、アリル、ブテニル、および4−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルケノイルが、1個の炭素−炭素二重結合を含有するモノ−アルケノイルである。特定の実施形態では、アルケノイルが、2個の炭素−炭素二重結合を含有するジ−アルケノイルである。特定の実施形態では、アルケノイルは、3個以上の炭素−炭素二重結合を含有するポリアルケノイルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、1個以上の非芳香族環原子がO、S、またはN独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも1つの非芳香族環を含有する単環式非芳香族環系および/または多環式環系を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環の基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、または5〜6個の環原子を有する。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは単環、二環系、三環系、または四環系であり、縮合または架橋環系を含み得、窒素または硫黄原子が任意選択的に酸化された得、窒素原子が任意選択的に四級化され得、一部の環が部分的にまたは完全に飽和しているか、または芳香族であり得る。ヘテロシクリルは、安定した化合物を生じ得るいずれのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合し得る。そのような複素環の基の例としては、アクリジニル、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、[β]−カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル。ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル(phenathrolinyl)、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニルトリアジニル、トリアゾリル、および1,3,5−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、複素環は、本明細書に記載されている1つ以上の置換基Zで任意選択的に置換され得る。「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および/またはヨウ素を指す。
「任意選択的に置換される」は、 を意味するものであるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルを含む基が、1つ以上の置換基Z、一実施形態では、1個、2個、3個または4個の置換基Zで置換され得ることを意味する。ここで、Zはそれぞれ独立に、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−14アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg。−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rf、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rf、−NReS(O)2Rf、−NRcS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、および−S(O)2Re、および−S(O)2NRfRgからなる群より選択され、Re、Rf、Rg、およびRhはそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−14アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか;またはRfとRgがそれらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成する。
「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合した溶媒の化学量論的または非化学量論的な量をさらに含む本明細書に記載の化合物またはそれらの塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
医薬活性物質は、医薬活性、代謝活性または免疫学的活性を有する物質とここでは定義される。これは、生物学的に活性であるとも定義され得る。これは、栄養補助食品、化粧料、または医薬を含み得る。
本開示の意味では、「脂質」は、脂肪のものと似ているか、または類似した性質を有するいずれの物質である。概して、脂質では無極性基が伸びており(「鎖」、X)、一般に水溶性の極性親水性部分、「頭部」基(Y)も有し、下記基本公式Iを有する
X−Yn(I)
本開示の意味では、「脂質」は、脂肪のものと似ているか、または類似した性質を有するいずれの物質である。概して、脂質では無極性基が伸びており(「鎖」、X)、一般に水溶性の極性親水性部分、「頭部」基(Y)も有し、下記基本公式Iを有する
X−Yn(I)
式中、nは0と等しいか、またはそれより大きい。
n=0である脂質は、無極性脂質と称され、n>1である脂質は、極性脂質と称される。この意味で、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質、スルホリピド、スフィンゴ脂質、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロールおよび炭水化物含有脂質が挙げられるがこれらに限定されないすべての両染性物質が、脂質と一般に称すことができ、したがって本開示に含まれる。関連する脂質のリストおよび脂質に関連した定義が、欧州特許出願公開第0475160Al号明細書(例えばp.4,1.8〜p.6,1.3参照)および米国特許第6,165,500号明細書(例えば、6欄,1.10〜7欄,1.58参照)に記載されており、それぞれの全体を参照によって本明細書に援用する。
種々の実施形態でのリン脂質は、(I)グリセロールまたはスフィンゴシンに由来する部分、(2)ホスフェート基、および/または(3)コリンなどの単純な有機分子を含有し得る。本明細書でリン脂質は、例えば、下記式IIの化合物である:
R1−CH2−CHR2−CR3H−O−PHO2−O−R4 (II)
R1−CH2−CHR2−CR3H−O−PHO2−O−R4 (II)
式中、R1およびR2は、水素、OH、アルキル基、脂肪鎖、脂肪酸または脂肪アルコールから誘導される脂肪鎖であり:但しR1およびR2は両方とも水素、OHまたはC1−C3アルキル基であることができない。一部の実施形態では、R1およびR2は独立に、ほとんどの場合脂肪酸または脂肪アルコールに由来する脂肪鎖であり;R3は一般に水素である。
ホスフェートのOH基は、基のイオン化の程度に応じてヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシルアニオン(すなわち水酸化物)形態である。さらに、R4は、プロトンであり得るか、あるいは、トリメチルアンモニウム基、または、2−トリメチルアンモニウムエチル基(コリニル)などのトリ短鎖アルキルアンモニウム基、または2−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換短鎖アルキル基によって置換された短鎖アルキル基であり得る。
スフィンゴリン脂質、例えば、下記式IIBの化合物である:
R1−スフィンゴシン−O−PHO2−O−R4 (IIB)
スフィンゴリン脂質、例えば、下記式IIBの化合物である:
R1−スフィンゴシン−O−PHO2−O−R4 (IIB)
式中、R1は、スフィンゴシンの窒素にアミド結合を介して結合している脂肪酸であり、R4は、式IIのものと同じ意味を有する。
脂質は、好ましくは式IIまたはIIBの物質であり、ここで、R1および/またはR2はアシルまたはアルキル、n−ヒドロキシアシルまたはn−ヒドロキシアルキルであるが、1つ以上のメチル基がいずれの鎖のほとんどの点に結合している分岐状でもあり、通常、該メチル基は鎖の末端近くにある(イソまたはアンテイソ)。また、R1およびR2基は、飽和または不飽和(モノ−、ジ−または多価不飽和)のいずれかであり得る。R3は水素であり、R4は2−トリメチルアンモニウムエチル(後者はホスファチジルコリン頭部基に対応)、2−ジメチルアンモニウムエチル、2−メチルアンモニウムエチルまたは2−アミノエチル(ホスファチジルエタノールアミン頭部基に対応)である。また、R4は、自然発生のグリセロリン脂質を使用することを選ぶ場合、プロトン(ホスファチジン酸を与える)、セリン(ホスファチジルセリンを与える)、グリセロール(ホスファチジルグリセロールを与える)、イノシトール(ホスファチジルイノシトールを与える)、またはアルキルアミン基(エチルアミンの場合ホスファチジルエタノールアミンを与える)である。あるいは、脂質二重層を形成するような、いずれの他の十分に極性のリン酸エステルが、本開示の組成物の製造にとって良好と考えられ得る。
リン脂質は、例えば、国際公開第2011/022707号に記載されているような式IICの化合物であり、ここで、R1およびR2は、独立にアシル基、アルキル基、n−ヒドロキシアシル基、またはn−ヒドロキシアルキル基、ほとんどの場合脂肪酸または脂肪アルコールに由来し、R1およびR2は、1つ以上のメチル基鎖のほとんどの点に結合している分岐状であり得、通常、メチル基は鎖の末端近くにあり(イソまたはアンテイソ)、R1およびR2は、両方とも水素、OHまたはC1−C3アルキル基であることができない。また、R1およびR2基は飽和または不飽和(モノ−、ジ−または多価不飽和)のいずれかであり得る。R3は、一般に水素である。ホスフェートのOH基は、基のイオン化の程度に応じて、ヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシルアニオン(すなわち水酸化)形態である。さらに、Rは、プロトンであり得るか、あるいはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基、または2−トリメチルアンモニウムエチル基(コリニル)または2−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換短鎖アルキル基によって置換されている短鎖アルキル基であり得る。R4は、2−トリメチルアンモニウムエチル(後者はホスファチジルコリン頭部基に対応)、2−ジメチルアンモニウムエチル、2−メチルアンモニウムエチルまたは2−アミノエチル(ホスファチジルエタノールアミン頭部基に対応)であり得る。また、R4は、自然発生のグリセロリン脂質を使用することを選ぶ場合、プロトン(ホスファチジン酸を与える)、セリン(ホスファチジルセリンを与える)、グリセロール(ホスファチジルグリセロールを与える)、イノシトール(ホスファチジルイノシトールを与える)、またはアルキルアミン基(エチルアミンの場合、ホスファチジルエタノールアミンを与える)であり得る。あるいは、脂質二重層を形成するいずれの他の十分に極性のリン酸エステル、が本開示の組成物の製造にとって良好と考えられ得る。
本開示に関連して好ましい脂質は非荷電であり、安定し、よく水和した二重層を形成するものである。ダイズホスファチジルコリンなどのホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリンがそのような脂質の最も顕著な代表物である。それらのいずれも、上記表に記載されているような鎖を有し得;脂質鎖が不規則である液相二重層を形成するものが好ましい。
異なる負の電荷を持った、すなわち、アニオン性の脂質を、小胞などのコロイド粒子の脂質二重層に組み込むこともできる。そのような荷電脂質の魅力的な例は、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールであり、幾分好まれないが、ホスファチジン酸(およびそのアルキルエステル)またはホスファチジルセリンがある。荷電脂質からコロイド粒子を製造することは、1種または複数の電気的中性の二重層成分と組み合わせて使用することよりもあまり称賛すべきではないことが当業者に理解される。荷電脂質を使用する場合、緩衝液組成および/またはpHのケアが、望ましい程度の脂質頭部基イオン化および/または逆向きに、荷電した薬および脂質分子との間の望ましい程度の静電相互作用を確実にするように選択されなければならない。また、中性脂質と同様に、荷電した二重層脂質成分は、上記表に記載されているようなリン脂質の鎖のいずれも主に有し得る。しかしながら、液相脂質二重層を形成する鎖が、脂肪鎖流動性を増加させる役割を増す粒子適応性、液相中で互いに混合する脂質のより良好な能力の両方により明らかに好ましい。
脂質の脂肪酸または脂肪アルコール由来の鎖が下記の塩基性脂肪鎖タイプの中から典型的には選択される:
脂質の脂肪酸または脂肪アルコール由来の鎖が下記の塩基性脂肪鎖タイプの中から典型的には選択される:
他の二重結合組み合わせまたは位置も可能である。
さらに、適した脂肪残基は分岐状であり、例えば、脂肪酸鎖のイソまたはアンテイソ位置に、または10−R−メチルオクタデカン酸またはツベルクロステアリン鎖にあるような、鎖の中心により近い位置にメチル基を含有することができる。また、分岐脂肪酸のうち比較的重要なものはイソプレノイドであり、それらの多くが3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−トランス−2−エン−l−オール、クロロフィルの脂肪族アルコール部分に由来する。例としては、5,9,13,17−テトラメチルオクタデカン酸、特に3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカン(フィタン)および2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン(プリスタン)酸が挙げられる。4,8,12−トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪残基上で二重結合と側鎖を組み合わせることも可能である。
代替として、適した脂肪残基は、1種または数種のオキシ基または環状基を、特に中央または鎖の末端に向かって有し得る。後者のうち最も顕著な脂環式脂肪酸は、シクロプロパン(および時にシクロプロペン)環を含むものであるが、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環もあり得、本開示の目的に有用であり得る。2−(D)−ヒドロキシ脂肪酸が脂環式脂肪酸よりも遍在的であり、スフィンゴ脂質の重要な構成要素でもある。15−ヒドロキシ−ヘキサデカンおよび17−ヒドロキシ−オクタデカン酸も興味深く、おそらく9−ヒドロキシ−オクタデカ−トランス−10,トランス−12−ジエノン(ジモルフェコール)および13−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−9,トランス−11−ジエノン(コリオール)酸も興味深い。現在の医薬用途においてほぼ間違いなく最も顕著なヒドロキシル−脂肪酸はリシノール酸、(D−(−)12−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−9エノン酸であり、最大90%のヒマシ油を含み、多くの場合水素化形態でも使用される。エポキシ−、メトキシ−、およびフラノイド−脂肪酸が、本開示に関連して限られた実際的な関心しかないものである。
一般に、脂肪酸の不飽和化、分岐またはいずれの他の種類の誘導体化は、そのような改変の部位が脂肪酸鎖の中間または末端部分にあるという本開示の意図と最もよく適合する。また、シス−不飽和脂肪酸がトランス−不飽和脂肪酸より好ましく、二重結合がより少ない脂肪ラジカルが、多数の二重結合があるものよりも、後者の酸化感受性により好ましい。また、対称鎖の脂質が一般に非対称鎖の脂質よりも適する。
式IIの好ましい脂質は、例えば天然のホスファチジルコリンであり、レシチンと呼んで使用される。それは、タマゴ(パルミチン、C16:0、およびオレイン、C18:1に富むが、ステアリン、C18:0、パルミトレイン、C16:1、リノレン、C18:2、およびアラキドン、C20:4(M、ラジカル)も含む)、ダイズ(不飽和C18鎖に富むが、少しの他のもの中でもいくつかのパルミチンラジカルも含む)、ココナツ(飽和鎖に富む)、オリーブ(モノ不飽和鎖に富む)、サフラン(ベニバナ)およびヒマワリ(n−6リノール酸に富む)、アマニ(n−3リノレン酸に富む)、クジラ脂肪(モノ不飽和n−3鎖に富む)、サクラソウ(primroseまたはprimula)(n−3鎖に富む)から得ることができる。好ましい天然のホスファチジルエタノールアミン(セファリンと呼んで使用される)は、多くの場合タマゴまたはダイズに由来する。生物起源の好ましいスフィンゴミエリンが典型的にはタマゴまたは脳組織から調製される。また、好ましいホスファチジルセリンが、典型的には脳材料に由来する一方で、ホスファチジルグリセロールは大腸菌(E.coli)などの細菌から優先的に抽出されるか、またはホスホリパーゼDを用いて、天然のホスファチジルコリンから始めてトランスホスファチジル化することによって調製される。好ましく使用されるホスファチジルイノシトールは、市販のダイズリン脂質またはウシ肝臓抽出物から単離される。好ましいホスファチジン酸は、述べた供給源のいずれから抽出されるか、または適したホスファチジルコリンからホスホリパーゼDを用いて調製される。
さらに、生じたESAが液状脂質二重層を含むことを確実にするように鎖が選択されなければならないことを条件として、合成のホスファチジルコリン(式II中のR4は、2−トリメチルアンモニウムエチルに対応)があり、R1およびR2が先の段落で定義した通りの脂肪鎖であり、12〜30個の炭素原子、優先的に14〜22個の炭素原子、より好ましくは16〜20個の炭素原子を有する。これは、典型的には、比較的短い飽和鎖と比較的より長い不飽和鎖を使用することを意味する。合成のスフィンゴミエリン(式IIB中のR4が2−トリメチルアンモニウムエチルに対応する)があり、R1が先の段落で定義した通りの脂肪鎖であり、完全に飽和した鎖当たり10〜20個の炭素原子、優先的に10〜14個の炭素原子を有し、不飽和鎖当たり16〜20個の炭素原子を有する。
合成のホスファチジルエタノールアミン(R4が2−アミノエチル)、合成のホスファチジン酸(R4がプロトン)またはそのエステル(R4が、例えばメチルまたはエチルなどの短鎖アルキルに対応)、合成のホスファチジルセリン(R4がL−またはD−セリン)、または合成のホスファチジル(ポリ)アルコール(ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール(R4がL−またはD−グリセロール)など)が脂質として好ましい。ここで、R1およびR2は、同一のまたは中程度に異なるタイプおよび長さの脂肪残基であり、特に、先に記載した対応する表に挙げられているものなどである。また、R1は、アルケニルを表すことができ、R2は、例えばジテトラデシルまたはジヘキサデシルホスファチジルコリンまたはエタノールアミン中のテトラデシルヒドロキシまたはヘキサデシルヒドロキシなどの同一のヒドロキシアルキル基を表すことができ、R2は、アルケニルを表すことができ、R2はプラスマローゲン(R4がトリメチルアンモニウムエチル)などのヒドロキシアシルを表すことができ、あるいはR1はラウリル、ミリストイルまたはパルミトイルなどのアシルであり得、R2は、例えば、1−ミリストイルまたは1−パルミトイルリゾホスファチジルコリンまたは−ホスファチジルエタノールアミンなどの天然のまたは合成のリゾホスファチジルコリンまたはリゾホスファチジルグリセロールまたはリゾホスファチジルエタノールアミン中にあるようなヒドロキシを表すことができ、多くの場合、R3は水素を表す。
また、式IIBの脂質は、本開示の意味の中で適した脂質でもある。式IIB中、n=1、R1はアルケニル基である。R2がアシルアミド基である。R3が水素であり、R4が2−トリメチルアンモニウムエチル(コリン基)を表す。そのような脂質はスフィンゴミエリンの名の下で既知である。
さらに、適した脂質は、遊離またはエステル化ホスホリルまたはホスホノまたはホスフィノ基を3位に含有しない、1−ラウロイル−1,3−ジヒドロキシプロパン−3−ホスホリルコリンリゾホスファチジルコリンアナログ、モノオレインまたはモノミリスチンなどのモノグリセリド、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド(polyhexoside)、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、ガングリオシドまたはグリセリドである。そのようなグリセリドの例は、いずれのアシルまたはアルケニル基を有する、ジアシルグリセリドまたは1−アルケニル−l−ヒドロキシ−2−アシルグリセリドであり、ここで、3−ヒドロキシ基は、例えばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基炭水化物基でエーテル化されている。
また、望ましい頭部基または鎖基の性質を有する脂質は、生化学的な手段、例えばホスホリパーゼ(ホスホリパーゼA1、A2、B、Cなど、特にD)、デサチュラーゼ、エロンガーゼ、アシルトランスフェラーゼ等を用いて、天然または合成の前駆体から形成することができる。
さらに、適した脂質は、生物学的な膜に含まれるいずれの脂質でもあり、クロロホルムなどの無極性有機溶媒を用いて抽出できる。脂質既に述べたに加えて、そのような脂質としては、例えば、エストラジオールなどのステロイド、またはコレステロール、β−シトステロール、デスモステロール、7−ケト−コレステロールもしくはβ−コレスタノールなどのステロール、レチノイドなどの脂肪可溶のビタミン、ビタミンA1もしくはA2、ビタミンE、ビタミンK1もしくはK2などのビタミンKまたはビタミンD1もしくはD3などのビタミン等が挙げられる
さらに、適した脂質は、生物学的な膜に含まれるいずれの脂質でもあり、クロロホルムなどの無極性有機溶媒を用いて抽出できる。脂質既に述べたに加えて、そのような脂質としては、例えば、エストラジオールなどのステロイド、またはコレステロール、β−シトステロール、デスモステロール、7−ケト−コレステロールもしくはβ−コレスタノールなどのステロール、レチノイドなどの脂肪可溶のビタミン、ビタミンA1もしくはA2、ビタミンE、ビタミンK1もしくはK2などのビタミンKまたはビタミンD1もしくはD3などのビタミン等が挙げられる
あまり可溶でない両親媒性成分は、ミリストレオイル、パルミトレオイル、ペトロセリニル(petroseリニル)、ペトロセライジル(petroselaidyl)、オレオイル、エライジル、シス−またはトランス−バセノイル、リノリル、リノレニル、リノライジル(linolaidyl)、オクタデカテトラエノイル、ゴンドイル、エイコサエノイル、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、シス−もしくはトランス−ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイルまたはノナデカノイルなどの合成の脂質、グリセロリン脂質、または分岐鎖を有する対応する誘導体、または対応するジアルキルもしくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシルもしくはジアルキル脂質を含むか、または好ましくは含む。
1種または複数のより可溶な両親媒性成分は、多くの場合、上記のあまり可溶でない成分から誘導され、溶解度を増加させるために、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルまたはウンデカノイル置換基、またはいくつかの互いに独立した選択した置換基、または溶解度を向上させる異なる物質で置換されているか、および/または錯体形成しているか、かつ/または結合している。
さらなる適した脂質は、ジアシル−またはジアルキル−グリセロホスホエタノールアミンアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリンまたはジアシルホスホオリゴマルトビオナミドである。
好ましくは、脂質はリン脂質である。最も好ましくは、リン脂質はホスファチジルコリン。
一部の実施形態では、組成物中の脂質は、アルキル−リゾリン脂質を含まない。一部の実施形態では、組成物中の脂質は、ポリエネイルホスファチジルコリン(polyeneylphosphatidylcholine)を含まない。
好ましくは、組成物中の脂質の量は約1%〜約12%、約1%〜約10%、約1%〜約4%、約4%〜約7%または約7%〜約10質量%である。
「界面活性剤」はその通常の意味を有する。関連した界面活性剤および界面活性剤関連した定義のリストが、欧州出願公開第0475160A1号明細書(例えば、p.6,1.5〜p.14.1.17参照)および米国特許第6,165,500号(例えば、7欄,1.60〜19欄,1.64参照)(それぞれの全体を参照によって本明細書に援用する)、Handbook of Industrial SurfactantsまたはUS Pharmacopoeia, Pharm。Euなどの適切な界面活性剤または医薬のハンドブックに記載されている。界面活性剤は、米国特許出願公開第2002/0012680Al号明細書(2002年1月31日公開、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する)の表1−18に記載されているものであり得る。したがって、以下のリストは選択を与えるに過ぎず、決して完全ではなく、本特許出願と合わせて特に一般的または有用ないくつかの界面活性剤の種類を決して除くものではない。本開示に従い使用するのに好ましい界面活性剤としては、12超のHLBを有するものが挙げられる。該リストには、イオン化長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪アンモニウム塩(アルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−硫酸塩など)、長脂肪鎖ジメチル−アミンオキシド(アルキル−またはアルケノイル−ジメチル−アミンオキシドなど)、例えばアルカノイルといった長脂肪鎖のジメチル−アミンオキシド、特にドデシルジメチル−アミンオキシド、長脂肪鎖の、例えばアルキル−N−メチルグルカミド−およびアルカノイル−N−メチルグルカミド(MEGA−8、MEGA−9およびMEGA−10など)、N−長脂肪鎖−N,N−ジメチルグリシン(例えばN−アルキル−N,N−ジメチルグリシン)、3−(長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ)−アルカン−スルホネート(例えば3−(アシルジメチルアンモニオ)−アルカンスルホネート)、スルホスクシネート塩の長脂肪鎖誘導体(ビス(2−エチルアルキル)スルホスクシネート塩など)、長脂肪鎖−スルホベタイン、例えばアシル−スルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン(EMPIGENBBまたはZWITTERGENT−3−16、−3−14、−3−12、−3−10、もしくは−3−8)、またはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル(特にノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニルエーテル)、ポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル(特にポリエチレン−アシルエーテル)(ノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテルまたはオクタエチレン−ドデシルエーテルなど)、ポリエチレングリコール−イソアシルエーテル(オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテルなど)、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル(例えばポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステル)、特にポリオキシエチレン−モノラウレート(例えばポリソルベート20またはTween20)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレート(例えばポリソルベート80またはTween80)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウロレイレート(monolauroleylate)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノペトロセリネート(monopetroselinate)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノエライダート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ミリストレイレート(myristoleylate)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−パルミトレイニレート(palmitoleinylate)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−p−エトロセリニレート(etroselinylate)、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル(ポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−オレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−リノレイル、ポリヒドロキシエチレン−4、または6、または8、または10、または12−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイルまたはリノエイル(linoeyl)エーテル(Brij series)など)、または対応するエステルで、ポリヒドロキシエチレン−ラウレート、−ミリステート、−パルミテート、−ステアレートまたは−オレエート、特にポリヒドロキシエチレン−8−ステアレート(Myrj 45)およびポリヒドロキシエチレン−8−オレエート、ポリエトキシ化ヒマシ油40(Cremophor EL)、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、例えばアルキレート(アラセルまたはSpan series)、特にasソルビタン−モノラウレート(アラセル20、Span20)、長脂肪鎖、例えばアシル−N−メチルグルカミド、アルカノイル−N−メチルグルカミド、特にデカノイル−N−メチルグルカミド、ドデカノイル−N−メチルグルカミド、長脂肪鎖硫酸塩、例えばアルキル−硫酸塩、アルキル硫酸塩(ラウリル−硫酸塩(SDS)、オレオイル−硫酸塩など)、長脂肪鎖チオグルコシド(アルキルチオグルコシド、特にヘプチル−、オクチル−およびノニル−β−D−チオグルコピラノシドなど)、種々の炭水化物(ペントース、ヘキソースおよび二糖類など)の長脂肪鎖誘導体、特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド(ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−およびデシル−β−D−グルコピラノシドまたはD−マルトピラノシドなど);さらに塩(特に、コーレート、デオキシコーレート、グリココーレート、グリコデオキシコーレート、タウロデオキシコーレート、タウロコーレートのナトリウム塩、脂肪酸塩、特に最も多くの場合ナトリウム形態での、オレエート、エライデート、リノレート、ラウレート、またはミリスチレート)、リゾリン脂質、n−オクタデシレン−グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリン、n−長脂肪鎖−グリセロ−ホスファチジン酸(n−アシル−グリセロ−ホスファチジン酸、特にラウリルグリセロ−ホスファチジン酸、オレオイル−グリセロ−ホスファチジン酸など)、n−長脂肪鎖−ホスホリルグリセロール(n−アシル−ホスホリルグリセロール、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−またはパルミトレオイル−ホスホリルグリセロールなど)、n−長脂肪鎖−ホスホリルセリン(n−アシル−ホスホリルセリン、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−またはパルミトレオイル−ホスホリルセリンなど)、n−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、n−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、n−テトラデシル−ホスホリルセリン、対応する−、エライドイル−、バセニル−リゾリン脂質、対応する短鎖リン脂質、並びにすべての界面活性であり、それ故に膜を不安定化するポリペプチドが含まれる。界面活性剤鎖は、典型的には、流体状態であるか、または担体凝集体にて流体の鎖の維持に適合するように選択される。
界面活性剤は、約0.2〜10質量%、約1質量%〜約10質量%、約1質量%〜約7質量%または約2質量%〜5質量%で組成物中に存在し得る。
好ましくは、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート界面活性剤)、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル(Brij界面活性剤)からなる群より選択され得る。好ましくは、界面活性剤はポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレート(例えばポリソルベート80またはTween80)またはTween20、40もしくは60である。ポリソルベートは、12〜20個の炭素原子のいずれの鎖も有し得る。ポリソルベートは、組成物中で液体であり、1つ以上の二重結合、分岐、またはシクロ基を含有し得る。
本発明の組成物は、1種のみの脂質と1種のみの界面活性剤を含み得る。代替として、本発明の組成物は、2つ以上の脂質と1種のみの界面活性剤とを含み得、例えば、2種、3種、4種、または5種以上の脂質と1種の界面活性剤とを含み得る。また、本発明の組成物は、1種のみの脂質と2つ以上の界面活性剤、例えば、2種、3種、4種、または5種以上の界面活性剤と1種の脂質とを含み得る。本発明の組成物は、2種以上の脂質と2種以上の界面活性剤、例えば、2種、3種、4種、または5種以上脂質と2種、3種、4種、または5種以上の界面活性剤とも含み得る。
本発明の組成物は、脂質/リン脂質対界面活性剤の比率の範囲を有し得る。比率は、モルの表現(mol脂質/mol界面活性剤またはmolリン脂質/mol界面活性剤)を単位として表し得る。組成物中の脂質またはリン脂質対界面活性剤のモル比は、約1:3〜約30:1、約1:2〜約30:1、約1:1〜約30:1、約2:1〜約20:1、約5:1〜約30:1、約10:1〜約30:1、約15:1〜約30:1、または約20:1〜約30:1であり得る。本発明の組成物中の脂質またはリン脂質対界面活性剤のモル比は、約1:2〜約10:1であり得る。該比率は、約1:1〜約2:1、約2:1〜約3:1、約3:1〜約4:1、約4:1〜約5:1または約5:1〜約10:1であり得る。該モル比は、約10.1〜約30:1、約10:1〜約20:1、約10:1〜約25:1、および約20:1〜約25:1であり得る。脂質またはリン脂質対界面活性剤の比率は、約1.0:1.0、約1.25:1.0、約1.5/1.0、約1.75/1.0、約2.0/1.0、約2.5/1.0、約3.0/1.0または約4,0/1.0であり得る。好ましくは、本発明の組成物中のすべての可変コロイド粒子は、脂質またはリン脂質対界面活性剤の同じ比率を有する。
また、本発明の組成物では、以下の成分:脂質またはリン脂質および界面活性剤を組み合わせた合計量(TA)の量を変更しうる。TA量は、全組成物の質量%の単位で示し得る。好ましくは、TAは約1%〜約40%、約5%〜約30%、約7.5%〜約15%、約6%〜約14%、約8%〜約12%、約5%〜約10%、約10%〜約20%または約20%〜約30%である。より好ましくは、TAは6%、8%、9%、10%、15%または20%である。
本発明の組成物は、任意選択的に、以下の成分:共溶媒、キレート剤、緩衝液、pH調整剤、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌性、皮膚軟化剤、保水剤、滑剤共溶媒、増粘剤および香料の1つ以上を含有し得る。好ましくは、組成物のこれらの他の成分が本発明のコロイド粒子と結合していない。任意の成分の好ましい量を以下の通り記載する。
本発明の組成物は、水溶液のpHを調整する緩衝液を含み得る。好ましくは、水溶液は、範囲pH3.5〜pH9、pH4〜pH7.5、またはpH6〜pH7の範囲のpHを有する。緩衝液の例としては、アセテート緩衝液、乳酸エステル緩衝液、ホスフェート緩衝液、およびプロピオン酸エステル緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、無水オルトリン酸水素二ナトリウム、脱水オルトリン酸二水素ナトリウム、オルトリン酸二水素ナトリウム十二水和物およびホスフェート緩衝液、例えばホスフェート(pH6.7)緩衝液からなる群より選択される1種以上の緩衝液を含む。
特に好ましいpH調整剤は水酸化ナトリウムである。
本発明の組成物は、好ましくは水性媒体中で処方される。組成物は、低級アルコールなどの共溶媒を用いるか、または用いずに処方され得る。本発明の組成物は、少なくとも20質量%の水を含み得る。本発明の組成物は、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%約70%、約80%、約90質量%の水を含み得る。組成物は、約70%〜約80質量%の水を含み得る。好ましくは、組成物は、精製した水、エタノール、例えばエタノール(96%)、ベンジルアルコールおよびパラベンからなる群より選択される1種以上の溶媒を含む。
「殺菌剤」または「抗菌」剤は、医薬組成物中の細菌数を減少させるために一般に添加される。殺菌剤の一部の例としては、エチルおよびイソプロピルアルコール、クロルブタノール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロロベンジルアルコール、ヘキサクロロフェンを含む短鎖アルコール;クレゾール、4−クロロ−m−クレゾール、p−クロロ−m−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドン−ヨウ素などのフェノール化合物;パラベン、特にメチル−、エチル−、プロピル−、またはブチル−パラベンなどのアルキル−パラベン、ベンジルパラベン;ソルビン酸、安息香酸などの酸およびそれらの塩;アルコニウム塩、例えば臭化物などの第四級アンモニウム化合物、ベンザルコニウム塩(塩化物または臭化物など)、セトリモニウム塩(例えば臭化物)、フェノアルケシニウム(phenoalkecinium)塩(フェノドデシニウムブロミドなど)、塩化セチルピリジニウムおよび他の塩;さらに、水銀化合物(酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、または硝酸フェニル水銀など)、チオマーサル、クロルヘキシジンまたはそのグルコネート、または生物起源のいずれの抗生物質活性化合物、またはこれらのいずれの適した混合物がある。好ましくは、組成物は、メチルパラベンおよびエチルパラベンからなる群より選択される1種以上の防腐剤を含む。
「酸化防止剤」の例としてはブチルヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)およびジ−tert−ブチルフェノール(LY178002、LY256548、HWA−131、BF−389、CI−986、PD−127443、E−51または19、BI−L−239XX等)、t−ブチルヒドロキノン(TBHQ)、没食子酸プロピル(PG)、l−O−ヘキシル−2,3,5−トリメチルヒドロキノン(HTHQ);芳香族アミン(ジフェニルアミン、p−アルキルチオ−o−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール);フェノールおよびフェノール酸(グアヤコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸およびそれらのエステル、プロトカテク酸、キナ酸、シリング酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアヤレト酸(NDGA)、オイゲノール);トコフェロール(トコフェロールα、β、γ、Δを含む)およびトコフェリル−アシレートなどのそれらの誘導体(例えば−アセテート。−ラウレート。ミリスチンレート、−パルミテート、−オレエート、−リノレート等、またはいずれの他の適したトコフェリル−リポ酸塩)。トコフェリル−POE−スクシネート;トロロックスおよび対応するアミドおよびチオカルボキサミドアナログ;アスコルビン酸およびその塩、イソアスコルベート、(2または3または6)−o−アルキルアスコルビン酸、アスコビルエステル(例えば、6−o−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル−、オレオイル、またはリノレオイル−L−アスコルビン酸等)がある。また、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素;キレート化剤(EDTA、GDTA、デスフェラールなど):種々の内在性防御系(トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン(cearuloplasmin)、ハプトグロビン(haptoglobion)、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−10など);スーパーオキシド・ジスムターゼおよび類似の活性を持つ金属錯体などの酵素的酸化防止剤(カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、およびβ−カロテン、ビリルビン、尿酸などのより単純な分子を含む);フラボノイド(フラボン、フラバノール、フラボノン、フラバノナール(flavanonal)、シャコンヌ(chacones)、アントシアニン)、N−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール;タンニン、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮酸およびそれらのエステル(クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそれらのエステル、フェルラ酸、(イソ−)クロロゲン酸、シナピン酸);香辛料抽出物(例えば、クローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、すべての香辛料、ナツメグ由来);カルノシン酸、カルノソール、カルソール酸(carsolic acid);ロスマリン酸、ロスマリジフェノール、ゲンチシン酸、フェルラ酸;エンバク粉抽出物(アベナンスラマイド1および2など);チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド;フィチン酸、ステロイド誘導体(例えばU74006F);トリプトファン代謝産物(例えば3−ヒドロキシキヌレニン、3−ヒドロキシアントラニル酸)、および有機カルコゲニドなどの優先的に酸化された化合物も有用である。好ましくは、組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(sodium metabisulphate)からなる群より選択される1種以上の酸化防止剤を含む。
特に好ましいキレート化剤はEDTAおよびエデト酸二ナトリウムである。
「増粘剤」を使用して、医薬組成物の粘度を増加させる。該増粘剤は、部分的にエーテル化したセルロース誘導体(カルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチル−セルロースを含む)などの医薬上許容可能な親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルエチルセルロース、微結晶性セルロース、完全に合成の親水性ポリマー(ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチル)−、ポリ(ヒドロキシプロピル)−、ポリ(ヒドロキシプロピルメチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリル−スルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ(プロピルメタクリルアミド)、ポリ(プロピレンフマレート−コ−エチレングリコール)、ポロキサマー、ポリアスパルタミド、(ヒドラジン架橋)ヒアルロン酸、シリコーンを含む);セルロースガム、天然のガム(アルギン酸塩、カラギーナン、イナゴマメ(Ceratonia siliqua)ガム、グアーガム、ゼラチン、ジェラン、トラガカント、(アミド化)ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む);グリセリルアクリレートおよびアクリル酸の混合物、キトサン、これらの混合物およびさらなる誘導体またはコポリマー並びに/または他の製薬上、または少なくとも生物学的に許容可能なポリマーから選択し得る。好ましくは、組成物は、カーボポール、例えばカーボポール974PNFなどのカルボマーを増粘剤として含む。
特に好ましい保水剤はグリセロールである。
特に好ましい香料はリナロールである。
本発明の組成物は、極性の液体媒体も含み得る。本発明の組成物は水性媒体中で投与され得る。
本発明の組成物はメントールを含み得る。AOIがカプサイシンを含む場合、これは特に好ましい。組成物は、0.05〜1質量%のメントール、より好ましくは0.05〜0.5質量%のメントール、最も好ましくは約0.1質量%のメントールを含み得る。メントールは可変コロイド粒子の膜内に組み込まれ得る。
本発明の組成物は、1つ以上の追加の目的薬剤(AOI)を含み得る。上述したように、これらの追加のAOIは、可変コロイド粒子と結合し得る。
好ましくは、いずれの追加のAOIが可変コロイド粒子と結合していない。これらの追加のAOIは、防腐剤、抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬、スキン・ライトナー、および抗ヒスタミン、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス剤、日焼け止めクリーム、保湿剤、ニコチン、抗真菌剤、抗菌剤、栄養補助食品、精油およびホルモンからなる群より選択され得る。
これらの追加のAOIは、組成物の連続相中に存在し得、例えば懸濁液の媒体に溶解し得るか、または組成物の異なる分散相中に、例えば不溶性凝集体の形態でまたはミセルおよび非可変小胞(リポソームなど)などの非可変コロイド粒子と結合して存在し得る。
1つの特に好ましい本発明の組成物は、クロルヘキシジンまたはその塩、好ましくはクロルヘキシジンジグルコン酸塩の不溶性凝集体またはミセルを、空の可変コロイド粒子、好ましくはSequessomes(商標)、およびステアリン酸亜鉛が連結されている可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesと共に含む。
第2の特に好ましい本発明の組成物は、を含むカプサイシンの不溶性凝集体と共に可変コロイド粒子、好ましくはTransfersomes(商標)、その膜がメントールを含む。
第3の特に好ましい本発明の組成物は、カプサイシン、メントールおよびリン脂質を含むリポソームを、可変コロイド粒子、好ましくはTransfersomes(商標)と共に含み、その膜がメントールを含む。
第4の特に好ましい本発明の組成物は、カプサイシンの不溶性凝集体を、空の可変コロイド粒子、好ましくはSequessomes(商標)と共に含む。
第5の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルと、サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが連結されている可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesとを含む。好ましくは、トコフェロールが組成物中に別の相で存在する。この組成物は、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが連結されている第2のタイプの可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesをさらに含み得る。
第6の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したグルコサミン塩酸塩およびコンドロイチン硫酸塩と、パルミトイルアスコルベートおよびトコフェニルリノレートが好ましくは連結されている可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesとを含む。そのような組成物の一実施形態は実施例4に記載されている。
第7の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したN−アセチルグルコサミン硫酸塩およびコンドロイチン硫酸塩と、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが好ましくは連結されている可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesとを含む。そのような組成物の一実施形態は実施例4に記載されている。
第8の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したカフェインと、パルミトイルアスコルビン酸が好ましくは連結されている可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesとを含む。好ましくは、この組成物は、2つのさらなる種類の可変コロイド粒子をさらに含み、第1の可変コロイド粒子にはパルミトイルトリペプチド−1が連結されており、第2の可変コロイド粒子にはパルミトイルテトラペプチド−7が連結されている。また、これらの可変コロイド粒子の両方が好ましくはTethersomesを含む。好ましくは、組成物は、別の相としてトコフェロールを含む。そのような組成物の一実施形態は実施例5に記載されている。
第9の特に好ましい組成物は、連続相中のトコフェロールと、可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesに連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステル、好ましくはサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルとを含む。好ましくは、この組成物は、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが連結されているさらなる種類の可変コロイド粒子、好ましくはTethersomesをさらに含む。
第10の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート80と、ブチルヒドロキシアニソール、エタノール、ステアリン酸亜鉛、メチル−4−ヒドロキシベンゾエート(メチルパラベン)、エチル−4−ヒドロキシベンゾエート(エチルパラベン)、ベンジルアルコール、クエン酸一水和物、無水オルトリン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、カーボポール974P、グリセロールおよび水の1つ以上と組み合わせてAOIを含む。好ましくは、AOIは、組成物中にミセルとして存在し得るクロルヘキシジンジグルコン酸塩である。好ましくは、ステアリン酸亜鉛が、存在する場合、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート80を主に含む膜を有するコロイド粒子に連結されている。
第11の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート80と、ブチルヒドロキシトルエン、エタノール、メチル−4−ヒドロキシベンゾエート、エチル−4−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸二水素ナトリウム二水和物、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール(carbophol)974P、グリセロールおよび水の1つ以上と組み合わせてAOIを含む。好ましくは、AOIがカプサイシンである。カプサイシンは、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート80を主に含む膜を有するコロイド粒子と結合していない不溶性凝集体として、組成物中に存在し得る。
第12の特に好ましい本発明の組成物は、上記第11の特に好ましい組成物と同じ組成物に、メントールを追加して含む。好ましくは、メントールはコロイド粒子と結合している。
第13の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート80と、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、エタノール、メチル−4−ヒドロキシベンゾエート、エチル−4−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール(carbophol)974P、グリセロールおよび水の1つ以上と組み合わせてAOIを含む。好ましくは、AOIが、コンドロイチン硫酸塩と組み合わせたグルコサミン塩酸塩またはN−アセチルグルコサミン硫酸塩である。好ましくは、これらのAOIは、連続相中に溶解され、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート80を主に含む膜を有するコロイド粒子と結合していない。好ましくは、パルミトイルアスコルベートおよびトコフェニルリノレートが可変コロイド粒子に連結されている。
第14の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート80と、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、エタノール、メチル−4−ヒドロキシベンゾエート、エチル−4−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール(carbophol)974P、グリセロールおよび水の1つ以上と組み合わせてAOIを含む。好ましくは、AOIが連続相中に溶解したカフェインであり、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート80を主に含む膜を有するコロイド粒子と結合していない。好ましくは、パルミトイルアスコルビン酸が可変コロイド粒子に連結されている。好ましくは、組成物は、別の相としてトコフェロールをさらに含む。
第15の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート80と、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、エタノール、メチル−4−ヒドロキシベンゾエート、エチル−4−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール(carbophol)974P、グリセロールおよび水の1つ以上と組み合わせてAOIを含む。好ましくは、AOIが、連続相中にトコフェロールであり、サリチル酸または塩ofそれらのエステル、好ましくはサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート80を主に含む膜を有する可変コロイド粒子に連結されている。好ましくは、組成物は、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート80を主に含む膜を有し、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが連結されているさらなる種類の可変コロイド粒子をさらに含む。
以下、本発明を下記の実施例および図面を参照して説明する。
(実施例1:製造方法)
本発明に従う組成物の簡略した一般的な製造方法を図2に図示し、以下の通り要約できる。最初に、可変コロイド粒子を含むコロイド分散系(例えば、Sequessome(商標)中間体)を作製する。このコロイド分散系は、アルコール可溶成分を含む「有機相」と水溶性成分からなる「水相」から形成される。第2に、ゲル相(増粘剤)が形成され、その中でコロイド分散系が分散する。この第2の段階の間、最終組成物が2種以上のコロイド粒子を含むように、2種以上のコロイド分散系が導入され得る。二次製造の間、AOIがゲル相に添加される。
本発明に従う組成物の簡略した一般的な製造方法を図2に図示し、以下の通り要約できる。最初に、可変コロイド粒子を含むコロイド分散系(例えば、Sequessome(商標)中間体)を作製する。このコロイド分散系は、アルコール可溶成分を含む「有機相」と水溶性成分からなる「水相」から形成される。第2に、ゲル相(増粘剤)が形成され、その中でコロイド分散系が分散する。この第2の段階の間、最終組成物が2種以上のコロイド粒子を含むように、2種以上のコロイド分散系が導入され得る。二次製造の間、AOIがゲル相に添加される。
(実施例2:3週間の使用後のプラセボに対する皮膚皮脂レベルの客観的な機器による評価および損傷有病率の主観的な目視評価を用いて、クロルヘキシジンを含む2つの試験物の抗スポット有効性を調べるための健康なボランティアでの使用研究)
(概要)
本研究では、2種の異なる形の多相のSequessome(商標)(対照製品と混合した製品に基づく)を、皮脂をコントロールし、ニキビができやすい個体でのニキビの発生を減少させる能力において比較した。
(概要)
本研究では、2種の異なる形の多相のSequessome(商標)(対照製品と混合した製品に基づく)を、皮脂をコントロールし、ニキビができやすい個体でのニキビの発生を減少させる能力において比較した。
試験製品(n=36およびn=37)は、2つのタイプの可変コロイド粒子、すなわちSequessomes(商標)(空のSPC/Tween(ポリソルベート)小胞)と、他の賦形剤に加えて、連結された亜鉛を含み、クロルヘキシジンを抗菌剤として含むTethersomesと、を含んでいた。2つの製品におけるSequessomes(商標)およびTethersomesは、SPC:Tween(ポリソルベート)の異なる比率を有しており、これが製品の有効性に影響を与えるかどうか評価した。対照製品は、小胞、亜鉛またはクロルヘキシジンを含まなかった(n=20)。
客観的に測定した結果は、対照製品に対して、試験製品が:
・表面皮脂を顕著に減少させた(最大50%1)
・面疱を顕著に減少させた
・丘疹および膿疱の数を顕著に減少させた
ことを実証した。
1.公開データは、30〜50%の皮脂産生の減少がニキビ症状の減少と相関することを実証する(Janiczek−Dolphin N1,Cook J,Thiboutot D,Harness J,Clucas A:Can sebum reduction predict acne outcome? Br J Dermatol.2010 Oct;163(4):683−8)
客観的に測定した結果は、対照製品に対して、試験製品が:
・表面皮脂を顕著に減少させた(最大50%1)
・面疱を顕著に減少させた
・丘疹および膿疱の数を顕著に減少させた
ことを実証した。
1.公開データは、30〜50%の皮脂産生の減少がニキビ症状の減少と相関することを実証する(Janiczek−Dolphin N1,Cook J,Thiboutot D,Harness J,Clucas A:Can sebum reduction predict acne outcome? Br J Dermatol.2010 Oct;163(4):683−8)
結果は、製品の多機能の性質を示した。Sequessomes(商標)は、両方とも、皮膚表面からの過剰皮脂の除去を補助する一方で、それらの皮膚への浸透が、溶液中のクロルヘキシジンを皮膚組織へ引き込み、細菌を殺したと仮定される。連結された亜鉛も、皮脂産生の減少および/または抗菌機能の発揮の両方で役割を果たし得る。
試験物は両方とも、報告されている有害な効果(AE)および試験部位での紅斑がなく、良好な耐容性を示す。
これらの結果は、試験組成物がニキビに対する非常に有効な治療であることを実証する。皮脂の低下およびスポットとブラック・ヘッドの両方を21日までに減少させたことは、ニキビの症状の将来的な再発の予防でのこれらの組成物の役割を支持するものである。
図3に図示するように、すべての時点で両方の試験物が、皮脂を対照よりも有意に多くp<0.1%で減少させた。3日目では、試験物1が試験物2よりp<0.02で優れていた。後の時点のすべてにおいて、2つの試験物の有効性に有意差はなかった。
21日目までに、両方の試験物は、開始値の50%より低いレベルまで、平均皮脂レベルを減少させた。
図4に図示するように、すべての時点で両方の試験物が面疱を対照よりも有意に多くp<0.1%で減少させた。すべての時点において、2つの試験物の有効性に有意差はなかった。
検定統計量(U)は、試験物1が、3日目および7日目で<5%、14日目および21日目で<10%で対照より優れており、7日目で<5%で試験物2より優れていたことを示す。試験物2は7日目で<10%で対照より優れていた。
図5に図示するように、3日目〜14日目のすべての時点で、両方の試験物が、対照よりも有意に多くp<0.1%で膿疱数を減少させた。21日目に、試験物1は依然としてp<2.0%で対照より優れており;試験物2はp<10%で対照より優れていた。すべての時点で2つの試験物の有効性に有意差はなかった。
(実施例3:カプサイシンを含む3つの製剤を用いて生じた感覚を調査するためのボランティアにおける研究)
(方法)
カプサイシンを0.025質量%の濃度で含む3つの製剤を3人の個体の皮膚に塗布した。第1の製剤(「TP1」)は、メントールを含むTransfersomes(商標)と組み合わせてカプサイシンの不溶性凝集体を含んでいた。第2の製剤(「TP2」)は、メントールを含むTransfersomes(商標)と組み合わせてカプサイシンおよびメントールを含む不溶性で柔軟性のないリポソームを含んでいた。第3の製剤(「TP3」)は、空であり無香料のSequessomes(商標)と組み合わせてカプサイシンの不溶性凝集体を含んでいた。
(方法)
カプサイシンを0.025質量%の濃度で含む3つの製剤を3人の個体の皮膚に塗布した。第1の製剤(「TP1」)は、メントールを含むTransfersomes(商標)と組み合わせてカプサイシンの不溶性凝集体を含んでいた。第2の製剤(「TP2」)は、メントールを含むTransfersomes(商標)と組み合わせてカプサイシンおよびメントールを含む不溶性で柔軟性のないリポソームを含んでいた。第3の製剤(「TP3」)は、空であり無香料のSequessomes(商標)と組み合わせてカプサイシンの不溶性凝集体を含んでいた。
TP1、TP2およびTP3を処方するのに使用した3つの開始材料を以下に記載する。
TP1(PD−14−0072)は、100gの開始材料1を取り、エタノール中100mg/gカプサイシン溶液0.25gに添加/混合することによって形成した。
TP2(PD−14−0073)は、90gの開始材料1を取り、10gの開始材料2に添加/混合することによって形成した。
TP3(PD−14−0074)は、100gの開始材料3を取り、エタノール中100mg/gカプサイシン溶液0.25gに添加/混合することによって形成した。
(実施例4:(i)グルコサミン塩酸塩とコンドロイチン硫酸塩とを含む典型的な組成物(CBL−LS−15−002)並びに(ii)N−アセチルグルコサミン硫酸塩とコンドロイチン硫酸塩とを含む典型的な組成物(CBL−LS−15−003))
コンドロイチンおよびグルコサミンの2つの典型的な製剤を以下に記載する。第1の製剤(CBL−LS−15−002)は、グルコサミン塩酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を「遊離」AOIとして連続相中に含み、Tethersomesに連結されているパルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレート(リノール酸塩)を含む。第2の製剤(CBL−LS−15−00)は、N−アセチルグルコサミン硫酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を「遊離」AOIとして連続相中に含み、Tethersomesに連結されているパルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレート(リノール酸塩)を含む。
コンドロイチンおよびグルコサミンの2つの典型的な製剤を以下に記載する。第1の製剤(CBL−LS−15−002)は、グルコサミン塩酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を「遊離」AOIとして連続相中に含み、Tethersomesに連結されているパルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレート(リノール酸塩)を含む。第2の製剤(CBL−LS−15−00)は、N−アセチルグルコサミン硫酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を「遊離」AOIとして連続相中に含み、Tethersomesに連結されているパルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレート(リノール酸塩)を含む。
(実施例5:眼窩周囲の皮膚の外観の改善におけるカフェインを含む試験物の有効性を調べるための健康なボランティアでの使用者試行研究)
本研究では、カフェインおよびトコフェロールを連続相中に含み、3つのタイプの可変コロイド粒子:1)パルミトイルアスコルベートが連結されているTethersomes、2)パルミトイルトリペプチド−1が連結されているTethersomes、および3)パルミトイルテトラペプチド−7が連結されているTethersomesを含む製剤の有効性を試験した。
本研究では、カフェインおよびトコフェロールを連続相中に含み、3つのタイプの可変コロイド粒子:1)パルミトイルアスコルベートが連結されているTethersomes、2)パルミトイルトリペプチド−1が連結されているTethersomes、および3)パルミトイルテトラペプチド−7が連結されているTethersomesを含む製剤の有効性を試験した。
(結果)
眼窩周囲の臨床評価の治療中の分析(p<0.05)は、製品使用の4週間後に、皺(15.69%)、小皺(31.22%)、目尻の皺(21.47%)、腫れ(38.07%)、隈(26.01%)および眼の下のたるみ(38.94%)の統計的に有意な減少があることを示す。
製品は、広告のClearcastガイドラインの下で、特性の大部分で4週にわたる研究を統計的に好ましく実施した。製品は、特性の大部分で望ましいまたは好ましいものを示した:
眼窩周囲の臨床評価の治療中の分析(p<0.05)は、製品使用の4週間後に、皺(15.69%)、小皺(31.22%)、目尻の皺(21.47%)、腫れ(38.07%)、隈(26.01%)および眼の下のたるみ(38.94%)の統計的に有意な減少があることを示す。
製品は、広告のClearcastガイドラインの下で、特性の大部分で4週にわたる研究を統計的に好ましく実施した。製品は、特性の大部分で望ましいまたは好ましいものを示した:
・製品使用後、使用者の96.08%が、製品が自分の眼の周囲の腫れおよび膨張の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.08%が、彼らの皮膚があまり薄く感じず、そのように見えなかったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の93.14%が、彼らの皮膚がより弾性であると感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.08%が、製品が下眼瞼の下の膨張および腫れの出現(眼の下のたるみ)を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、製品が垂れ下がった皮膚を持ち上げた(皮膚の下垂および垂れを減少した)ことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の92.16%が製品が眼の下の隈の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の95.10%が、彼らの皮膚がより堅く見え、そのように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、眼の領域周囲の小皺(目尻の皺を含む)が減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の87.25%が、眼の領域周囲の深い皺(目尻の皺を含む)が減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の93.14%が、彼らの肌の色合いがより均一に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、彼らの眼の輪郭がより引き締まって見え、そのように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、彼らの眼の輪郭がより引き締まるか、より持ち上がって見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.08%が、彼らの眼が休まったか、あまり疲れていないように見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の97.06%が、彼らの眼の皮膚がより潤ったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の95.10%が、彼らの皮膚がより滑らかに見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.02%が、製品が穏やかで、よく耐えられるものであったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の75.49%が、彼らの通常の製品の代わりにこの製品を買うかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の86.27%が、この製品を友人に勧めるかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の46.08%が、彼らが少なくとも5歳若く見えたと述べた。
・製品使用後、使用者の96.08%が、彼らの皮膚があまり薄く感じず、そのように見えなかったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の93.14%が、彼らの皮膚がより弾性であると感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.08%が、製品が下眼瞼の下の膨張および腫れの出現(眼の下のたるみ)を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、製品が垂れ下がった皮膚を持ち上げた(皮膚の下垂および垂れを減少した)ことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の92.16%が製品が眼の下の隈の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の95.10%が、彼らの皮膚がより堅く見え、そのように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、眼の領域周囲の小皺(目尻の皺を含む)が減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の87.25%が、眼の領域周囲の深い皺(目尻の皺を含む)が減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の93.14%が、彼らの肌の色合いがより均一に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、彼らの眼の輪郭がより引き締まって見え、そのように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の90.20%が、彼らの眼の輪郭がより引き締まるか、より持ち上がって見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.08%が、彼らの眼が休まったか、あまり疲れていないように見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の97.06%が、彼らの眼の皮膚がより潤ったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の95.10%が、彼らの皮膚がより滑らかに見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.02%が、製品が穏やかで、よく耐えられるものであったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の75.49%が、彼らの通常の製品の代わりにこの製品を買うかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の86.27%が、この製品を友人に勧めるかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の46.08%が、彼らが少なくとも5歳若く見えたと述べた。
(実施例6:肌の色合いの改善におけるトコフェロールおよびサリチル酸トリデシルを含む試験物の有効性を調べるための健康なボランティアでの使用者試行研究)
本研究は、連続相中にαトコフェロールのラセミ混合物を含み、2つのタイプのコロイド粒子:1)サリチル酸トリデシルが連結されているTethersomesおよび2)パルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレートが連結されているTethersomesを含む製剤の有効性を試験した。
本研究は、連続相中にαトコフェロールのラセミ混合物を含み、2つのタイプのコロイド粒子:1)サリチル酸トリデシルが連結されているTethersomesおよび2)パルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレートが連結されているTethersomesを含む製剤の有効性を試験した。
CBL−DERM−15−014の処方の要約:
* およその最終pH;確認必要
** 一様でない肌の色合いのためのSCの乾燥質量の供給源は、リポイドホスホリポン(Phospholipon)90K(P90K)であろう。添加されるP90Kおよびエタノールの量が計算されるべきである。
** 一様でない肌の色合いのためのSCの乾燥質量の供給源は、リポイドホスホリポン(Phospholipon)90K(P90K)であろう。添加されるP90Kおよびエタノールの量が計算されるべきである。
(結果)
製品は、広告のClearcastガイドラインの下で、特性の大部分で6週にわたる研究を統計的に好ましく実施した。製品は、特性の大部分で望ましいまたは好ましいものを示した:
・製品使用後、使用者の100%が、製品が、小皺および皺の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの皮膚が有意により滑らかに見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの皮膚が有意により健康に感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.36%が、彼らの皮膚がより弾性があるように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.09%が、彼らの顔色がより若く見えることに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.09%が、彼らの顔色が目に見えて改善したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの顔色が目に見えてより輝いたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの顔色が有意により健康的に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の98.18%が、彼らの肌の色合いが有意により均一に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.36%が、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みの量が有意に減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の97.27%が、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みのサイズが有意に減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.09%が、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みが有意により薄くなったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の20.00%が、高色素沈着した/色素沈着した皮膚の染みが全く消失したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの眼窩周囲の隈が有意により薄くなったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の95.45%が、これが彼らが使用した最も有効な色素過剰溶液であったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の92.73%が、彼らの通常の製品の代わりにこの製品を買うかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の100%が、この製品を友人に勧めるかに、はい、と述べた。
製品は、広告のClearcastガイドラインの下で、特性の大部分で6週にわたる研究を統計的に好ましく実施した。製品は、特性の大部分で望ましいまたは好ましいものを示した:
・製品使用後、使用者の100%が、製品が、小皺および皺の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの皮膚が有意により滑らかに見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの皮膚が有意により健康に感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.36%が、彼らの皮膚がより弾性があるように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.09%が、彼らの顔色がより若く見えることに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.09%が、彼らの顔色が目に見えて改善したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの顔色が目に見えてより輝いたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの顔色が有意により健康的に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の98.18%が、彼らの肌の色合いが有意により均一に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の96.36%が、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みの量が有意に減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の97.27%が、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みのサイズが有意に減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の99.09%が、色素過剰/色素沈着した皮膚の染みが有意により薄くなったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の20.00%が、高色素沈着した/色素沈着した皮膚の染みが全く消失したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の100%が、彼らの眼窩周囲の隈が有意により薄くなったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の95.45%が、これが彼らが使用した最も有効な色素過剰溶液であったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の92.73%が、彼らの通常の製品の代わりにこの製品を買うかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の100%が、この製品を友人に勧めるかに、はい、と述べた。
パッケージング/宣伝の主張を参照すると、80%を超える上の3および4の得点を有するいずれの結果も非常に好ましい。
Claims (20)
- コロイド分散系と目的薬剤(「AOI」)とを含み、前記コロイド分散系は、界面活性剤含む可変コロイド粒子とを含み、前記AOIは前記可変コロイド粒子と結合しておらず、前記AOIは生物活性剤であることを特徴とする組成物。
- 前記可変コロイド粒子がリン脂質を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記AOIがカプサイシンを含む請求項1に記載の組成物。
- 前記カプサイシンが、(i)凝集体の形態の組成物中に存在するか、又は
(ii)1つ以上のリン脂質を含むリポソームと結合している請求項3に記載の組成物。 - 前記可変コロイド粒子がそれらの膜内にメントールを含む請求項3または4に記載の組成物。
- 前記可変コロイド粒子が空の可変コロイド粒子を含む請求項4に記載の組成物。
- 前記AOIがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む請求項1に記載の組成物。
- 前記AOIがサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルを含むか、あるいは
前記組成物が、前記可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルをさらに含むか、あるいは
前記AOIがサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルを含み、かつ前記組成物が、前記可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルをさらに含む請求項7に記載の組成物。 - サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが連結されている可変コロイド粒子の第1の形態と、アスコルビン酸またはそれらのエステルおよび/またはトコフェロールまたはそれらのエステルが連結されている可変コロイド粒子の第2の形態とを含む請求項8に記載の組成物。
- トコフェロールを別の相中にさらに含む請求項7乃至9のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、
a)グルコサミンまたはその塩およびグルコサミンのアミドまたはその塩からなる群より選択される少なくとも1つのAOI;および/または
b)コンドロイチンまたはその塩からなる群より選択される少なくとも1つのAOI
を含む請求項1に記載の組成物。 - 組成物が、
a)グルコサミン塩酸塩およびN−アセチルグルコサミン硫酸塩からなる群より選択される少なくとも1つのAOI;および/または
b)コンドロイチン硫酸塩
を含む請求項3に記載の組成物。 - 前記AOIが(i)カフェイン、または(ii)トコフェロールまたはそれらの誘導体を含み、前記可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸もしくはその塩もしくはそのエステルをさらに含む請求項1に記載の組成物。
- アスコルビン酸またはそれらのエステルおよび/またはトコフェロールまたはそれらのエステルが、前記可変コロイド粒子に連結されている請求項7、8、11、12または13に記載の組成物。
- 請求項1乃至14のいずれか1項に記載の組成物の製造方法。
- 医薬用の請求項1乃至12のいずれかに記載の組成物。
- 前記AOIがカプサイシンを含む、疼痛およびかゆみからなる群より選択される1つ以上の状態の治療または予防用の請求項16に記載の組成物。
- 前記AOIがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む、疼痛の治療または予防用の請求項16に記載の組成物。
- a)グルコサミンまたはその塩およびグルコサミンのアミドまたはその塩からなる群より選択される少なくとも1つのAOI;および/または
b)コンドロイチンまたはその塩からなる群より選択される少なくとも1つのAOI
を含む、関節疾患または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防用の請求項16に記載の組成物。 - 請求項1乃至14のいずれか1項に記載の組成物を、対象の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする対象の外観を美容上改善する方法。
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- 2023-10-19 US US18/490,255 patent/US20240099976A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013171132A1 (en) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Sequessome Technology Holdings Ltd | Vesicular formulations, kits and uses |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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マンダム、メントールによる鎮痛のメカニズムを解明, NEWS RELEASE, 株式会社マンダム, 2015.12.10, <URL:H, JPN6022009692, ISSN: 0004727910 * |
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