JP2018522876A - 多相組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、コロイド分散系と目的薬剤（「ＡＯＩ」）とを含み、コロイド分散系は可変コロイド粒子を含み、ＡＯＩは可変コロイド粒子と結合していない組成物に関する．本発明は、本発明の組成物を含むキットおよび経皮薬物放出デバイス、並びに薬、スキンケアおよび化粧品におけるこれらの組成物の使用も提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、コロイド分散系と目的薬剤（「ＡＯＩ」）とを含む組成物に関し、該コロイド分散系は可変コロイド粒子を含み、該ＡＯＩは可変コロイド粒子と結合していない。また、本発明は、本発明の組成物を含むキットおよび経皮薬物放出デバイス、並びに薬、スキンケアおよび化粧品におけるこれらの組成物の使用を提供する。

いずれのＡＯＩも含まない、非イオン性界面活性剤とリン脂質を含むコロイド粒子を含有するコロイド分散系は、国際公開第２０１０／１４００６１号より既知である。国際公開第２０１０／１４００６１号には、深い組織疼痛、具体的には変形性関節症に伴う疼痛の治療のためのそのような薬がない（「空の」）コロイド分散系の使用が記載されている。国際公開第２０１１／０２２７０７号では、薬がないコロイド分散系が、アトピー性湿疹、発汗異常性手湿疹、プラークタイプ乾癬、脂漏性湿疹および尋常性ニキビを治療するのに使用されている。

また、コロイド粒子は皮膚を通してＡＯＩを送達するのに使用される。例えば、国際公開第２０１５／０１４９６５号には、非イオン性界面活性剤とリン脂質を含むコロイド粒子を含有するコロイド分散系が開示されており、該コロイド分散系はＡＯＩを含む。国際公開第２０１５／０１４９６５号には、コロイド粒子の脂質および／または界面活性剤成分に「連結されている」治療の、代謝のまたは構造的なＡＯＩの局所投与のためのこれらのコロイド分散系の使用が記載されている。例えば、酸化防止剤またはビタミンを含むコロイド分散系が皮膚の修復能力を増大させるのに使用され、ビタミンＤを含むコロイド分散系がビタミンＤ欠乏を防ぐために日焼け止めクリームを補うのに使用され得る。

国際公開第２０１３／１７１１３１号のものなどのいくつかの例では、活性物質が皮膚に直接塗布され、薬がないコロイド分散系が活性物質上へ塗布されて、単に活性物質を皮膚へ「押す」。

これらの文献のどれも、コロイド分散系とＡＯＩとを含み、該コロイド分散系は可変コロイド粒子を含み、該ＡＯＩは該可変コロイド粒子と結合していない単一の組成物を開示または示唆していない。

本願のこの節でのいずれの参考文献の引用は、該参考文献が本発明に対する先行技術であることを認めたものではない。上述した刊行物の全体の内容を参照によって本明細書に援用する。

小胞などのコロイド粒子内にＡＯＩを設けることによって、活性物質が体内の適切な受容体に接触するのを防ぎ、組成物の有効性を減少させる。活性物質とコロイド粒子の外表面に結合させることで、活性物質局所塗布した際に対象の望ましい標的組織を過ぎて浸透することが結果として起こり得る。ＡＯＩに続いて薬がないコロイド分散系を直接皮膚に塗布することは、ＡＯＩの塗布の用量がほとんど制御されないか、全く制御されないことを意味する。ＡＯＩの不確定量に続いてコロイド分散系の不確定量を皮膚に塗布する。使用者がＡＯＩが皮膚を通してどれだけ送達されたか確信することができない。加えて、ＡＯＩを直接皮膚に塗布することは、それが高い濃度で塗布され、有害な皮膚反応を引き起こす可能性がより高いことを意味する。さらに、２つ以上の組成物を個別に塗布することは、特に、それぞれの組成物が乾燥するのに最大１０分かかることから、使用者が時間を消費することになる。

本発明は、単一の適用しやすい組成物でＡＯＩと可変コロイド粒子とを組み合わせ、ＡＯＩが可変コロイド粒子と結合していないことによってこれらの問題を避ける。驚くべきことに、本発明者らは、そのような組成物が安定しており、動物の皮膚へのＡＯＩの吸収を増加させる一方で、ＡＯＩの深すぎる浸透を防ぐ ことを見出した。ＡＯＩを結合していなくても、可変コロイド粒子が、ＡＯＩを皮膚を通して運んで、吸収の速度、深さおよび有効性を増加させることを見出した。さらに、両方ＡＯＩおよび可変コロイド粒子の両方を単一の組成物で提供することは、両方の成分が１回の容易な塗布にて一緒に投与できることを意味する。これは使用者の時間を節約し、有害な皮膚反応を減らし、より正確な投薬（同じグラム質量に基づいてＡＯＩと可変コロイド粒子との比率が一致している）を確実にする。

したがって、本発明の第１の態様は、コロイド分散系とＡＯＩとを含み、前記コロイド分散系は、界面活性剤と任意選択的にリン脂質とを含む可変コロイド粒子を含み、ＡＯＩは可変コロイド粒子と結合していない組成物を含む。
本明細書で、「〜と結合していない」とは、ＡＯＩが可変コロイド粒子に結合していないか、または含まれていないことを意味する。特に、ＡＯＩは、可変コロイド粒子に連結されておらず、結合されておらず、固定されておらず、脂質二重層または脂質二重層に封入された流体を含む可変コロイド粒子の構造に含まれておらず、可変コロイド粒子内にカプセル化されず、いずれの他の方法で可変コロイド粒子と直接結合していない。むしろ、ＡＯＩが、可変コロイド粒子とは異なる組成物の相中に存在する。例えば、ＡＯＩは、組成物の連続相中に存在し得、例えば連続相中に溶解され得る。代替として、ＡＯＩは、例えば不溶性の凝集体の形態で、組成物の異なる分散相中に存在し得るか、またはミセルなどの非可変コロイド粒子、およびリポソームなどの非可変小胞と結合し得る。好ましくは、ＡＯＩは、通常、可変コロイド粒子の支援なしでは皮膚を通過しない形態である。

本発明の組成物は、少なくとも２つの相、懸濁した可変コロイド粒子を含む分散相と懸濁液の媒体を含む連続相とを含むことから多面的である。多相の系では、媒体またはマトリックス中に分散するか、または懸濁した別々の粒子、アセンブリまたは集まりがある。各相は、検出可能な相の境界を有する別々の固体または液体部分である。コロイド系では、それぞれ相の粒径が裸眼で観察するには小さすぎる。しかしながら、系の多相の性質は、光の狭ビーム、Ｔｙｎｄａｌｌビームを印加することによって明らかにすることができ、その通過は、１つまたは複数の相の境界による光の散乱により溶液を通して目に見える。そのような光のビームの単一の相溶液を通しての通過は目に見えない。

本発明の組成物は、単一の分散相と単一の連続相とを含む二相の組成物であり得る。そのような実施形態では、ＡＯＩは連続相中に溶解し得る。

代替として、本発明の組成物は、３つ以上の相を含み得る。例えば、組成物は、連続相に加えて、２つ、３つ、４つまたは５つ以上の分散相を含み得る。１つのそのような分散相は、ＡＯＩを皮膚を通して運ぶ可変コロイド粒子を含む。第２の分散相は、例えば不溶性の凝集体の形態でＡＯＩを含み得るか、または非可変コロイド粒子と結合し得る。また、可変および／または非可変コロイド粒子をさらに含む他の分散相も提供され得る。

組成物は、１つ以上のコロイド分散系を含み得る。

好ましくは、連続相は非脂質相を含む。連続相は、ＡＯＩの独自性、およびＡＯＩが連続相中に溶解されるか、または分散相としてもたらされるかに応じて選択し得る。好ましくは、連続相水相である。

ＡＯＩのすべてが可変コロイド粒子とは別の相で設けられ得る一方で、当業者に周知であろう特定の状況下では、ＡＯＩの一部が可変コロイド粒子の膜または流体コアに区分けされ得る。好ましくは、可変コロイド粒子とは別の相に設けられた無視できるまたはわずかな量のＡＯＩのみが可変コロイド粒子に区分けされる一方で、かなりの量のＡＯＩが別の相に残る。好ましくは、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、約０．１％以下または約０％のＡＯＩが可変コロイド粒子に区分けされる。好ましくは、組成物中の少なくとも約９５．０％、少なくとも約９６．０％、少なくとも約９７．０％、少なくとも約９８．０％、少なくとも約９９．０％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％または約１００％のＡＯＩが可変コロイド粒子とは別の相に残る。

代替として、本発明の第１の態様に従う組成物は、同じＡＯＩの２種の有意な集団を含み得；第１の集団は可変コロイド粒子と結合しておらず、第２の集団は、可変コロイド粒子と結合しており、例えば可変コロイド粒子に連結されている。そのような実施形態では、ＡＯＩの第１の集団は、通常、ＡＯＩの第２の集団よりも皮膚にあまり深く浸透せず、組織の異なる深さで効果をもたらす。

本発明の第１の態様の組成物が同じＡＯＩの２種のそのような集団を含む場合、第１の集団と第２の集団との割合は、それぞれの集団が発揮するように指定されている別々の目的に従って設計される。好ましくは、第１の集団と第２の集団との比率は、２０：８０〜８０：２０、３０：７０〜７０：３０、４０：６０〜６０：４０の範囲内または約５０：５０である。

ＡＯＩは、元素、イオン、無機塩、小分子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、微量栄養素、巨大分子または大環状分子からなる群より選択され得る。

ＡＯＩは、皮膚構造タンパク質（エラスチンまたはコラーゲンなど）、治療タンパク質、巨大分子を有するポルフィリンまたは発色団、ビタミン（ビタミンＣ、ＤまたはＥなど）、二酸化チタン、酸化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、メラニンまたはメラニンアナログであり得る。ＡＯＩは、ペプチドまたは抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤなどの合成有機化合物であり得る。

好ましくは、ＡＯＩは生物活性剤である。本明細書で、生物活性剤は、医薬的に活性な物質を含むが、これらに限定されない。ここで、生物活性物質または医薬活性物質は、医薬活性、代謝活性または免疫学的活性を有する薬剤として定義される。生物活性剤と呼ばれるためには、当該薬剤は、患者に投与した際に治療効果または化粧品効果を達成するのに十分かつ適切な濃度で組成物中に存在しなければならない。生物活性剤は、栄養補助食品、化粧料または医薬を含み得る。ＡＯＩは、好ましくは規制当局の承認を受けている。

生物活性剤は、防腐剤、抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬、スキン・ライトナー、および抗ヒスタミン剤、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス剤、日焼け止めクリーム、保湿剤、ニコチン、抗真菌剤、抗菌剤、栄養補助食品、精油またはホルモンであり得る。

好ましくは、生物活性剤は、クロルヘキシジンまたはその塩、カプサイシン、サリチル酸もしくはその塩もしくはエステル、グルコサミンもしくはその塩、グルコサミンのアミドもしくはその塩、コンドロイチンもしくはその塩、カフェインおよびトコフェロールもしくはそれらの誘導体を含む群より選択されるが、これらに限定されない。

クロルヘキシジン、Ｎ，Ｎ’’’’１，６−ヘキサンジイルビス［Ｎ’−（４−クロロフェニル）（イミドジカルボンイミド酸ジアミド）］は、カチオン性ポリビグアニド（ビスビグアニド）である。それは、幅広い範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌並びにいくつかの菌類およびウイルスに対して有効な抗菌性化合物である。それは、創傷包帯および洗口液を含む局所殺菌剤、化粧品および医薬品で幅広く使用されている。また、それは、ニキビの治療にも使用されている。

クロルヘキシジンは、塩の形態で使用され得る。好ましくは、クロルヘキシジンの塩は、クロルヘキシジン二塩酸塩、クロルヘキシジンジ酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩およびクロルヘキシジンジグルコン酸塩からなる群より選択される。最も好ましくは、組成物は、クロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む。

本発明の組成物は、約０．１〜３．０質量％、約１．０〜３．０質量％、約２．０〜３．０質量％、約０．１〜２．０質量％、約１．０〜２．０質量％、約１．５質量％、約０．１〜１．０質量％、約０．１〜０．５質量％、または約０．３質量％のクロルヘキシジンまたはその塩を含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、クロルヘキシジンまたはその塩を臨界ミセル濃度以下の濃度で含む。

好ましくは、クロルヘキシジンまたはその塩は、不溶性凝集体またはミセルの形態で組成物中に存在する。ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、連続相は好ましくは水性である。

クロルヘキシジンまたはその塩を含む本発明の第１の態様に従う典型的な組成物は、実施例２に記載されている。

カプサイシン、８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドは、チリ・ペパーを含むカプシカム属の植物の果実によって第２の代謝産物として生産されるカプサイシノイドである。特定の哺乳類による捕食に対する抑止力として作用することが考えられており、抗真菌剤として作用することも考えられている。薬では、カプサイシンは、特に関節炎、背痛、筋挫傷および捻挫、繊維筋痛および神経痛と関連した鎮痛薬として使用される。また、それは、乾癬などの状態と関連したかゆみおよび炎症を減少させるのにも使用される。

本発明の組成物は、約０．０１〜０．１質量％、より好ましくは約０．０１〜０．０５質量％、最も好ましくは約０．０２５質量％のカプサイシンを含み得る。

カプサイシンは、連続相が適した溶媒、例えばエーテル、ベンゼンおよび／またはアルカンを含む場合に、連続相に溶解し得る。

好ましくは、カプサイシンは、不溶性凝集体の形態で組成物中に存在するか、または１つ以上のリン脂質を含むリポソームなどの非可変コロイド粒子と結合する。好ましくは、カプサイシンはリポソーム膜にて結合している。そのような場合、連続相は好ましくは水性である。

カプサイシンを含む本発明の第１の態様に従う典型的な組成物は実施例３に記載されている。

サリチル酸は、式Ｃ_６Ｈ_４（ＯＨ）ＣＯＯＨのβヒドロキシ酸（ＢＨＡ）である。ヤナギの木の樹皮から得ることができる。サリチル酸は、サリチル酸へのプロドラッグとして一部作用するアスピリン（アセチルサリチル酸）の重要な活性代謝物である。サリチル酸は、鎮痛薬として幅広く使用されており、抗炎症作用、解熱作用、抗糖尿病作用、殺菌作用および防腐作用も有する。結果として、サリチル酸は、鎮痛剤、局所抗ニキビ製品、発赤剤製品、乾癬、皮膚硬結、魚鱗癬およびいぼなどの状態の治療用のスキンケア製品、ふけ、日焼けの治療用のシャンプーおよび日焼け防止製品、洗口液および歯磨剤中の重要な成分である。サリチル酸は、例えば、より黒ずんだ黒斑および肝斑によって引き起こされる一様でない肌の色合いの予防または治療用にも使用できる。

サリチル酸は、塩またはエステルの形態で上記用途に使用できる。サリチル酸の塩としては、サリチル酸カルシウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ＭＥＡ、サリチル酸カリウム、サリチル酸ナトリウムおよびサリチル酸ＴＥＡが挙げられる。サリチル酸のエステルとしては、サリチル酸ブチルオクチル、サリチル酸Ｃ１２−１５アルキル、サリチル酸カプリロイル、サリチル酸ヘキシルデシル、サリチル酸イソセチル、サリチル酸イソデシル、サリチル酸エチルヘキシル、サリチル酸メチル、サリチル酸ミリスチルおよびサリチル酸トリデシルが挙げられる。

好ましくは、本発明の第１の態様の組成物は、サリチル酸のエステル、最も好ましくはサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルを含む。

本発明の組成物は、サリチル酸またはその塩もしくはエステルを、意図された使用に適切であり、かついずれの規制当局による制限内の濃度で含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、サリチル酸またはその塩もしくはエステル、患者に投与した際に意図した治療または化粧品の効果を達成するのに十分かつ適切な濃度で含む。

本発明の組成物は、好ましくは、サリチル酸またはその塩もしくはエステル（サリチル酸ミリスチルおよびサリチル酸トリデシルを含む）を、約０．０５〜２．５質量％、好ましくは０．０５〜２．０質量％、０．０５〜１．０質量％、０．０５〜０．５質量％、０．０５〜０．２質量％、約０．１質量％、０．１〜２．０質量％、０．１〜２．５質量％または０．２〜１．８質量％含む。

サリチル酸並びにその塩およびエステルは水溶性であり、それ故に、連続相が水性である場合、サリチル酸またはその塩もしくはエステルは連続相中に溶解し得る。サリチル酸またはその塩もしくはエステルの少なくとも一部も、本発明の可変コロイド粒子の膜および／または組成物中にも存在する１つ以上の非可変コロイド粒子に区分けされる。

グルコサミン、または（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）オキサン−２，４，５−トリオールは、アミノ糖であり、糖化タンパク質および脂質の生化学合成における重要な前駆体である。グルコサミンは、特に変形性関節症の治療用の栄養補助食品として慣用されている。

グルコサミンは、Ｎ−アセチルグルコサミンアミドなどの形態で使用され得る。

本発明の組成物は、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩およびＮ−アセチルグルコサミン硫酸塩などのグルコサミンの塩またはグルコサミンのアミドを含み得る。

本発明の組成物は、グルコサミン、グルコサミンのアミドまたはそれらの塩を、約０．０１〜１．０質量％、より好ましくは約０．０５〜０．５質量％、より好ましくは約０．１〜０．３質量％、最も好ましくは約０．２質量％含み得る。

グルコサミン、グルコサミンのアミドおよびそれらの塩は水溶性である。したがって、組成物の連続相が水性である場合、これらは連続相中に溶解し得る。

コンドロイチンは、交互の糖の鎖からなるグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、Ｎ−アセチルガラクトサミンおよびグルクロン酸である。コンドロイチンは、通常、プロテオグリカンの一部としてタンパク質に結合していることが見出されている。コンドロイチン鎖は、１００個を超える個別の糖を有し得、糖のそれぞれは可変の位置および量で硫酸化できる。

コンドロイチンは、コンドロイチン硫酸塩、コンドロイチングルコネートおよびコンドロイチン塩酸塩などの塩の形態で使用され得る。コンドロイチン硫酸塩は、軟骨の重要な構造成分であり、幅広く使用される変形性関節症の治療用の栄養補助食品に幅広く使用されるようになっている。

本発明の組成物は、コンドロイチンまたはその塩を、約０．０１〜１．０質量％、より好ましくは約０．０５〜０．５質量％、より好ましくは約０．１〜０．３質量％、最も好ましくは約０．２質量％含み得る。

コンドロイチン硫酸塩などのコンドロイチンおよびその塩は水溶性である。したがって、組成物の連続相が水性であるである場合、これらは連続相中に溶解し得る。

グルコサミン、グルコサミンのアミドまたはそれらの塩およびコンドロイチンまたはその塩を含む本発明の第１の態様に従う典型的な組成物は、実施例４に記載されている。

カフェイン、または１，３，７−トリメチルプリン−２，６−ジオン、は、南アメリカおよび東アジア原産の多くの植物の種子、木の実、または葉で自然に見られるメチルキサンチンアルカロイドである。中枢神経系の興奮剤として慣用である一方で、カフェインは、局所に塗布して皺、眼の腫れおよび黒ずんだ目の下の隈を減少させことができる強力な酸化防止剤および抗炎症剤でもある。カフェインは、皮膚への日光による損傷を防ぐのにも使用し得る。

本発明の組成物は、カフェインを約０．００１〜１．０質量％、より好ましくは約０．０１〜０．５質量％、より好ましくは約０．０２〜０．１質量％、より好ましくは約０．０２〜０．０８質量％、最も好ましくは約０．０５質量％含み得る。

カフェインは水溶性である。したがって、組成物の連続相が水性であるである場合、カフェインは連続相中に溶解し得る。また、カフェインの少なくとも一部は、本発明の可変コロイド粒子の膜および／または組成物中にも存在する１つ以上の非可変コロイド粒子に区分けされ得る。

カフェインを含む本発明の第１の態様に従う典型的な組成物は、実施例５に記載されている。

トコフェロールは、有機化合物の一種（より正確に、種々のメチル化フェノール）であり、それらの多くはビタミンＥ活性を有する。トコフェロールの４つ異なる形態；α、β、γおよびΔがある。トコフェロールは、体内の多くの機能を有する。トコフェロールは、抗酸化作用および抗炎症作用を有し、心血管疾患および癌をもたらし得るフリーラジカルの障害作用から細胞を保護するのを助ける。トコフェロールは、健康な免疫機能、遺伝子発現、血液循環、神経の健康の保護および精神退廃予防に関与する。また、トコフェロールは、スキンケアにおいて重要な役割を有し、紫外線および汚染から生じる酸化的損傷から皮膚を保護する。トコフェロールの局所適用は、ＵＶで誘導される腫瘍形成を含む発赤、日焼けおよび皮膚損傷の減少を助けることができる。また、トコフェロールは、アンチエイジング効果をもたらすコラーゲンおよびエラスチンを製造する細胞の保護も助ける。トコフェロールは有効な保湿剤でもあり、皮膚に潤いを与え、さらなる水喪失を防ぎ、小皺および皺の減少を助ける。トコフェロールは、創傷の治癒にかかる時間も減少させ、皮膚病変および乾燥した皮膚の修復と、乾癬および紅斑などの皮膚状態の治療を助けるのに使用できる。

α−トコフェロールは、ヒトにおいて優先的に吸収され、蓄積されるビタミンＥの形態である。

トコフェロール、好ましくはα−トコフェロールは、本発明の組成物の連続相中に存在し得る（「遊離」トコフェロールとして）。

トコフェロールは、その異性体またはエナンチオマーまたはラセミ混合物の１つ以上の形態で使用され得る。

本発明の組成物は、αトコフェロールなどの「遊離」トコフェロールを約０．０１〜１．０質量％、より好ましくは０．０５〜０．５質量％、より好ましくは０．１％〜０．３質量％、最も好ましくは約０．２質量％含み得る。少量の「遊離」トコフェロールは、可変コロイド粒子の内腔に区分けされ得るが、かなりの量が連続相中に残る。

連続相中にαトコフェロールを含む本発明の第１の態様に従う典型的な組成物が実施例６に記載されている。

トコフェロールの誘導体、例えばトコフェリルリノレートなどのエステルも使用し得る。そのような誘導体は、上述したように、種々の本発明の組成物にて可変コロイド粒子に連結され得る。

本発明の組成物は、可変コロイド粒子と結合していない２つ以上のＡＯＩを含み得る。例えば、好ましい本発明の組成物は、グルコサミンまたはその塩および／またはグルコサミンのアミドまたはその塩を、コンドロイチンまたはその塩と組み合わせて含む。例えば、本発明の組成物は、グルコサミン塩酸塩および／またはＮ−アセチルグルコサミン硫酸塩をコンドロイチン硫酸塩と組み合わせて含み得る。

上述したように、本発明の組成物は、界面活性剤と任意選択的にリン脂質とを含む可変コロイド粒子を含み。

皮膚へのＡＯＩの吸収を構築するのに加えて、本発明の可変コロイド粒子は、それ自体治療効果を誘発する。例えば、本発明に従う小胞は、皮脂の除去によって皮膚からの脂質クリアランスを促進し、ニキビを含む油性の皮膚状態の治療に有益であることが実証されている。また、小胞は、局所塗布により疼痛を軽減するか、または緩和することも示されている。例えば、国際公開第２０１０／１４００６１号に記載されているように、小胞は、変形性関節症と関連した疼痛を軽減することが実証されている。局所塗布後、小胞は、皮膚に浸透し、下部の筋肉組織および関節に送達され、潤滑効果をもたらす。可変コロイド粒子が皮膚を通って、細胞外の間質腔、最終的にはリンパ節へ移動することは、間質液のリンパ液へのドレナージを促進することも仮定される。間質液のドレナージの増大は、望ましくない副生成物を組織から除去するのを助け、副生成物の毒性の蓄積を防ぐ。これは皮膚の外観への利益になり得る。

理論に縛られるものではないが、本発明の組成物は、界面活性剤および／またはリン脂質などの脂質から構成される粒子コロイド粒子の独特の性質によってこれらの機能を達成することができると考えられる。コロイド粒子の唯一性は、特有の量の界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤が組成物に含まれることに由来し結果として高度に可変なコロイド粒子をもたらす。コロイド粒子が、リン脂質などの脂質を含む場合、界面活性剤が、生じた粒子が永続の液晶状態である程度に脂質膜を改変する。また、界面活性剤は膜の安定性をもたらすことから、粒子が超可変であり、頑丈であり、安定している（破壊されずに剛性が低減している）。

組成物は、懸濁媒体、例えば水性緩衝液中で懸濁した可変コロイド粒子になる。粒子は高度に親水性であり、この性質は、それらの超変形性（超変形能）と共に、皮膚を十手輸送されるそれらの能力の鍵である。本発明の組成物を皮膚に塗布し、乾燥させた際、変形能と組み合わせた粒子の再水和のドライビング・フォースが皮膚透過バリア上および下のより水の含量が高い領域へ粒子を移動させる。これは、それらを毛穴および細胞内間隙を通るように動かす。脂質／リン脂質と界面活性剤との特有の比率は、粒子の経皮送達を促進する。可変コロイド粒子が皮膚を通り抜ける際、それらと共にＡＯＩを押すか、引っ張り、薬剤の吸収の速度、深さおよび有効性を増加させる。

本明細書で、「可変」は、形状、伸張率および表面積対体積率などのそれらの性質を容易に変化させるコロイド粒子の能力を指す。本発明のコロイド粒子は、皮膚などの半透過バリアでの狭い穴を超えることによって生じた異方性応力にそれらの形状および性質を合わせる能力によって特徴づけられ得る。十分な変形能は、コロイド粒子が、圧力によって生じたものなど異なる一方向の力または応力を、大きく断片化することなく持続させることができることを意味し、これは「安定した」コロイド粒子を定義する。

本発明に照らして「バリア」は、狭い穴に広がる体であり、そのような狭い穴は、前記コロイド粒子がそのような穴に浸透する前に、コロイド粒子の半径（球状と考えられる）より少なくとも２５％小さい半径を有する。

穴と関連して使用される「狭い」は、穴半径が、有意に、穴を横断する能力について試験したコロイド粒子の半径より典型的には少なくとも２５％小さいことを意味する。必要な差は、典型的にはより狭い穴に対して大きくあるべきである。したがって、２５％の制限の使用は＞１５０ｎｍの直径に非常に適している一方で、＞１００％の差の要求がより小さい系、例えば、＜５０ｎｍの直径でより適切である。

好ましくは、コロイド粒子の変形能は、浸透前の平均粒径より少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％小さい平均孔径を有する穴でバリアを浸透するコロイド粒子の能力によって決定し得る。最も好ましくは、コロイド粒子の変形能は、浸透前の平均粒径より少なくとも５０％より小さい平均孔径を有する穴でバリアを浸透するコロイド粒子の能力によって決定し得る。

バリアと関連して使用される「半透過性」は、溶液がトランスバリア（ｔｒａｎｓｂａｒｒｉｅｒ）の開口部を通過することができる一方で、非適合の凝集体（「狭い」穴の上記定義を適用するのに十分に大きい）の懸濁液は通過できないことを意味する。ゲルラメラ相にていずれの一般的なホスファチジルコリンから、またはいずれの生物学的なホスファチジルコリン／コレステロール１／１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物から、または同程度の大きい油滴から製造された通常の脂質小胞（リポソーム）が、そのような非適合の凝集体の３つの例であり、それらすべてが特定の相対直径を有する。

「安定した」は、コロイド粒子が、自然発生的にまたは輸送と関連した機械的応力の下で（例えば半透過バリアの通過中）容認できないほど（ほとんどの場合医薬上許容可能な程度までのみを意味する）、それらの直径を変化させないことを意味する。２０〜４０％の変化が許容可能であると通常考えられ、コロイド粒子の直径の半減または２倍が境界線であり、直径のより大きい変化は典型的には許容可能でない。代替として、かつ非常に好都合には、圧力下の穴の通過より生じたコロイド粒子の直径の変化が系の安定性を評価するのに使用され、その後、準用する「狭い」穴と同じ基準が適用される。直径変化の正しい値を得るために、フラックス／ボルテックスの効果についての補正が必要となり得る。これらの手順のより詳細は、本出願人の刊行物であるＣｅｖｃ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００２； １５６４：２１−３０に記載されている。

したがって、半透過バリアの狭い穴へのコロイド粒子の自滅しない通過は変形能の診断のである。穴の半径がコロイド粒子の平均半径より２倍小さい場合、コロイド粒子は、それらの形状および表面積対体積率を少なくとも１００％変化させて、断片化することなくバリアを通過しなければならない。形状の容易かつ可逆な変化は、必然的に、コロイド粒子の高い変形能を意味し、大きい表面積対体積率の適合を必要とする。表面積対体積比率自体の変化は、：ａ）例えば、懸濁流体以外であり該流体と非混和性である材料を含有するコンパクトな液滴の場合の高い体積圧縮率；ｂ）例えば、内側と外側の小胞体積との間の液体を自由に交換するコロイド粒子の場合の高い膜透過性を意味する。

本発明の組成物を特徴付けるのに使用され得る変形能の試験方法は、国際公開第２０１０／１４００６１号および米国特許出願公開第２００４／００７１７６７号明細書および第２００４／０１０５８８１号明細書に記載されており、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。

可変コロイド粒子は、１つ以上の界面活性剤を含み、かつリン脂質を含まないか、または１つ以上の界面活性剤と組み合わせて１つ以上のリン脂質を含み得る。

好ましくは、可変コロイド粒子は、少なくとも１つの界面活性剤と少なくとも１つのリン脂質とを含む。界面活性剤は、永続の液晶状態であり、かつ高度に親水性、超可変、頑強および安定であるコロイド粒子を提供するために含まれる。

好ましくは、これらの可変コロイド粒子は、膜、例えば二重膜によって封入された流体コア、例えば水性コアを含む。適した二重膜としては、リン脂質−界面活性剤二重膜、非イオン性界面活性剤二重膜および界面活性剤−コレステロール二重膜が挙げられる。好ましくは、可変コロイド粒子は小胞を含む。特に好ましい小胞としては、Ｓｅｑｕｅｓｓｏｍｅｓ（商標）、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（商標）およびＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓが挙げられる。通常、「Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（商標）」は、ＡＯＩと結合している可変リン脂質および界面活性剤小胞であって、特にＡＯＩが小胞の内腔に保持されるか、または小胞の膜内に結合しているものを指すのに使用される。本明細書に記載されているように、「Ｓｅｑｕｅｓｓｏｍｅ（商標）」は、可変リン脂質および界面活性剤小胞自体を指すのに通常使用される。ＡＯＩが、膜の外表面の外側で保持されるように小胞に「連結されている」場合、小胞（またはＳｅｑｕｅｓｓｏｍｅ（商標））は、「Ｔｅｔｈｅｒｏｍｅ」と称され得る。可変コロイド粒子は、ニオソームも含み得る。

好ましくは、可変コロイド粒子は直径が約６０ｎｍ〜２００ｎｍ、好ましくは直径１００〜１５０ｎｍ、最も好ましくは直径約１２０ｎｍである。

本発明の可変コロイド粒子は、国際公開第２０１０／１４００６１号および国際公開第２０１１／０２２７０７の両方に記載されており、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。

可変コロイド粒子は、いずれの既知のＡＯＩ、すなわちいずれの非リン脂質、非界面活性剤、ＡＯＩと結合していなくてもよい。例えば、可変コロイド粒子は、いずれの既知の生物活性剤と結合していなくてもよい。そのような可変コロイド粒子は、「空の」または「薬がない」可変コロイド粒子と称され得る。誤解を避けるために、本明細書で「薬がない」または「空の」可変コロイド粒子は、を含有する治療目的を有するいずれの脂質でなく界面活性剤でないＡＯＩを含まない可変コロイド粒子を指す。これらのコロイド粒子またはコロイド分散系は、抗菌剤、安定剤および防腐剤などの活性物質を含み得る。しかしながら、当然ながら、これらの薬剤は、単に製剤の安定性の向上およびそれらの保存期間の増加のためのものに過ぎず；治療目的を有するものではない。

代替として、可変コロイド粒子は、既知の生物活性剤などの既知のＡＯＩと結合し得る。可変コロイド粒子と結合したＡＯＩは、可変コロイド粒子と結合していない形態の組成物でも見られるＡＯＩと同じであっても、同じでなくてもよい。上述したように、本発明の組成物のすべてが可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩを含む一方で、同じＡＯＩの一部が、可変コロイド粒子に区分けされていてもよいか、または結合してもよい。代替として、可変コロイド粒子は、１つ以上の異なる、追加のＡＯＩを含み得る。

可変コロイド粒子と結合した追加のＡＯＩは、元素、イオン、小分子、炭水化物、脂質、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、巨大分子、大環状分子または微量栄養素であり得る。

可変コロイド粒子と結合した追加のＡＯＩは、皮膚構造タンパク質（エラスチンまたはコラーゲンなど）、治療のタンパク質、巨大分子を含むポルフィリンまたは発色団、ビタミン、二酸化チタン、酸化亜鉛またはステアリン酸亜鉛などの亜鉛を含む化合物、メラニンまたはメラニンアナログであり得る。追加の成分は、ペプチドまたはＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬であり得る。具体的に、追加の成分は、テトラペプチド−７、トリペプチド−１、アスコルビン酸、パルミトイルアスコルベート、リノール酸トコフェリル、サリチル酸ミリスチル、サリチル酸トリデシル、メントール、ナプロキセンまたはジクロフェナクであり得る。

可変コロイド粒子と結合したＡＯＩは、その外表面に結合し得る。複数の追加の成分またはＡＯＩが結合する場合、追加の成分はすべて同じ、すなわち同種であってもよく、異なる、すなわち異種であってもよい。成分を可変コロイド粒子の外表面に連結する方法は、国際公開第２０１５／０１４９６５号に記載されており、参照により本明細書に援用する。

また、追加の成分またはＡＯＩは、可変コロイド粒子の膜内にも組み込まれ得る。

本発明の第１の態様に従う組成物が可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩとしてクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、可変コロイド粒子は、好ましくは、それらに連結された亜鉛、または酸化亜鉛もしくはステアリン酸亜鉛などの亜鉛を含む化合物を含む。亜鉛は、皮脂腺による皮脂産生を減少させ、それ故にニキビの治療または予防用組成物の有用な追加の成分である。

本発明の第１の態様の組成物がＡＯＩとしてカプサイシンを含む場合、可変コロイド粒子の膜は好ましくはメントールを含む。

本発明の第１の態様に従う組成物が、可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩとしてサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、組成物は、可変コロイド粒子と結合したサリチル酸またはその塩もしくはエステルをさらに含み得る。好ましくは、このサリチル酸またはその塩もしくはエステルが可変コロイド粒子に連結されている。サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが好ましい。連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステル基底層へ浸透し、そこで抗チロシナーゼ作用を発揮してメラニン生産を減少させる。コロイド粒子と結合していないサリチル酸またはその塩もしくはエステルは、あまり深く皮膚に浸透せず、表皮の外層に残り、そこで穏やかなピーリング効果を発揮し、これは新しい、脱メラニン化された皮膚のターンオーバーの速度を増加させる。

本発明の第１の態様に従う組成物が、可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩとしてトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む場合、組成物は、可変コロイド粒子と結合したサリチル酸またはその塩もしくはエステルをさらに含み得る。好ましくは、このサリチル酸またはその塩もしくはエステルが可変コロイド粒子に連結されている。サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが好ましい。上記の通り、連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルは基底層へ浸透し、そこで抗チロシナーゼ作用を発揮してメラニン生産を減少させる。

本発明の組成物は、１つ以上のビタミンを含み得る。これらのビタミンは、連続相中にまたは別の相として存在するコロイド粒子に連結され得る。

そのようなビタミンは、ビタミンＣ（アスコルビン酸）またはそのエステル、例えばパルミトイルアスコルビン酸またはパルミトイルアスコルベートを含み得る。組成物は、ビタミンＣ（アスコルビン酸）またはそのエステルを０．０１〜１．０質量％、より好ましくは０．０５〜０．５質量％、最も好ましくは約０．１質量％含み得る。好ましくは、ビタミンＣまたはそのエステルが可変コロイド粒子に連結されている。

本発明の組成物に含まれる別の好ましいビタミンは、ビタミンＥ（トコフェロール）またはそのエステル、例えばトコフェリルリノレートである。組成物は、ビタミンＥ（トコフェロール）またはそのエステルを０．０１〜１．０質量％、より好ましくは０．０５〜０．５質量％、最も好ましくは０．１％〜０．２質量％含み得る。好ましくは、トコフェロールリノレートが可変コロイド粒子に連結されている。好ましくは、トコフェロールは別の相として存在する。

ビタミンＣおよびビタミンＥおよびそれらのエステルなどのビタミンは、抗酸化防御効果を持つ可変コロイド粒子を提供する。

本発明の組成物は、ビタミンＣもしくはそのエステルおよびビタミンＥもしくはそのエステルの両方を含み得る。ビタミンＣまたはそのエステルおよびビタミンＥまたはそのエステルは、存在する場合、別の可変コロイド粒子または同じ可変コロイド粒子に連結されていてもよい。

可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステル、グルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、コンドロイチンまたはその塩、カフェインおよびトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む場合、そのようなビタミンの連結が特に好ましい。

好ましくは、組成物がサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、パルミトイルアスコルビン酸および／またはトコフェリルリノレートが可変コロイド粒子に連結されており、トコフェロールまたはそれらの誘導体が別の相として存在する。好ましくは、組成物は、可変コロイド粒子の２つの形態を含み、第１の形態は、それに連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含み、第２の形態は、それに連結されたパルミトイルアスコルビン酸および／またはトコフェリルリノレートを含む。重ねて、トコフェロールまたはそれらの誘導体は、別の相として存在し得る。

好ましくは、組成物がグルコサミンもしくはその塩、グルコサミンのアミドもしくはその塩および／またはコンドロイチンもしくはその塩を含む場合、組成物は、可変コロイド粒子に連結されているパルミトイルアスコルベートおよび／またはトコフェリルリノレートを含む。そのようなビタミンをこれらの組成物に含ませることで、関節の健康の維持および延長および関節疾患または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防におけるこれらの組成物の有効性を増大させる。

好ましくは、組成物がカフェインを含む場合、パルミトイルアスコルビン酸が可変コロイド粒子に連結されている。

カフェインを含む本発明に従う組成物は、別の相として好ましくは存在するトコフェロールまたはそれらの誘導体も含み得る。

好ましくは、組成物が可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩとしてトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む（カフェインが存在しない）場合、組成物は、可変コロイド粒子に連結されたパルミトイルアスコルビン酸および／またはトコフェリルリノレートをさらに含む。好ましくは、組成物は、同じコロイド粒子に連結されたパルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートの両方を含む。そのような組成物が、上記の連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルも含む場合、サリチル酸またはその塩もしくはエステルが好ましくは可変コロイド粒子の第１の形態に連結されており、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが好ましくは可変コロイド粒子の第２の形態に連結されている。

本発明の組成物は、可変コロイド粒子に連結されたトリペプチド−１、好ましくはパルミトイルトリペプチド−１、および／またはテトラペプチド−７、好ましくはパルミトイルテトラペプチド−７をさらに含み得る。

組成物は、トリペプチド−１、好ましくはパルミトイルトリペプチド−１を、０．０００１〜０．１質量％、より好ましくは０．００１〜０．０１質量％、より好ましくは０．００２〜０．００８質量％、最も好ましくは約０．００６質量％含み得る。

組成物は、テトラペプチド−７、好ましくはパルミトイルテトラペプチド−７を、０．０００１〜０．０１質量％、より好ましくは０．００１〜０．０１質量％、より好ましくは０．００２〜０．００８質量％、最も好ましくは約０．００６質量％含み得る。

可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩがカフェインである場合、トリペプチド−１および／またはテトラペプチド−７、特にパルミトイルトリペプチド−１および／またはパルミトイルテトラペプチド−７の可変コロイド粒子への連結が特に好ましい。

好ましくは、カフェインとトコフェロールとを含む本発明の組成物は、３種の可変コロイド粒子を含み、第１の可変コロイド粒子はそれに連結されたパルミトイルアスコルビン酸を含み、第２の可変コロイド粒子は、それらに連結されたパルミトイルトリペプチド−１を含み、第３の可変コロイド粒子はそれに連結されたパルミトイルテトラペプチド−７を含む。

パルミトイルトリペプチド−１およびパルミトイルテトラペプチド−７をこれらの組成物に含ませることで、コラーゲン合成の刺激、肌の引き締めおよび皺の出現の減少によって、それらの有効性を増大させる。

誤解を避けるために、本明細書で「目的薬剤」、または「ＡＯＩ」は、特に別段の定めがない限り可変コロイド粒子と結合していないＡＯＩを指す。「追加の目的薬剤」または「追加のＡＯＩ」は、可変コロイド粒子と結合していても、結合していなくてもよい、さらなる異なるＡＯＩを指す。

組成物は、液体、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーまたはフィルム形成溶液であり得る。

第２の態様として、本発明は、本発明の第１の態様の組成物の製造方法を提供する。好ましくは、方法は、コロイド分散系が、アルコール可溶成分を含む「有機相」と水溶性成分からなる「水相」から製造される一次製造ステップを含む。二次製造ステップの間に、この初期の分散体を増粘剤と混合して、望ましい堅さのゲルを形成する。ＡＯＩは、好ましくはこの二次製造ステップの間に添加される。２種以上のコロイド分散系が、最終組成物が２種以上のコロイド粒子を含むように導入され得る。典型的な製造方法は、実施例１および図２に記載されている。

本発明の第３の態様は、医薬用途の本発明の第１の態様に従う組成物を提供する。好ましくは、疾患、障害または状態の治療または予防用の組成物が提供される。

本発明の組成物が提供される用途は、組成物中に含まれるＡＯＩの独自性に少なくとも一部依存する。

ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、第３の態様は、患者の皮膚と関連した疾患または障害の治療または予防用の本発明の第１の態様に従う組成物を提供する。好ましくは、疾患または障害は、ニキビまたは皮膚炎を含む。また、本発明の組成物使用して、ニキビが出やすい皮膚の処置および手入れ、特にニキビが出やすい皮膚でのニキビの出現の予防もできる。組成物を使用して、スポット、ブラック・ヘッドおよび染みの処置または形成の予防、皮膚不純物の減少、皮膚の感染の蔓延の減少並びに毛穴の引き締めおよび収縮もできる。

可変コロイド粒子がクロルヘキシジンまたはその塩の患者の皮膚への吸収の速度、深さおよび有効性を増加させ、それによって、皮膚を洗浄し、細菌を除去するのに有効な抗菌作用をもたらすのみならず、可変コロイド粒子が、皮脂を除去することによって、皮膚からの脂質のクリアランスを促進できることから、本発明の組成物はこれらの利点をもたらす。さらに、上述したように、亜鉛または酸化亜鉛またはステアリン酸亜鉛などの亜鉛化合物を可変コロイド粒子に連結させることで、皮脂腺による皮脂産生を減少させる。皮脂は、スポットおよびニキビの主因である汚れおよび細菌を捕捉できる。

下記実施例２で実証されるように、クロルヘキシジンまたはその塩を含む本発明の組成物は、表面皮脂、面疱（ブラック・ヘッド）、丘疹および膿疱を顕著に減少させる。

ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、第３の態様は、ニキビまたは皮膚炎の治療または予防用の医薬の製造のための本発明の第１の態様に従う組成物の使用も提供する。

ＡＯＩがカプサイシンを含む場合、第３の態様は、筋肉痛を含む疼痛、およびかゆみからなる群より選択される１つ以上の状態の治療または予防用の本発明の第１の態様に従う組成物を提供する。カプサイシンを含む組成物は、予防的に使用でき、例えば運動前に塗布して、皮膚および下部の筋肉を温め、筋肉痛の感覚の開始を防ぐか、または遅らせることができる。また、カプサイシンを含む組成物は、運動後の筋肉痛を治療するために塗布することもできる。

また、本発明のカプサイシンを含む組成物は、鎮痛薬またはかゆみ止め薬として使用するために提供される。

ＡＯＩがカプサイシンを含む場合、第３の態様は、疼痛またはかゆみの治療または予防のための医薬の製造のための本発明の第１の態様に従う組成物の使用も提供する。

可変コロイド粒子が患者の皮膚へのカプサイシンの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、上述したように、可変コロイド粒子が、それ自体変形性関節症と関連したものなどの疼痛を軽減するか、または緩和することができることから、本発明の組成物は疼痛の治療または予防に有用であり得る。

下記実施例３で実証されるように、カプサイシンを含む本組成物は、皮膚に塗布した際に、最大１時間持続する心地よい温かい感覚をもたらす。

ＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、第３の態様は、疼痛の治療または予防用の本発明の第１の態様に従う組成物を提供する。そのような疼痛は、変形性関節症と関連した疼痛および運動後の筋肉痛などの筋肉痛を含み得る。好ましくは、サリチル酸またはその塩もしくはエステルが、組成物中に、可変コロイド粒子と結合したものと、可変コロイド粒子と結合していないものとの両方で存在する。好ましくは、可変コロイド粒子と結合しているサリチル酸またはその塩もしくはエステルは可変コロイド粒子に連結されている。

ＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、第３の態様は、疼痛の治療または予防のための医薬の製造のための本発明の第１の態様に従う組成物の使用も提供する。

本発明の組成物は、可変コロイド粒子が患者の皮膚へのサリチル酸またはその塩もしくはエステルの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、上述したように、可変コロイド粒子が、それ自体変形性関節症と関連したものなどの疼痛を軽減するか、または緩和することができることから、疼痛の治療または予防に有用であり得る。

サリチル酸塩化合物を含有する本発明に従う組成物も逆刺激としての使用が見出される。

ＡＯＩがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および／またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、第３の態様は、関節の健康の維持および延長用の、および／または関節疾患（関節症）、特に関節炎および変形性関節症などの変形性関節疾患の治療または予防用の本発明の第１の態様に従う組成物を提供する。これらの組成物は、関節の悪い健康状態と関連した疼痛を治療または予防するのにも使用し得る。

ＡＯＩがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および／またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、第３の態様は、関節の健康の維持および延長用の、および／または関節疾患（関節症）、特に関節炎および変形性関節症などの変形性関節疾患、または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防用の医薬の製造のための本発明の第１の態様に従う組成物の使用も提供する。

可変コロイド粒子が、患者の関節へのＡＯＩの浸透の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、上述したように、可変コロイド粒子が、それ自体変形性関節症と関連したものなどの疼痛を軽減するか、または緩和することができることから、本発明の組成物は、関節の健康の維持および延長に、関節疾患または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防に有用であり得る。

本発明の組成物は、変形性関節症などの関節疾患と関連した慢性の、長期の疼痛を有し、医薬鎮痛剤の消費を避けたいか、または最小限にしたい患者に特に適している。

好ましくは、本発明の組成物は、患者の皮膚に局所塗布される。

本発明の組成物は、１日に１回、２回、３回または４回以上局所塗布され得る。代替として組成物は、必要に応じて、１日おき、１週間に２回もしくは３回、週１回またはより低い頻度で投与され得る。組成物は、１週間以上、例えば、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間、１６週間、２４週間、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１年、２年以上、またはいずれの規制当局による制限内の必要に応じた頻度で投与され得る。

問題の状態の治療に十分な組成物のいずれの量も、ＡＯＩに適用可能ないずれの規制当局による制限内で患者に投与され得る。例えば、０．１〜１０ｇ用量の本発明の組成物が患者に投与され得る。用量は、１〜１０ｇ、または１〜５ｇまたは約１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇまたは１０ｇであり得る。用量は、組成物の合計質量として測定し得る。用量は、組成物中の１種または複数のリン脂質および／または１種または複数の界面活性剤の合計質量として測定し得る。用量は、毎日１回または２回または必要に応じた頻度で投与され得る。用量は、本発明に従って、１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回、または必要に応じた頻度で、投与され得る。用量は、本発明に従って、毎日、一日おき、または週に２〜３回、または必要に応じた頻度で投与され得る。好ましくは、組成物は、毎日２回塗布され得る。適した量の組成物（すなわち本明細書に記載されている状態を治療するのに十分ないずれの量の組成物）が、皮膚の問題領域にわたって広げられ得る。組成物は最大１０分間乾燥するまでそのままにしておくことができる。

本発明の第４の態様は、本発明の組成物を、それを必要とする対象または患者に投与するステップを含む疾患、障害または状態の治療または予防方法を提供する。好ましくは、組成物は、対象または患者の皮膚に局所塗布される。

ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、疾患、障害または状態は、好ましくはニキビまたは皮膚炎である。

ＡＯＩがカプサイシンを含む場合、疾患、障害または状態は好ましくは筋肉痛を含む疼痛、およびかゆみを含む群より選択される。

ＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、疾患、障害または状態は、好ましくは疼痛である。

ＡＯＩがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および／またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、疾患、障害または状態は、好ましくは関節疾患（関節症）、特に関節炎もしくは変形性関節症などの変形性関節疾患、または関節の悪い健康状態と関連した疼痛である。

また、本発明は、本発明の第１の態様に従う組成物をそれを必要とする患者の皮膚に局所塗布するステップを含み、ＡＯＩがグルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および／またはコンドロイチンまたはその塩を含む、関節の健康の維持および延長方法も提供する。

本発明の第３の態様のすべての好ましい特徴が本発明の第４の態様にも適用される。

本発明の第５の態様は、スキンケアまたは化粧品用の本発明の第１の態様に従う組成物を提供する。

クロルヘキシジンまたはその塩を含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善することができる。上述したように、該組成物は、ニキビおよびスポット、ブラック・ヘッドおよび染みの形成を治療または予防することによって、皮膚不純物を低減することによって、皮膚での感染の蔓延を低減することによって、毛穴を引き締め、収縮させることによって、それを行う。

本発明のカプサイシンを含む組成物は、それらの軽度の刺激作用により化粧品に応用される。特に、カプサイシンの皮膚への局所塗布によって、血管拡張が生じる。唇に塗布した際、カプサイシンは、唇を膨張させ、赤くする。したがって、そのような組成物は、唇の美容的な外観を改善するのに使用され得る。

サリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む本発明の組成物は、黒斑および肝斑などの色素過剰の出現を減少させることによって、一様でない肌の色合いの外観を改善するのに使用できる。好ましくは、サリチル酸またはその塩もしくはエステルが、可変コロイド粒子と結合したものおよび可変コロイド粒子と結合していないもの両方で、組成物中に存在する。好ましくは、可変コロイド粒子と結合しているサリチル酸またはその塩もしくはエステルが、可変コロイド粒子に連結されている。

そのような組成物は、二重効果を有する。連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルは、メラニン細胞が位置する表皮の基底層により深く浸透し、そこで抗チロシナーゼ作用を発して、メラニン生産を減少させる。可変コロイド粒子と結合していないサリチル酸またはその塩もしくはエステルは、あまり深く皮膚に浸透せず、外層に残り、そこで穏やかなピーリング効果を発揮し、新しい、脱メラニン化した皮膚のターンオーバーの速度を増加させる。したがって、連結されたサリチル酸またはその塩もしくはエステルの皮膚美白効果が、未連結のサリチル酸またはその塩もしくはエステルがないものよりも早く患者によって見られる。

グルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および／またはコンドロイチンまたはその塩を含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善するのに使用できる。コンドロイチンおよびグルコサミンは、軟骨およびコラーゲンなどの他の結合組織の重要な構成要素である。これらの供給を補うことは、コラーゲン生産のサポートおよび皮膚の構造の修復に有用であり得、それ故に小皺および皺の出現を減少させ得る。また、それらは、肌の色合い、バリア機能および色素過剰も改善し得る。

カフェインを含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善することができる、特に眼窩周囲の皮膚。上述したように、該組成物は、強力な酸化防止剤および抗炎症薬として作用することによってそのように改善する。特に、カフェインは、血管収縮の性質を有し、目の下の隈を引き起こす血管を収縮すると考えられる。実施例５で実証されるように、本発明の組成物は、眼の周囲および下眼瞼の下の腫れおよび膨張の出現（眼の下のたるみ）、目の下の隈、目尻の皺を含む眼の領域の周囲の小皺および深い皺を減少させることができる。また、組成物は、眼窩周囲の皮膚を、あまり薄く見えず、かつ感じず、より堅く見えかつ感じ、より弾力があるように感じ、より滑らかに見え、より潤いがあるようにすることができる。さらに、組成物は、垂れ下がった皮膚を持ち上げることができ、皮膚の下垂および垂れを少なくすることができる。組成物は、肌の色合いが均一に見えるようにすることができ、眼の輪郭がより張りがあるように見え、感じるようにすることができ、引き締まり、持ち上げられたように見えるようにすることができ、眼が休まり、あまり疲れていないように見えるようにすることができる。該組成物を使用して、皮膚に対する日光による損傷を防いでもよい。

可変コロイド粒子が患者の皮膚へのカフェインの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、可変コロイド粒子自体が皮膚の外観を改善することができることから、本発明の組成物は、皮膚の外観、特に眼窩周囲の皮膚の改善に有用であり得る。作用のいずれのメカニズムに縛られないが、可変コロイド粒子が皮膚と通して細胞外の間質腔内、最終的にはリンパ節内へ移動することで、間質液のリンパ液へのドレナージが促進されると仮定される。間質液のドレナージの増大は、望ましくない副生成物が組織から除去されるのを助け、副生成物の毒性の蓄積を防ぐ。

これらの組成物が、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェロールまたはそれらの誘導体を含む場合、それらの抗酸化作用が増大する。これらの組成物が、可変コロイド粒子に連結されているパルミトイルトリペプチド−１およびパルミトイルテトラペプチド−７を含む場合、コラーゲン合成も刺激される。したがって、眼窩周囲の皮膚の外観がさらに改善される。

トコフェロールまたはそれらの誘導体を連続相中に含み、可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む本発明の組成物は、皮膚の外観を改善することができる。特に、組成物を使用して、例えば一様でない肌の色合いを治療および／または予防することによってを治療および／または予防することによって、肌の色合いの外観を改善することができる。

上述したように、トコフェロールは、強力な酸化防止剤および抗炎症薬として作用し、コラーゲンおよびエラスチンを製造する細胞を保護し、有効な保湿剤として作用する。上述したように、サリチル酸またはその塩もしくはエステルも、黒斑および肝斑などの色素過剰の出現を減少させることによって、一様でない肌の色合いの外観を改善することができる。実施例６で実証されるように、本発明の組成物は、小皺および皺の出現を減少させることができ、色素過剰／色素沈着した皮膚の染みの量およびサイズを減少させることができる。組成物は、顕著により滑らかに見え、顕著により健康で弾力があるように感じる皮膚をもたらす。組成物は、顔色がより若く、顕著により健全に見え、目に見えて改善され、およびより明るくなるように助けることができる。また、組成物は、肌の色合いを顕著により均一に見えるようにし、色素過剰／色素沈着した皮膚の染みおよび眼窩周囲の隈を顕著に明るくすることができる。

これらの組成物が、可変コロイド粒子の第２の形態に連結されたパルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートを含む場合、それらの抗酸化作用が増大する。

可変コロイド粒子が患者の皮膚へのトコフェロールおよびサリチル酸またはその塩もしくはエステルの吸収の速度、深さおよび有効性を増加させるのみならず、可変コロイド粒子自体が皮膚の外観を改善することができることから、本発明の組成物は皮膚の外観の改善に有用であり得る。上述したように、可変コロイド粒子は、間質液のリンパ節へのドレナージを増大させることができ、皮膚における副生成物の毒性の蓄積を防ぐことができる。

本発明の第６の態様は、本発明の組成物を対象に投与するステップを含む対象の外観を美容上改善する方法を提供する。好ましくは、組成物を好ましくはヒトである対象の皮膚に局所塗布する。

ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、方法は、好ましくは対象の皮膚の外観を、例えばニキビを治療または予防することによって改善することを含む。

ＡＯＩがカプサイシンを含む場合、方法は、好ましくは対象の唇の美容的な外観を、例えば唇をふっくらさせることによって改善することを含む。

ＡＯＩ剤がサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、方法は、好ましくは一様でない肌の色合いの外観を、好ましくは色素過剰の外観を減少させることによって改善することを含む。

ＡＯＩが、グルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および／またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、方法は、好ましくは皮膚の外観を、例えばコラーゲン生産をサポートして、小皺および皺の出現を減少させることによって改善することを含む。

ＡＯＩがカフェインを含む場合、方法は、好ましくは対象の皮膚の外観、好ましくは眼窩周囲の皮膚を改善することを含む。

ＡＯＩが、連続相中にトコフェロールまたはそれらの誘導体と、可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステルとを含む場合、方法は、好ましくは皮膚の外観を、例えば一様でない肌の色合いを治療および／または予防することによって改善することを含む。

また、本発明の第５の態様のすべての好ましい特徴が本発明の第６の態様にも適用される。

本発明の第７の態様は、皮膚を浸透してＡＯＩを送達するのに十分な量で本発明の第１の態様に従う組成物を患者の皮膚に局所塗布するステップを含む患者の皮膚へまたは患者の皮膚を通してＡＯＩを送達する方法を提供する。

本発明を使用して、クロルヘキシジンまたはその塩、カプサイシン、サリチル酸またはその塩もしくはエステル、グルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および／またはコンドロイチンまたはその塩、カフェインまたはトコフェロールまたはそれらの誘導体などのＡＯＩを、動物の皮膚へまたは皮膚を通して投与することができる。好ましくは、方法は、皮膚を浸透してＡＯＩを送達するのに十分な量で組成物を患者の皮膚に局所塗布するステップを含む。

本発明を使用して、グルコサミンまたはその塩、グルコサミンのアミドまたはその塩および／またはコンドロイチンまたはその塩などのＡＯＩを、動物の関節、例えば肩、肘、手首、指、膝または足首の関節に投与することもできる。好ましくは、方法は、皮膚を浸透して下部の関節へＡＯＩを送達するのに十分な量で組成物を患者の皮膚に局所塗布するステップを含む。ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、食糧生産動物およびペットを含めたいずれの動物も含むことができる。

組成物は、本発明の第４、第５、第６および第７の態様に従って、第３の態様について上述したのと同じ量、同じ頻度および同じ期間で投与され得る。

本発明の第８の態様は、本発明の第１の態様に従う組成物を含む容器と、対象への組成物の投与のための説明書とを含むパッケージまたはキットを提供する。前記対象は、前記組成物を必要とする患者を含み得る。

本発明の第１の態様に従う組成物は、前記容器の単一の区画内に入れられている。好ましくは、可変コロイド粒子およびＡＯＩが、パッケージまたはキットから投薬される前に、パッケージまたはキットのこの単一の区画内のみに入れられている。言い換えれば、患者への投与のためにパッケージまたはキット内で混合される前に、可変コロイド粒子およびＡＯＩが、パッケージまたはキット内の別々の区画に保存されていないことが好ましい。上述したように、本発明者らは、両方可変コロイド粒子とＡＯＩの両方を含む本発明の組成物が、驚くべきことに安定しており、パッケージまたはキットの単一の区画内で即時に混合されるように保存することができることを見出した。

キットは、残存するまた投薬される組成物の量を示すように容器に印が付けられているように構成し得る。

容器は、チューブ、小袋またはポットの形態であり得る。キットは、平均、好ましくはポンプ、ノズル、計量カップまたはへらからなる群より選択される投薬手段も含み得る。

本発明の第１の態様に従う組成物の投与のための説明書は、好ましくは本発明の第３、第４、第５、第６または第７の態様のいずれかに従う組成物の投与のための説明書を含む。

好ましくは、説明書は、組成物の局所塗布のための説明書を含む。

ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは患者の皮膚と関連した疾患または障害、好ましくはニキビまたは皮膚炎の治療または予防のためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は代替として、外観を改善するために皮膚に組成物を投与するように対象に指示し得る。

ＡＯＩがカプサイシンを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは筋肉痛を含む疼痛および／またはかゆみの治療または予防のためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は、運動前に組成物を投与するように対象に指示し得る。説明書は代替として、美容的な「膨らませる」効果をもたらすために唇に組成物を投与するように対象に指示し得る。

ＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは疼痛の治療または予防のためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は代替として、色素過剰を含む一様でない肌の色合いの外観を改善するために皮膚に組成物を投与するように対象に指示し得る。

ＡＯＩがグルコサミンまたはそれらの塩、グルコサミンのアミドまたはその塩、および／またはコンドロイチンまたはその塩を含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは、関節の健康の維持および延長のためにおよび／または関節疾患（関節症）、特に関節炎および変形性関節症などの変形性関節疾患、または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防のために、それを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。説明書は代替として、例えば小皺および皺の出現を減少させることによって皮膚の外観を改善するために、外観肌の色合い、バリア機能および色素過剰を改善するために、皮膚に組成物を投与するように対象に指示し得る。

ＡＯＩがカフェインを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは、皮膚、例えば眼窩周囲の皮膚の外観を改善するためにそれを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。

ＡＯＩが、連続相中にトコフェロールまたはそれらの誘導体と、可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステルとを含む場合、その投与のための説明書は、好ましくは、皮膚の外観を改善するために、例えば一様でない肌の色合いを治療および／または予防するために、それを必要とする患者または対象へそれを投与するための説明書を含む。

本発明の第９の態様は、支持層と本発明の第１の態様に従う組成物を含む層とを含む経皮薬物放出デバイスを含む。

経皮薬物放出デバイスは、ストリップ、硬膏、包帯またはパッチを含み得る。

支持層は、織物およびシリコンを含むいずれの適した材料から製造し得る。

経皮薬物放出デバイスは、本発明の第１の態様の組成物の層が患者の皮膚と接触するように、患者の皮膚に塗布し得る。

支持層は、設定した期間、例えば１時間〜３日間、皮膚上に残り得る。代替として、支持層を除去し得、組成物層が皮膚と接触したままであり得る。

本発明のそれぞれの態様のすべての好ましい特徴が、本発明のすべての他の態様に準用される。

一般に、本明細書で使用した命名法、本明細書に記載されている有機化学、医薬品化学、および薬理学の実験手順は、当分野にて周知および慣用のものである。別段の定めがない限り、本明細書でのすべての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する当業者によく理解されるものと同じ意味を有する。

本開示によれば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的なまたは非限定なものであり、追加の列挙されていない要素または方法のステップを除くものではない。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特定されていないいずれの要素、ステップ、または成分を除く。「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、本発明の基本特性を実質的に変化させるいずれの要素、ステップまたは成分を除く。

本明細書で、「十分な量」、特定の結果を達成する「のに有効な量」または「十分な量」は、本発明の組成物の量が、任意選択的に治療効果（すなわち、治療上有効な量の投与による）である望ましい効果をもたらすのに有効であることを指す。代替として、「治療上有効な」量は、少なくとも１つの臨床症状のいくらかの軽減、緩和、および／または低下をもたらす量である。本発明の方法によって治療できる疾患と関連した臨床症状は、当業者に周知である。さらに、当業者は、いくらかの利益が対象に提供される限り、治療効果が完全であるか、または治癒的なものであることを必要としないことを理解する。

本明細書で、「治療する」、「治療」または「の治療」は、対象の状態の重大度を低減するか、または少なくとも部分的に改善するか、または改善することを意味するか、かつ／または少なくとも１つの臨床症状のいくらかの軽減、緩和または低下を達成するか、かつ／または状態の進行の阻害または遅延および／または疾患または病気の開始の進行の遅延があることを意味する。「治療する」、「治療」または「の治療」は、病態の管理も意味する。

本明細書で、本発明の組成物を参照して使用される「医薬上許容可能な」は、組成物が、それが投与される対象において許容可能でないレベルの刺激が生じないことを示す。好ましくは、そのようなレベルは、規制当局による承認に適した組成物を提供するのに十分に低いものである。

本明細書で、数値に関して、「約」または「およそ」は、測定の際の正常な実験の誤差から生じるように予想されるものを含む特定の数値を囲む範囲を意味する。例えば、特定の実施形態では、「約」は、特定の数値と関連して使用される場合、＋−２０％、特に定めがない限り、数値の＋−１％、＋−２％、＋−３％、＋−４％、＋−５％、＋−１０％。＋−１５％、または＋−２０％を意味する。

「アルキル」は、直鎖または分岐状の飽和一価炭化水素基を指し、該アルキルは、本明細書に記載されているように、１つ以上の置換基Ｑで任意選択的に置換し得る。また、「アルキル」は、特段の定めのない限り、直鎖および分岐状のアルキルの両方を包含する。特定の実施形態では、アルキルは、１〜２０個（Ｃ_１−２０）、１〜１５個（Ｃ_１−１５）、１〜１２個（Ｃ_１−１２）、１〜１０個（Ｃ_１−１０）、または１〜６個（Ｃ_１−６）の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、または分岐状飽和一価炭化水素基ｏｆ３〜２０個（Ｃ_３−２０）、３〜１５個（Ｃ_３−１５）、３〜１２個（Ｃ_３−１２）、３〜１０個（Ｃ_３−１０）、または３〜６個（Ｃ_３−６）の炭素原子のである。本明細書で、直鎖Ｃ_１−６および分岐状Ｃ_３−６アルキル基は「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体を含む）、およびヘキシル（すべての異性体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基を指す。生じた分子の性質（溶解度など）が使用に適切であるような分子内で、本明細書に記載されているより長い鎖の使用が適切であり得、または限定した量でのみ適切であり得ることが化学分野で理解されている。したがって、当業者は、上記のより長い長さのアルキル置換基を使用し得る一方で、それらは望ましい機能をもたらすのに適切な場合のみ使用される。

「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する単環式芳香族基および／または多環式一価芳香族基を指す。特定の実施形態では、アリールは、６〜２０個（Ｃ_６−２０）、６〜１５個（Ｃ_６−１５）、また６〜１０個（Ｃ_６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、アリールは、環の１つが芳香族であり、その他の環が飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよい二環式または三環式炭素環を指し、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）がある。特定の実施形態では、アリールは、本明細書に記載されている１つ以上の置換基Ｑで任意選択的に置換され得る。

「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含有する単環式芳香族基および／または多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香族環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の各環は、それぞれ環でのヘテロ原子の総数が４個以下であり、それぞれの環が少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件として、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含有することができる。ヘテロアリールは、安定した化合物を生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合し得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個、または５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、本明細書に記載されている１つ以上の置換基Ｚで任意選択的に置換され得る。

本明細書で「アルケノイル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルケニルを指す。「アルケニル」は、１個以上の、一実施形態では１〜５個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐状一価炭化水素基を指す。アルケニルは、本明細書に記載されている１つ以上の置換基Ｚで任意選択的に置換され得る。また、「アルケニル」は、「シス」および「トランス」配置、または代替として、「Ｚ」および「Ｅ」配置を有するラジカルを包含し、これは、当業者によって理解される。本明細書で、「アルケニル」は、特段の定めのない限り、直鎖および分岐状のアルケニルの両方を包含する。例えば、Ｃ_２−６アルケニルは、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜３０個（Ｃ_２−３０）、２〜２４（Ｃ_２−２４）、２〜２０個（Ｃ_２−２０）、２〜１５個（Ｃ_２−１５）、２〜１２個（Ｃ_２−１２）、２〜１０個（Ｃ_２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ_２−６）の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３〜３０個（Ｃ_３−３０）、３〜２４個（Ｃ_３−２４）。３〜２０個（Ｃ_３−２０）、３〜１５個（Ｃ_３−１５）、３〜１２個（Ｃ_３−１２）、３〜１０個（Ｃ_３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ_３−６）の炭素原子の分岐状一価炭化水素基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルケノイルが、１個の炭素−炭素二重結合を含有するモノ−アルケノイルである。特定の実施形態では、アルケノイルが、２個の炭素−炭素二重結合を含有するジ−アルケノイルである。特定の実施形態では、アルケノイルは、３個以上の炭素−炭素二重結合を含有するポリアルケノイルである。

「ヘテロシクリル」または「複素環」は、１個以上の非芳香族環原子がＯ、Ｓ、またはＮ独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも１つの非芳香族環を含有する単環式非芳香族環系および／または多環式環系を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環の基は、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７、または５〜６個の環原子を有する。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは単環、二環系、三環系、または四環系であり、縮合または架橋環系を含み得、窒素または硫黄原子が任意選択的に酸化された得、窒素原子が任意選択的に四級化され得、一部の環が部分的にまたは完全に飽和しているか、または芳香族であり得る。ヘテロシクリルは、安定した化合物を生じ得るいずれのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合し得る。そのような複素環の基の例としては、アクリジニル、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、［β］−カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル。ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナルサジニル（ｐｈｅｎａｒｓａｚｉｎｙｌ）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニルトリアジニル、トリアゾリル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、複素環は、本明細書に記載されている１つ以上の置換基Ｚで任意選択的に置換され得る。「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。

「任意選択的に置換される」は、 を意味するものであるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルを含む基が、１つ以上の置換基Ｚ、一実施形態では、１個、２個、３個または４個の置換基Ｚで置換され得ることを意味する。ここで、Ｚはそれぞれ独立に、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−１４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ。−ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＲ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｇからなる群より選択され、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−１４アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか；またはＲ^ｆとＲ^ｇがそれらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成する。

「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合した溶媒の化学量論的または非化学量論的な量をさらに含む本明細書に記載の化合物またはそれらの塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

医薬活性物質は、医薬活性、代謝活性または免疫学的活性を有する物質とここでは定義される。これは、生物学的に活性であるとも定義され得る。これは、栄養補助食品、化粧料、または医薬を含み得る。
本開示の意味では、「脂質」は、脂肪のものと似ているか、または類似した性質を有するいずれの物質である。概して、脂質では無極性基が伸びており（「鎖」、Ｘ）、一般に水溶性の極性親水性部分、「頭部」基（Ｙ）も有し、下記基本公式Ｉを有する
Ｘ−Ｙ_ｎ（Ｉ）

式中、ｎは０と等しいか、またはそれより大きい。

ｎ＝０である脂質は、無極性脂質と称され、ｎ＞１である脂質は、極性脂質と称される。この意味で、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質、スルホリピド、スフィンゴ脂質、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロールおよび炭水化物含有脂質が挙げられるがこれらに限定されないすべての両染性物質が、脂質と一般に称すことができ、したがって本開示に含まれる。関連する脂質のリストおよび脂質に関連した定義が、欧州特許出願公開第０４７５１６０Ａｌ号明細書（例えばｐ．４，１．８〜ｐ．６，１．３参照）および米国特許第６，１６５，５００号明細書（例えば、６欄，１．１０〜７欄，１．５８参照）に記載されており、それぞれの全体を参照によって本明細書に援用する。

種々の実施形態でのリン脂質は、（Ｉ）グリセロールまたはスフィンゴシンに由来する部分、（２）ホスフェート基、および／または（３）コリンなどの単純な有機分子を含有し得る。本明細書でリン脂質は、例えば、下記式ＩＩの化合物である：
Ｒ^１−ＣＨ_２−ＣＨＲ^２−ＣＲ^３Ｈ−Ｏ−ＰＨＯ_２−Ｏ−Ｒ^４ （ＩＩ）

式中、Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ＯＨ、アルキル基、脂肪鎖、脂肪酸または脂肪アルコールから誘導される脂肪鎖であり：但しＲ^１およびＲ^２は両方とも水素、ＯＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であることができない。一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、ほとんどの場合脂肪酸または脂肪アルコールに由来する脂肪鎖であり；Ｒ^３は一般に水素である。

ホスフェートのＯＨ基は、基のイオン化の程度に応じてヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシルアニオン（すなわち水酸化物）形態である。さらに、Ｒ^４は、プロトンであり得るか、あるいは、トリメチルアンモニウム基、または、２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）などのトリ短鎖アルキルアンモニウム基、または２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換短鎖アルキル基によって置換された短鎖アルキル基であり得る。
スフィンゴリン脂質、例えば、下記式ＩＩＢの化合物である：
Ｒ^１−スフィンゴシン−Ｏ−ＰＨＯ_２−Ｏ−Ｒ^４ （ＩＩＢ）

式中、Ｒ^１は、スフィンゴシンの窒素にアミド結合を介して結合している脂肪酸であり、Ｒ^４は、式ＩＩのものと同じ意味を有する。

脂質は、好ましくは式ＩＩまたはＩＩＢの物質であり、ここで、Ｒ^１および／またはＲ^２はアシルまたはアルキル、ｎ−ヒドロキシアシルまたはｎ−ヒドロキシアルキルであるが、１つ以上のメチル基がいずれの鎖のほとんどの点に結合している分岐状でもあり、通常、該メチル基は鎖の末端近くにある（イソまたはアンテイソ）。また、Ｒ^１およびＲ^２基は、飽和または不飽和（モノ−、ジ−または多価不飽和）のいずれかであり得る。Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は２−トリメチルアンモニウムエチル（後者はホスファチジルコリン頭部基に対応）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルまたは２−アミノエチル（ホスファチジルエタノールアミン頭部基に対応）である。また、Ｒ^４は、自然発生のグリセロリン脂質を使用することを選ぶ場合、プロトン（ホスファチジン酸を与える）、セリン（ホスファチジルセリンを与える）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールを与える）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールを与える）、またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合ホスファチジルエタノールアミンを与える）である。あるいは、脂質二重層を形成するような、いずれの他の十分に極性のリン酸エステルが、本開示の組成物の製造にとって良好と考えられ得る。

リン脂質は、例えば、国際公開第２０１１／０２２７０７号に記載されているような式ＩＩＣの化合物であり、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立にアシル基、アルキル基、ｎ−ヒドロキシアシル基、またはｎ−ヒドロキシアルキル基、ほとんどの場合脂肪酸または脂肪アルコールに由来し、Ｒ^１およびＲ^２は、１つ以上のメチル基鎖のほとんどの点に結合している分岐状であり得、通常、メチル基は鎖の末端近くにあり（イソまたはアンテイソ）、Ｒ^１およびＲ^２は、両方とも水素、ＯＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル基であることができない。また、Ｒ^１およびＲ^２基は飽和または不飽和（モノ−、ジ−または多価不飽和）のいずれかであり得る。Ｒ^３は、一般に水素である。ホスフェートのＯＨ基は、基のイオン化の程度に応じて、ヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシルアニオン（すなわち水酸化）形態である。さらに、Ｒは、プロトンであり得るか、あるいはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基、または２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）または２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換短鎖アルキル基によって置換されている短鎖アルキル基であり得る。Ｒ^４は、２−トリメチルアンモニウムエチル（後者はホスファチジルコリン頭部基に対応）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルまたは２−アミノエチル（ホスファチジルエタノールアミン頭部基に対応）であり得る。また、Ｒ^４は、自然発生のグリセロリン脂質を使用することを選ぶ場合、プロトン（ホスファチジン酸を与える）、セリン（ホスファチジルセリンを与える）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールを与える）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールを与える）、またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合、ホスファチジルエタノールアミンを与える）であり得る。あるいは、脂質二重層を形成するいずれの他の十分に極性のリン酸エステル、が本開示の組成物の製造にとって良好と考えられ得る。

下表は、本開示の一実施形態に従う好ましいリン脂質のリストである。

本開示に関連して好ましい脂質は非荷電であり、安定し、よく水和した二重層を形成するものである。ダイズホスファチジルコリンなどのホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリンがそのような脂質の最も顕著な代表物である。それらのいずれも、上記表に記載されているような鎖を有し得；脂質鎖が不規則である液相二重層を形成するものが好ましい。

異なる負の電荷を持った、すなわち、アニオン性の脂質を、小胞などのコロイド粒子の脂質二重層に組み込むこともできる。そのような荷電脂質の魅力的な例は、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールであり、幾分好まれないが、ホスファチジン酸（およびそのアルキルエステル）またはホスファチジルセリンがある。荷電脂質からコロイド粒子を製造することは、１種または複数の電気的中性の二重層成分と組み合わせて使用することよりもあまり称賛すべきではないことが当業者に理解される。荷電脂質を使用する場合、緩衝液組成および／またはｐＨのケアが、望ましい程度の脂質頭部基イオン化および／または逆向きに、荷電した薬および脂質分子との間の望ましい程度の静電相互作用を確実にするように選択されなければならない。また、中性脂質と同様に、荷電した二重層脂質成分は、上記表に記載されているようなリン脂質の鎖のいずれも主に有し得る。しかしながら、液相脂質二重層を形成する鎖が、脂肪鎖流動性を増加させる役割を増す粒子適応性、液相中で互いに混合する脂質のより良好な能力の両方により明らかに好ましい。
脂質の脂肪酸または脂肪アルコール由来の鎖が下記の塩基性脂肪鎖タイプの中から典型的には選択される：

他の二重結合組み合わせまたは位置も可能である。

さらに、適した脂肪残基は分岐状であり、例えば、脂肪酸鎖のイソまたはアンテイソ位置に、または１０−Ｒ−メチルオクタデカン酸またはツベルクロステアリン鎖にあるような、鎖の中心により近い位置にメチル基を含有することができる。また、分岐脂肪酸のうち比較的重要なものはイソプレノイドであり、それらの多くが３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−トランス−２−エン−ｌ−オール、クロロフィルの脂肪族アルコール部分に由来する。例としては、５，９，１３，１７−テトラメチルオクタデカン酸、特に３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカン（フィタン）および２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン（プリスタン）酸が挙げられる。４，８，１２−トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪残基上で二重結合と側鎖を組み合わせることも可能である。

代替として、適した脂肪残基は、１種または数種のオキシ基または環状基を、特に中央または鎖の末端に向かって有し得る。後者のうち最も顕著な脂環式脂肪酸は、シクロプロパン（および時にシクロプロペン）環を含むものであるが、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環もあり得、本開示の目的に有用であり得る。２−（Ｄ）−ヒドロキシ脂肪酸が脂環式脂肪酸よりも遍在的であり、スフィンゴ脂質の重要な構成要素でもある。１５−ヒドロキシ−ヘキサデカンおよび１７−ヒドロキシ−オクタデカン酸も興味深く、おそらく９−ヒドロキシ−オクタデカ−トランス−１０，トランス−１２−ジエノン（ジモルフェコール）および１３−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９，トランス−１１−ジエノン（コリオール）酸も興味深い。現在の医薬用途においてほぼ間違いなく最も顕著なヒドロキシル−脂肪酸はリシノール酸、（Ｄ−（−）１２−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９エノン酸であり、最大９０％のヒマシ油を含み、多くの場合水素化形態でも使用される。エポキシ−、メトキシ−、およびフラノイド−脂肪酸が、本開示に関連して限られた実際的な関心しかないものである。

一般に、脂肪酸の不飽和化、分岐またはいずれの他の種類の誘導体化は、そのような改変の部位が脂肪酸鎖の中間または末端部分にあるという本開示の意図と最もよく適合する。また、シス−不飽和脂肪酸がトランス−不飽和脂肪酸より好ましく、二重結合がより少ない脂肪ラジカルが、多数の二重結合があるものよりも、後者の酸化感受性により好ましい。また、対称鎖の脂質が一般に非対称鎖の脂質よりも適する。

式ＩＩの好ましい脂質は、例えば天然のホスファチジルコリンであり、レシチンと呼んで使用される。それは、タマゴ（パルミチン、Ｃ１６：０、およびオレイン、Ｃ１８：１に富むが、ステアリン、Ｃ１８：０、パルミトレイン、Ｃ１６：１、リノレン、Ｃ１８：２、およびアラキドン、Ｃ２０：４（Ｍ、ラジカル）も含む）、ダイズ（不飽和Ｃ１８鎖に富むが、少しの他のもの中でもいくつかのパルミチンラジカルも含む）、ココナツ（飽和鎖に富む）、オリーブ（モノ不飽和鎖に富む）、サフラン（ベニバナ）およびヒマワリ（ｎ−６リノール酸に富む）、アマニ（ｎ−３リノレン酸に富む）、クジラ脂肪（モノ不飽和ｎ−３鎖に富む）、サクラソウ（ｐｒｉｍｒｏｓｅまたはｐｒｉｍｕｌａ）（ｎ−３鎖に富む）から得ることができる。好ましい天然のホスファチジルエタノールアミン（セファリンと呼んで使用される）は、多くの場合タマゴまたはダイズに由来する。生物起源の好ましいスフィンゴミエリンが典型的にはタマゴまたは脳組織から調製される。また、好ましいホスファチジルセリンが、典型的には脳材料に由来する一方で、ホスファチジルグリセロールは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの細菌から優先的に抽出されるか、またはホスホリパーゼＤを用いて、天然のホスファチジルコリンから始めてトランスホスファチジル化することによって調製される。好ましく使用されるホスファチジルイノシトールは、市販のダイズリン脂質またはウシ肝臓抽出物から単離される。好ましいホスファチジン酸は、述べた供給源のいずれから抽出されるか、または適したホスファチジルコリンからホスホリパーゼＤを用いて調製される。

さらに、生じたＥＳＡが液状脂質二重層を含むことを確実にするように鎖が選択されなければならないことを条件として、合成のホスファチジルコリン（式ＩＩ中のＲ^４は、２−トリメチルアンモニウムエチルに対応）があり、Ｒ^１およびＲ^２が先の段落で定義した通りの脂肪鎖であり、１２〜３０個の炭素原子、優先的に１４〜２２個の炭素原子、より好ましくは１６〜２０個の炭素原子を有する。これは、典型的には、比較的短い飽和鎖と比較的より長い不飽和鎖を使用することを意味する。合成のスフィンゴミエリン（式ＩＩＢ中のＲ^４が２−トリメチルアンモニウムエチルに対応する）があり、Ｒ^１が先の段落で定義した通りの脂肪鎖であり、完全に飽和した鎖当たり１０〜２０個の炭素原子、優先的に１０〜１４個の炭素原子を有し、不飽和鎖当たり１６〜２０個の炭素原子を有する。

合成のホスファチジルエタノールアミン（Ｒ^４が２−アミノエチル）、合成のホスファチジン酸（Ｒ^４がプロトン）またはそのエステル（Ｒ^４が、例えばメチルまたはエチルなどの短鎖アルキルに対応）、合成のホスファチジルセリン（Ｒ^４がＬ−またはＤ−セリン）、または合成のホスファチジル（ポリ）アルコール（ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール（Ｒ^４がＬ−またはＤ−グリセロール）など）が脂質として好ましい。ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、同一のまたは中程度に異なるタイプおよび長さの脂肪残基であり、特に、先に記載した対応する表に挙げられているものなどである。また、Ｒ^１は、アルケニルを表すことができ、Ｒ^２は、例えばジテトラデシルまたはジヘキサデシルホスファチジルコリンまたはエタノールアミン中のテトラデシルヒドロキシまたはヘキサデシルヒドロキシなどの同一のヒドロキシアルキル基を表すことができ、Ｒ^２は、アルケニルを表すことができ、Ｒ^２はプラスマローゲン（Ｒ^４がトリメチルアンモニウムエチル）などのヒドロキシアシルを表すことができ、あるいはＲ^１はラウリル、ミリストイルまたはパルミトイルなどのアシルであり得、Ｒ^２は、例えば、１−ミリストイルまたは１−パルミトイルリゾホスファチジルコリンまたは−ホスファチジルエタノールアミンなどの天然のまたは合成のリゾホスファチジルコリンまたはリゾホスファチジルグリセロールまたはリゾホスファチジルエタノールアミン中にあるようなヒドロキシを表すことができ、多くの場合、Ｒ^３は水素を表す。

また、式ＩＩＢの脂質は、本開示の意味の中で適した脂質でもある。式ＩＩＢ中、ｎ＝１、Ｒ^１はアルケニル基である。Ｒ^２がアシルアミド基である。Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が２−トリメチルアンモニウムエチル（コリン基）を表す。そのような脂質はスフィンゴミエリンの名の下で既知である。

さらに、適した脂質は、遊離またはエステル化ホスホリルまたはホスホノまたはホスフィノ基を３位に含有しない、１−ラウロイル−１，３−ジヒドロキシプロパン−３−ホスホリルコリンリゾホスファチジルコリンアナログ、モノオレインまたはモノミリスチンなどのモノグリセリド、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド（ｐｏｌｙｈｅｘｏｓｉｄｅ）、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン、ガングリオシドまたはグリセリドである。そのようなグリセリドの例は、いずれのアシルまたはアルケニル基を有する、ジアシルグリセリドまたは１−アルケニル−ｌ−ヒドロキシ−２−アシルグリセリドであり、ここで、３−ヒドロキシ基は、例えばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基炭水化物基でエーテル化されている。

また、望ましい頭部基または鎖基の性質を有する脂質は、生化学的な手段、例えばホスホリパーゼ（ホスホリパーゼＡ１、Ａ２、Ｂ、Ｃなど、特にＤ）、デサチュラーゼ、エロンガーゼ、アシルトランスフェラーゼ等を用いて、天然または合成の前駆体から形成することができる。
さらに、適した脂質は、生物学的な膜に含まれるいずれの脂質でもあり、クロロホルムなどの無極性有機溶媒を用いて抽出できる。脂質既に述べたに加えて、そのような脂質としては、例えば、エストラジオールなどのステロイド、またはコレステロール、β−シトステロール、デスモステロール、７−ケト−コレステロールもしくはβ−コレスタノールなどのステロール、レチノイドなどの脂肪可溶のビタミン、ビタミンＡ１もしくはＡ２、ビタミンＥ、ビタミンＫ１もしくはＫ２などのビタミンＫまたはビタミンＤ１もしくはＤ３などのビタミン等が挙げられる

あまり可溶でない両親媒性成分は、ミリストレオイル、パルミトレオイル、ペトロセリニル（ｐｅｔｒｏｓｅリニル）、ペトロセライジル（ｐｅｔｒｏｓｅｌａｉｄｙｌ）、オレオイル、エライジル、シス−またはトランス−バセノイル、リノリル、リノレニル、リノライジル（ｌｉｎｏｌａｉｄｙｌ）、オクタデカテトラエノイル、ゴンドイル、エイコサエノイル、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、シス−もしくはトランス−ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイルまたはノナデカノイルなどの合成の脂質、グリセロリン脂質、または分岐鎖を有する対応する誘導体、または対応するジアルキルもしくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシルもしくはジアルキル脂質を含むか、または好ましくは含む。

１種または複数のより可溶な両親媒性成分は、多くの場合、上記のあまり可溶でない成分から誘導され、溶解度を増加させるために、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルまたはウンデカノイル置換基、またはいくつかの互いに独立した選択した置換基、または溶解度を向上させる異なる物質で置換されているか、および／または錯体形成しているか、かつ／または結合している。

さらなる適した脂質は、ジアシル−またはジアルキル−グリセロホスホエタノールアミンアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリンまたはジアシルホスホオリゴマルトビオナミドである。

好ましくは、脂質はリン脂質である。最も好ましくは、リン脂質はホスファチジルコリン。

一部の実施形態では、組成物中の脂質は、アルキル−リゾリン脂質を含まない。一部の実施形態では、組成物中の脂質は、ポリエネイルホスファチジルコリン（ｐｏｌｙｅｎｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）を含まない。

好ましくは、組成物中の脂質の量は約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、約１％〜約４％、約４％〜約７％または約７％〜約１０質量％である。

「界面活性剤」はその通常の意味を有する。関連した界面活性剤および界面活性剤関連した定義のリストが、欧州出願公開第０４７５１６０Ａ１号明細書（例えば、ｐ．６，１．５〜ｐ．１４．１．１７参照）および米国特許第６，１６５，５００号（例えば、７欄，１．６０〜１９欄，１．６４参照）（それぞれの全体を参照によって本明細書に援用する）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓまたはＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｐｈａｒｍ。Ｅｕなどの適切な界面活性剤または医薬のハンドブックに記載されている。界面活性剤は、米国特許出願公開第２００２／００１２６８０Ａｌ号明細書（２００２年１月３１日公開、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する）の表１−１８に記載されているものであり得る。したがって、以下のリストは選択を与えるに過ぎず、決して完全ではなく、本特許出願と合わせて特に一般的または有用ないくつかの界面活性剤の種類を決して除くものではない。本開示に従い使用するのに好ましい界面活性剤としては、１２超のＨＬＢを有するものが挙げられる。該リストには、イオン化長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪アンモニウム塩（アルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−硫酸塩など）、長脂肪鎖ジメチル−アミンオキシド（アルキル−またはアルケノイル−ジメチル−アミンオキシドなど）、例えばアルカノイルといった長脂肪鎖のジメチル−アミンオキシド、特にドデシルジメチル−アミンオキシド、長脂肪鎖の、例えばアルキル−Ｎ−メチルグルカミド−およびアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ−８、ＭＥＧＡ−９およびＭＥＧＡ−１０など）、Ｎ−長脂肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（例えばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、３−（長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ）−アルカン−スルホネート（例えば３−（アシルジメチルアンモニオ）−アルカンスルホネート）、スルホスクシネート塩の長脂肪鎖誘導体（ビス（２−エチルアルキル）スルホスクシネート塩など）、長脂肪鎖−スルホベタイン、例えばアシル−スルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン（ＥＭＰＩＧＥＮＢＢまたはＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ−３−１６、−３−１４、−３−１２、−３−１０、もしくは−３−８）、またはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル（特にノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニルエーテル）、ポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル（特にポリエチレン−アシルエーテル）（ノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテルまたはオクタエチレン−ドデシルエーテルなど）、ポリエチレングリコール−イソアシルエーテル（オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテルなど）、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル（例えばポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステル）、特にポリオキシエチレン−モノラウレート（例えばポリソルベート２０またはＴｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレート（例えばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウロレイレート（ｍｏｎｏｌａｕｒｏｌｅｙｌａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノペトロセリネート（ｍｏｎｏｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノエライダート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ミリストレイレート（ｍｙｒｉｓｔｏｌｅｙｌａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−パルミトレイニレート（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｎｙｌａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ｐ−エトロセリニレート（ｅｔｒｏｓｅｌｉｎｙｌａｔｅ）、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル（ポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−オレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−リノレイル、ポリヒドロキシエチレン−４、または６、または８、または１０、または１２−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイルまたはリノエイル（ｌｉｎｏｅｙｌ）エーテル（Ｂｒｉｊ ｓｅｒｉｅｓ）など）、または対応するエステルで、ポリヒドロキシエチレン−ラウレート、−ミリステート、−パルミテート、−ステアレートまたは−オレエート、特にポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ ４５）およびポリヒドロキシエチレン−８−オレエート、ポリエトキシ化ヒマシ油４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、例えばアルキレート（アラセルまたはＳｐａｎ ｓｅｒｉｅｓ）、特にａｓソルビタン−モノラウレート（アラセル２０、Ｓｐａｎ２０）、長脂肪鎖、例えばアシル−Ｎ−メチルグルカミド、アルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、特にデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、長脂肪鎖硫酸塩、例えばアルキル−硫酸塩、アルキル硫酸塩（ラウリル−硫酸塩（ＳＤＳ）、オレオイル−硫酸塩など）、長脂肪鎖チオグルコシド（アルキルチオグルコシド、特にヘプチル−、オクチル−およびノニル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドなど）、種々の炭水化物（ペントース、ヘキソースおよび二糖類など）の長脂肪鎖誘導体、特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド（ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−およびデシル−β−Ｄ−グルコピラノシドまたはＤ−マルトピラノシドなど）；さらに塩（特に、コーレート、デオキシコーレート、グリココーレート、グリコデオキシコーレート、タウロデオキシコーレート、タウロコーレートのナトリウム塩、脂肪酸塩、特に最も多くの場合ナトリウム形態での、オレエート、エライデート、リノレート、ラウレート、またはミリスチレート）、リゾリン脂質、ｎ−オクタデシレン−グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリン、ｎ−長脂肪鎖−グリセロ−ホスファチジン酸（ｎ−アシル−グリセロ−ホスファチジン酸、特にラウリルグリセロ−ホスファチジン酸、オレオイル−グリセロ−ホスファチジン酸など）、ｎ−長脂肪鎖−ホスホリルグリセロール（ｎ−アシル−ホスホリルグリセロール、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−またはパルミトレオイル−ホスホリルグリセロールなど）、ｎ−長脂肪鎖−ホスホリルセリン（ｎ−アシル−ホスホリルセリン、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−またはパルミトレオイル−ホスホリルセリンなど）、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、ｎ−テトラデシル−ホスホリルセリン、対応する−、エライドイル−、バセニル−リゾリン脂質、対応する短鎖リン脂質、並びにすべての界面活性であり、それ故に膜を不安定化するポリペプチドが含まれる。界面活性剤鎖は、典型的には、流体状態であるか、または担体凝集体にて流体の鎖の維持に適合するように選択される。

界面活性剤は、約０．２〜１０質量％、約１質量％〜約１０質量％、約１質量％〜約７質量％または約２質量％〜５質量％で組成物中に存在し得る。

好ましくは、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。

非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート界面活性剤）、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤）からなる群より選択され得る。好ましくは、界面活性剤はポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレート（例えばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）またはＴｗｅｅｎ２０、４０もしくは６０である。ポリソルベートは、１２〜２０個の炭素原子のいずれの鎖も有し得る。ポリソルベートは、組成物中で液体であり、１つ以上の二重結合、分岐、またはシクロ基を含有し得る。

本発明の組成物は、１種のみの脂質と１種のみの界面活性剤を含み得る。代替として、本発明の組成物は、２つ以上の脂質と１種のみの界面活性剤とを含み得、例えば、２種、３種、４種、または５種以上の脂質と１種の界面活性剤とを含み得る。また、本発明の組成物は、１種のみの脂質と２つ以上の界面活性剤、例えば、２種、３種、４種、または５種以上の界面活性剤と１種の脂質とを含み得る。本発明の組成物は、２種以上の脂質と２種以上の界面活性剤、例えば、２種、３種、４種、または５種以上脂質と２種、３種、４種、または５種以上の界面活性剤とも含み得る。

本発明の組成物は、脂質／リン脂質対界面活性剤の比率の範囲を有し得る。比率は、モルの表現（ｍｏｌ脂質／ｍｏｌ界面活性剤またはｍｏｌリン脂質／ｍｏｌ界面活性剤）を単位として表し得る。組成物中の脂質またはリン脂質対界面活性剤のモル比は、約１：３〜約３０：１、約１：２〜約３０：１、約１：１〜約３０：１、約２：１〜約２０：１、約５：１〜約３０：１、約１０：１〜約３０：１、約１５：１〜約３０：１、または約２０：１〜約３０：１であり得る。本発明の組成物中の脂質またはリン脂質対界面活性剤のモル比は、約１：２〜約１０：１であり得る。該比率は、約１：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１または約５：１〜約１０：１であり得る。該モル比は、約１０．１〜約３０：１、約１０：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１、および約２０：１〜約２５：１であり得る。脂質またはリン脂質対界面活性剤の比率は、約１．０：１．０、約１．２５：１．０、約１．５／１．０、約１．７５／１．０、約２．０／１．０、約２．５／１．０、約３．０／１．０または約４，０／１．０であり得る。好ましくは、本発明の組成物中のすべての可変コロイド粒子は、脂質またはリン脂質対界面活性剤の同じ比率を有する。

また、本発明の組成物では、以下の成分：脂質またはリン脂質および界面活性剤を組み合わせた合計量（ＴＡ）の量を変更しうる。ＴＡ量は、全組成物の質量％の単位で示し得る。好ましくは、ＴＡは約１％〜約４０％、約５％〜約３０％、約７．５％〜約１５％、約６％〜約１４％、約８％〜約１２％、約５％〜約１０％、約１０％〜約２０％または約２０％〜約３０％である。より好ましくは、ＴＡは６％、８％、９％、１０％、１５％または２０％である。

本発明の組成物について、合計脂質／リン脂質量および脂質／界面活性剤またはリン脂質／界面活性剤の比率（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の選択した範囲を下表に記載する。
総量および脂質／リン脂質対界面活性剤の比率

本発明の組成物は、任意選択的に、以下の成分：共溶媒、キレート剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌性、皮膚軟化剤、保水剤、滑剤共溶媒、増粘剤および香料の１つ以上を含有し得る。好ましくは、組成物のこれらの他の成分が本発明のコロイド粒子と結合していない。任意の成分の好ましい量を以下の通り記載する。

本発明の組成物は、水溶液のｐＨを調整する緩衝液を含み得る。好ましくは、水溶液は、範囲ｐＨ３．５〜ｐＨ９、ｐＨ４〜ｐＨ７．５、またはｐＨ６〜ｐＨ７の範囲のｐＨを有する。緩衝液の例としては、アセテート緩衝液、乳酸エステル緩衝液、ホスフェート緩衝液、およびプロピオン酸エステル緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、無水オルトリン酸水素二ナトリウム、脱水オルトリン酸二水素ナトリウム、オルトリン酸二水素ナトリウム十二水和物およびホスフェート緩衝液、例えばホスフェート（ｐＨ６．７）緩衝液からなる群より選択される１種以上の緩衝液を含む。

特に好ましいｐＨ調整剤は水酸化ナトリウムである。

本発明の組成物は、好ましくは水性媒体中で処方される。組成物は、低級アルコールなどの共溶媒を用いるか、または用いずに処方され得る。本発明の組成物は、少なくとも２０質量％の水を含み得る。本発明の組成物は、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％約７０％、約８０％、約９０質量％の水を含み得る。組成物は、約７０％〜約８０質量％の水を含み得る。好ましくは、組成物は、精製した水、エタノール、例えばエタノール（９６％）、ベンジルアルコールおよびパラベンからなる群より選択される１種以上の溶媒を含む。

「殺菌剤」または「抗菌」剤は、医薬組成物中の細菌数を減少させるために一般に添加される。殺菌剤の一部の例としては、エチルおよびイソプロピルアルコール、クロルブタノール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロロベンジルアルコール、ヘキサクロロフェンを含む短鎖アルコール；クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドン−ヨウ素などのフェノール化合物；パラベン、特にメチル−、エチル−、プロピル−、またはブチル−パラベンなどのアルキル−パラベン、ベンジルパラベン；ソルビン酸、安息香酸などの酸およびそれらの塩；アルコニウム塩、例えば臭化物などの第四級アンモニウム化合物、ベンザルコニウム塩（塩化物または臭化物など）、セトリモニウム塩（例えば臭化物）、フェノアルケシニウム（ｐｈｅｎｏａｌｋｅｃｉｎｉｕｍ）塩（フェノドデシニウムブロミドなど）、塩化セチルピリジニウムおよび他の塩；さらに、水銀化合物（酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、または硝酸フェニル水銀など）、チオマーサル、クロルヘキシジンまたはそのグルコネート、または生物起源のいずれの抗生物質活性化合物、またはこれらのいずれの適した混合物がある。好ましくは、組成物は、メチルパラベンおよびエチルパラベンからなる群より選択される１種以上の防腐剤を含む。

「酸化防止剤」の例としてはブチルヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１または１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸ等）、ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、ｌ−Ｏ−ヘキシル−２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＨＴＨＱ）；芳香族アミン（ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール）；フェノールおよびフェノール酸（グアヤコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸およびそれらのエステル、プロトカテク酸、キナ酸、シリング酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール（トコフェロールα、β、γ、Δを含む）およびトコフェリル−アシレートなどのそれらの誘導体（例えば−アセテート。−ラウレート。ミリスチンレート、−パルミテート、−オレエート、−リノレート等、またはいずれの他の適したトコフェリル−リポ酸塩）。トコフェリル−ＰＯＥ−スクシネート；トロロックスおよび対応するアミドおよびチオカルボキサミドアナログ；アスコルビン酸およびその塩、イソアスコルベート、（２または３または６）−ｏ−アルキルアスコルビン酸、アスコビルエステル（例えば、６−ｏ−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル−、オレオイル、またはリノレオイル−Ｌ−アスコルビン酸等）がある。また、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素；キレート化剤（ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラールなど）：種々の内在性防御系（トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン（ｃｅａｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、ハプトグロビン（ｈａｐｔｏｇｌｏｂｉｏｎ）、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０など）；スーパーオキシド・ジスムターゼおよび類似の活性を持つ金属錯体などの酵素的酸化防止剤（カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、およびβ−カロテン、ビリルビン、尿酸などのより単純な分子を含む）；フラボノイド（フラボン、フラバノール、フラボノン、フラバノナール（ｆｌａｖａｎｏｎａｌ）、シャコンヌ（ｃｈａｃｏｎｅｓ）、アントシアニン）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール；タンニン、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮酸およびそれらのエステル（クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそれらのエステル、フェルラ酸、（イソ−）クロロゲン酸、シナピン酸）；香辛料抽出物（例えば、クローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、すべての香辛料、ナツメグ由来）；カルノシン酸、カルノソール、カルソール酸（ｃａｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）；ロスマリン酸、ロスマリジフェノール、ゲンチシン酸、フェルラ酸；エンバク粉抽出物（アベナンスラマイド１および２など）；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体（例えばＵ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝産物（例えば３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸）、および有機カルコゲニドなどの優先的に酸化された化合物も有用である。好ましくは、組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｐｈａｔｅ）からなる群より選択される１種以上の酸化防止剤を含む。

特に好ましいキレート化剤はＥＤＴＡおよびエデト酸二ナトリウムである。

「増粘剤」を使用して、医薬組成物の粘度を増加させる。該増粘剤は、部分的にエーテル化したセルロース誘導体（カルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチル−セルロースを含む）などの医薬上許容可能な親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、微結晶性セルロース、完全に合成の親水性ポリマー（ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリル−スルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマレート−コ−エチレングリコール）、ポロキサマー、ポリアスパルタミド、（ヒドラジン架橋）ヒアルロン酸、シリコーンを含む）；セルロースガム、天然のガム（アルギン酸塩、カラギーナン、イナゴマメ（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）ガム、グアーガム、ゼラチン、ジェラン、トラガカント、（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む）；グリセリルアクリレートおよびアクリル酸の混合物、キトサン、これらの混合物およびさらなる誘導体またはコポリマー並びに／または他の製薬上、または少なくとも生物学的に許容可能なポリマーから選択し得る。好ましくは、組成物は、カーボポール、例えばカーボポール９７４ＰＮＦなどのカルボマーを増粘剤として含む。

特に好ましい保水剤はグリセロールである。

特に好ましい香料はリナロールである。

本発明の組成物は、極性の液体媒体も含み得る。本発明の組成物は水性媒体中で投与され得る。

本発明の組成物はメントールを含み得る。ＡＯＩがカプサイシンを含む場合、これは特に好ましい。組成物は、０．０５〜１質量％のメントール、より好ましくは０．０５〜０．５質量％のメントール、最も好ましくは約０．１質量％のメントールを含み得る。メントールは可変コロイド粒子の膜内に組み込まれ得る。

本発明の組成物は、１つ以上の追加の目的薬剤（ＡＯＩ）を含み得る。上述したように、これらの追加のＡＯＩは、可変コロイド粒子と結合し得る。

好ましくは、いずれの追加のＡＯＩが可変コロイド粒子と結合していない。これらの追加のＡＯＩは、防腐剤、抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬、スキン・ライトナー、および抗ヒスタミン、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス剤、日焼け止めクリーム、保湿剤、ニコチン、抗真菌剤、抗菌剤、栄養補助食品、精油およびホルモンからなる群より選択され得る。

これらの追加のＡＯＩは、組成物の連続相中に存在し得、例えば懸濁液の媒体に溶解し得るか、または組成物の異なる分散相中に、例えば不溶性凝集体の形態でまたはミセルおよび非可変小胞（リポソームなど）などの非可変コロイド粒子と結合して存在し得る。

１つの特に好ましい本発明の組成物は、クロルヘキシジンまたはその塩、好ましくはクロルヘキシジンジグルコン酸塩の不溶性凝集体またはミセルを、空の可変コロイド粒子、好ましくはＳｅｑｕｅｓｓｏｍｅｓ（商標）、およびステアリン酸亜鉛が連結されている可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓと共に含む。

第２の特に好ましい本発明の組成物は、を含むカプサイシンの不溶性凝集体と共に可変コロイド粒子、好ましくはＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（商標）、その膜がメントールを含む。

第３の特に好ましい本発明の組成物は、カプサイシン、メントールおよびリン脂質を含むリポソームを、可変コロイド粒子、好ましくはＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（商標）と共に含み、その膜がメントールを含む。

第４の特に好ましい本発明の組成物は、カプサイシンの不溶性凝集体を、空の可変コロイド粒子、好ましくはＳｅｑｕｅｓｓｏｍｅｓ（商標）と共に含む。

第５の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルと、サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが連結されている可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓとを含む。好ましくは、トコフェロールが組成物中に別の相で存在する。この組成物は、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが連結されている第２のタイプの可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓをさらに含み得る。

第６の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したグルコサミン塩酸塩およびコンドロイチン硫酸塩と、パルミトイルアスコルベートおよびトコフェニルリノレートが好ましくは連結されている可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓとを含む。そのような組成物の一実施形態は実施例４に記載されている。

第７の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したＮ−アセチルグルコサミン硫酸塩およびコンドロイチン硫酸塩と、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが好ましくは連結されている可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓとを含む。そのような組成物の一実施形態は実施例４に記載されている。

第８の特に好ましい組成物は、連続相中に溶解したカフェインと、パルミトイルアスコルビン酸が好ましくは連結されている可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓとを含む。好ましくは、この組成物は、２つのさらなる種類の可変コロイド粒子をさらに含み、第１の可変コロイド粒子にはパルミトイルトリペプチド−１が連結されており、第２の可変コロイド粒子にはパルミトイルテトラペプチド−７が連結されている。また、これらの可変コロイド粒子の両方が好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓを含む。好ましくは、組成物は、別の相としてトコフェロールを含む。そのような組成物の一実施形態は実施例５に記載されている。

第９の特に好ましい組成物は、連続相中のトコフェロールと、可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓに連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステル、好ましくはサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルとを含む。好ましくは、この組成物は、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが連結されているさらなる種類の可変コロイド粒子、好ましくはＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓをさらに含む。

第１０の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート８０と、ブチルヒドロキシアニソール、エタノール、ステアリン酸亜鉛、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）、エチル−４−ヒドロキシベンゾエート（エチルパラベン）、ベンジルアルコール、クエン酸一水和物、無水オルトリン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、カーボポール９７４Ｐ、グリセロールおよび水の１つ以上と組み合わせてＡＯＩを含む。好ましくは、ＡＯＩは、組成物中にミセルとして存在し得るクロルヘキシジンジグルコン酸塩である。好ましくは、ステアリン酸亜鉛が、存在する場合、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート８０を主に含む膜を有するコロイド粒子に連結されている。

第１１の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート８０と、ブチルヒドロキシトルエン、エタノール、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート、エチル−４−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸二水素ナトリウム二水和物、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール（ｃａｒｂｏｐｈｏｌ）９７４Ｐ、グリセロールおよび水の１つ以上と組み合わせてＡＯＩを含む。好ましくは、ＡＯＩがカプサイシンである。カプサイシンは、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート８０を主に含む膜を有するコロイド粒子と結合していない不溶性凝集体として、組成物中に存在し得る。

第１２の特に好ましい本発明の組成物は、上記第１１の特に好ましい組成物と同じ組成物に、メントールを追加して含む。好ましくは、メントールはコロイド粒子と結合している。

第１３の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート８０と、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エタノール、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート、エチル−４−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール（ｃａｒｂｏｐｈｏｌ）９７４Ｐ、グリセロールおよび水の１つ以上と組み合わせてＡＯＩを含む。好ましくは、ＡＯＩが、コンドロイチン硫酸塩と組み合わせたグルコサミン塩酸塩またはＮ−アセチルグルコサミン硫酸塩である。好ましくは、これらのＡＯＩは、連続相中に溶解され、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート８０を主に含む膜を有するコロイド粒子と結合していない。好ましくは、パルミトイルアスコルベートおよびトコフェニルリノレートが可変コロイド粒子に連結されている。

第１４の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート８０と、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エタノール、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート、エチル−４−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール（ｃａｒｂｏｐｈｏｌ）９７４Ｐ、グリセロールおよび水の１つ以上と組み合わせてＡＯＩを含む。好ましくは、ＡＯＩが連続相中に溶解したカフェインであり、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート８０を主に含む膜を有するコロイド粒子と結合していない。好ましくは、パルミトイルアスコルビン酸が可変コロイド粒子に連結されている。好ましくは、組成物は、別の相としてトコフェロールをさらに含む。

第１５の特に好ましい本発明の組成物は、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート８０と、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エタノール、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート、エチル−４−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、オルトリン酸水素二ナトリウム・十二水和物、水酸化ナトリウム、カルボホール（ｃａｒｂｏｐｈｏｌ）９７４Ｐ、グリセロールおよび水の１つ以上と組み合わせてＡＯＩを含む。好ましくは、ＡＯＩが、連続相中にトコフェロールであり、サリチル酸または塩ｏｆそれらのエステル、好ましくはサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート８０を主に含む膜を有する可変コロイド粒子に連結されている。好ましくは、組成物は、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート８０を主に含む膜を有し、パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが連結されているさらなる種類の可変コロイド粒子をさらに含む。

以下、本発明を下記の実施例および図面を参照して説明する。

皮膚を通る本発明の組成物の可変コロイド粒子およびＡＯＩの動きの略図である。 本発明の組成物の簡略した一般的な製造方法を示す図である。 対照組成物と比較した、クロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む２つの本発明の組成物の対象の皮膚への塗布後の皮脂レベルの経時変化を示すグラフである。 対照組成物と比較した、クロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む２つの本発明の組成物の対象の皮膚への塗布後の面疱の数の経時変化を示すグラフである。 対照組成物と比較した、クロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む２つの本発明の組成物の対象の皮膚への塗布後の膿疱の数の経時変化を示すグラフである。

（実施例１：製造方法）
本発明に従う組成物の簡略した一般的な製造方法を図２に図示し、以下の通り要約できる。最初に、可変コロイド粒子を含むコロイド分散系（例えば、Ｓｅｑｕｅｓｓｏｍｅ（商標）中間体）を作製する。このコロイド分散系は、アルコール可溶成分を含む「有機相」と水溶性成分からなる「水相」から形成される。第２に、ゲル相（増粘剤）が形成され、その中でコロイド分散系が分散する。この第２の段階の間、最終組成物が２種以上のコロイド粒子を含むように、２種以上のコロイド分散系が導入され得る。二次製造の間、ＡＯＩがゲル相に添加される。

（実施例２：３週間の使用後のプラセボに対する皮膚皮脂レベルの客観的な機器による評価および損傷有病率の主観的な目視評価を用いて、クロルヘキシジンを含む２つの試験物の抗スポット有効性を調べるための健康なボランティアでの使用研究）
（概要）
本研究では、２種の異なる形の多相のＳｅｑｕｅｓｓｏｍｅ（商標）（対照製品と混合した製品に基づく）を、皮脂をコントロールし、ニキビができやすい個体でのニキビの発生を減少させる能力において比較した。

試験製品（ｎ＝３６およびｎ＝３７）は、２つのタイプの可変コロイド粒子、すなわちＳｅｑｕｅｓｓｏｍｅｓ（商標）（空のＳＰＣ／Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート）小胞）と、他の賦形剤に加えて、連結された亜鉛を含み、クロルヘキシジンを抗菌剤として含むＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓと、を含んでいた。２つの製品におけるＳｅｑｕｅｓｓｏｍｅｓ（商標）およびＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓは、ＳＰＣ：Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート）の異なる比率を有しており、これが製品の有効性に影響を与えるかどうか評価した。対照製品は、小胞、亜鉛またはクロルヘキシジンを含まなかった（ｎ＝２０）。
客観的に測定した結果は、対照製品に対して、試験製品が：
・表面皮脂を顕著に減少させた（最大５０％^１）
・面疱を顕著に減少させた
・丘疹および膿疱の数を顕著に減少させた
ことを実証した。
^１．公開データは、３０〜５０％の皮脂産生の減少がニキビ症状の減少と相関することを実証する（Ｊａｎｉｃｚｅｋ−Ｄｏｌｐｈｉｎ Ｎ１，Ｃｏｏｋ Ｊ，Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ Ｄ，Ｈａｒｎｅｓｓ Ｊ，Ｃｌｕｃａｓ Ａ：Ｃａｎ ｓｅｂｕｍ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ａｃｎｅ ｏｕｔｃｏｍｅ？ Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０ Ｏｃｔ；１６３（４）：６８３−８）

結果は、製品の多機能の性質を示した。Ｓｅｑｕｅｓｓｏｍｅｓ（商標）は、両方とも、皮膚表面からの過剰皮脂の除去を補助する一方で、それらの皮膚への浸透が、溶液中のクロルヘキシジンを皮膚組織へ引き込み、細菌を殺したと仮定される。連結された亜鉛も、皮脂産生の減少および／または抗菌機能の発揮の両方で役割を果たし得る。

試験物は両方とも、報告されている有害な効果（ＡＥ）および試験部位での紅斑がなく、良好な耐容性を示す。

これらの結果は、試験組成物がニキビに対する非常に有効な治療であることを実証する。皮脂の低下およびスポットとブラック・ヘッドの両方を２１日までに減少させたことは、ニキビの症状の将来的な再発の予防でのこれらの組成物の役割を支持するものである。

（方法）
プロトコールの要約

試験物−処方の要約：
最終製品１００ｇ当たりの必要量：

試験物−詳細な処方情報：
ＣＢＬ−ＤＥＲＭ−１４−００６−Ｆ：

ＣＢＬ−ＤＥＲＭ−１４−００５−Ｅ：

（結果）
１．皮脂減少

図３に図示するように、すべての時点で両方の試験物が、皮脂を対照よりも有意に多くｐ＜０．１％で減少させた。３日目では、試験物１が試験物２よりｐ＜０．０２で優れていた。後の時点のすべてにおいて、２つの試験物の有効性に有意差はなかった。

２１日目までに、両方の試験物は、開始値の５０％より低いレベルまで、平均皮脂レベルを減少させた。

２．面疱減少

図４に図示するように、すべての時点で両方の試験物が面疱を対照よりも有意に多くｐ＜０．１％で減少させた。すべての時点において、２つの試験物の有効性に有意差はなかった。

３．丘疹減少

少なくとも１つの丘疹を有する試験を開始した参加者において、すべての治療が２１日にわたる丘疹数の減少を示した。

検定統計量（Ｕ）は、試験物１が、３日目および７日目で＜５％、１４日目および２１日目で＜１０％で対照より優れており、７日目で＜５％で試験物２より優れていたことを示す。試験物２は７日目で＜１０％で対照より優れていた。

４．膿疱減少

図５に図示するように、３日目〜１４日目のすべての時点で、両方の試験物が、対照よりも有意に多くｐ＜０．１％で膿疱数を減少させた。２１日目に、試験物１は依然としてｐ＜２．０％で対照より優れており；試験物２はｐ＜１０％で対照より優れていた。すべての時点で２つの試験物の有効性に有意差はなかった。

（実施例３：カプサイシンを含む３つの製剤を用いて生じた感覚を調査するためのボランティアにおける研究）
（方法）
カプサイシンを０．０２５質量％の濃度で含む３つの製剤を３人の個体の皮膚に塗布した。第１の製剤（「ＴＰ１」）は、メントールを含むＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（商標）と組み合わせてカプサイシンの不溶性凝集体を含んでいた。第２の製剤（「ＴＰ２」）は、メントールを含むＴｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ（商標）と組み合わせてカプサイシンおよびメントールを含む不溶性で柔軟性のないリポソームを含んでいた。第３の製剤（「ＴＰ３」）は、空であり無香料のＳｅｑｕｅｓｓｏｍｅｓ（商標）と組み合わせてカプサイシンの不溶性凝集体を含んでいた。

ＴＰ１、ＴＰ２およびＴＰ３を処方するのに使用した３つの開始材料を以下に記載する。

ＴＰ１（ＰＤ−１４−００７２）は、１００ｇの開始材料１を取り、エタノール中１００ｍｇ／ｇカプサイシン溶液０．２５ｇに添加／混合することによって形成した。

ＴＰ２（ＰＤ−１４−００７３）は、９０ｇの開始材料１を取り、１０ｇの開始材料２に添加／混合することによって形成した。

ＴＰ３（ＰＤ−１４−００７４）は、１００ｇの開始材料３を取り、エタノール中１００ｍｇ／ｇカプサイシン溶液０．２５ｇに添加／混合することによって形成した。

（開始材料）
開始材料１（柔軟な、メントールで香り付けした小胞）：

開始材料２（カプサイシンリポソーム）：

開始材料３（柔軟で空である無香料の小胞）：

処方要約：

（結果）
３人の個体の皮膚への製剤の塗布に続いて、カプサイシンによって生じた暖まる感覚の開始、期間および強度について、以下の組み合わせた結果を記録した。

（実施例４：（ｉ）グルコサミン塩酸塩とコンドロイチン硫酸塩とを含む典型的な組成物（ＣＢＬ−ＬＳ−１５−００２）並びに（ｉｉ）Ｎ−アセチルグルコサミン硫酸塩とコンドロイチン硫酸塩とを含む典型的な組成物（ＣＢＬ−ＬＳ−１５−００３））
コンドロイチンおよびグルコサミンの２つの典型的な製剤を以下に記載する。第１の製剤（ＣＢＬ−ＬＳ−１５−００２）は、グルコサミン塩酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を「遊離」ＡＯＩとして連続相中に含み、Ｔｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓに連結されているパルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレート（リノール酸塩）を含む。第２の製剤（ＣＢＬ−ＬＳ−１５−００）は、Ｎ−アセチルグルコサミン硫酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を「遊離」ＡＯＩとして連続相中に含み、Ｔｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓに連結されているパルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレート（リノール酸塩）を含む。

（実施例５：眼窩周囲の皮膚の外観の改善におけるカフェインを含む試験物の有効性を調べるための健康なボランティアでの使用者試行研究）
本研究では、カフェインおよびトコフェロールを連続相中に含み、３つのタイプの可変コロイド粒子：１）パルミトイルアスコルベートが連結されているＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓ、２）パルミトイルトリペプチド−１が連結されているＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓ、および３）パルミトイルテトラペプチド−７が連結されているＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓを含む製剤の有効性を試験した。

（方法）
プロトコールの要約

ＣＢＬ−ＤＥＲＭ−１５−０１３の処方要約：

ＣＢＬ−ＤＥＲＭ−１５−０１３の詳細な製剤情報：

（結果）
眼窩周囲の臨床評価の治療中の分析（ｐ＜０．０５）は、製品使用の４週間後に、皺（１５．６９％）、小皺（３１．２２％）、目尻の皺（２１．４７％）、腫れ（３８．０７％）、隈（２６．０１％）および眼の下のたるみ（３８．９４％）の統計的に有意な減少があることを示す。
製品は、広告のＣｌｅａｒｃａｓｔガイドラインの下で、特性の大部分で４週にわたる研究を統計的に好ましく実施した。製品は、特性の大部分で望ましいまたは好ましいものを示した：

・製品使用後、使用者の９６．０８％が、製品が自分の眼の周囲の腫れおよび膨張の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９６．０８％が、彼らの皮膚があまり薄く感じず、そのように見えなかったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９３．１４％が、彼らの皮膚がより弾性であると感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９６．０８％が、製品が下眼瞼の下の膨張および腫れの出現（眼の下のたるみ）を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９０．２０％が、製品が垂れ下がった皮膚を持ち上げた（皮膚の下垂および垂れを減少した）ことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９２．１６％が製品が眼の下の隈の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９５．１０％が、彼らの皮膚がより堅く見え、そのように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９０．２０％が、眼の領域周囲の小皺（目尻の皺を含む）が減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の８７．２５％が、眼の領域周囲の深い皺（目尻の皺を含む）が減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９３．１４％が、彼らの肌の色合いがより均一に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９０．２０％が、彼らの眼の輪郭がより引き締まって見え、そのように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９０．２０％が、彼らの眼の輪郭がより引き締まるか、より持ち上がって見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９６．０８％が、彼らの眼が休まったか、あまり疲れていないように見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９７．０６％が、彼らの眼の皮膚がより潤ったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９５．１０％が、彼らの皮膚がより滑らかに見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９９．０２％が、製品が穏やかで、よく耐えられるものであったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の７５．４９％が、彼らの通常の製品の代わりにこの製品を買うかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の８６．２７％が、この製品を友人に勧めるかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の４６．０８％が、彼らが少なくとも５歳若く見えたと述べた。

（実施例６：肌の色合いの改善におけるトコフェロールおよびサリチル酸トリデシルを含む試験物の有効性を調べるための健康なボランティアでの使用者試行研究）
本研究は、連続相中にαトコフェロールのラセミ混合物を含み、２つのタイプのコロイド粒子：１）サリチル酸トリデシルが連結されているＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓおよび２）パルミトイルアスコルベートおよびトコフェリルリノレートが連結されているＴｅｔｈｅｒｓｏｍｅｓを含む製剤の有効性を試験した。

（方法）
プロトコールの要約

ＣＢＬ−ＤＥＲＭ−１５−０１４の処方の要約：
＊ およその最終ｐＨ；確認必要
＊＊ 一様でない肌の色合いのためのＳＣの乾燥質量の供給源は、リポイドホスホリポン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）９０Ｋ（Ｐ９０Ｋ）であろう。添加されるＰ９０Ｋおよびエタノールの量が計算されるべきである。

ＣＢＬ−ＤＥＲＭ−１５−０１４の詳細な製剤情報：

（結果）
製品は、広告のＣｌｅａｒｃａｓｔガイドラインの下で、特性の大部分で６週にわたる研究を統計的に好ましく実施した。製品は、特性の大部分で望ましいまたは好ましいものを示した：
・製品使用後、使用者の１００％が、製品が、小皺および皺の出現を減少させたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の１００％が、彼らの皮膚が有意により滑らかに見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の１００％が、彼らの皮膚が有意により健康に感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９６．３６％が、彼らの皮膚がより弾性があるように感じたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９９．０９％が、彼らの顔色がより若く見えることに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９９．０９％が、彼らの顔色が目に見えて改善したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の１００％が、彼らの顔色が目に見えてより輝いたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の１００％が、彼らの顔色が有意により健康的に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９８．１８％が、彼らの肌の色合いが有意により均一に見えたことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９６．３６％が、色素過剰／色素沈着した皮膚の染みの量が有意に減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９７．２７％が、色素過剰／色素沈着した皮膚の染みのサイズが有意に減少したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９９．０９％が、色素過剰／色素沈着した皮膚の染みが有意により薄くなったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の２０．００％が、高色素沈着した／色素沈着した皮膚の染みが全く消失したことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の１００％が、彼らの眼窩周囲の隈が有意により薄くなったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９５．４５％が、これが彼らが使用した最も有効な色素過剰溶液であったことに合意または強く合意した。
・製品使用後、使用者の９２．７３％が、彼らの通常の製品の代わりにこの製品を買うかに、はい、と述べた。
・製品使用後、使用者の１００％が、この製品を友人に勧めるかに、はい、と述べた。

パッケージング／宣伝の主張を参照すると、８０％を超える上の３および４の得点を有するいずれの結果も非常に好ましい。

Claims (74)

1. コロイド分散系と目的薬剤（「ＡＯＩ」）とを含み、前記コロイド分散系は、界面活性剤と、任意選択的にリン脂質とを含む可変コロイド粒子とを含み、前記ＡＯＩは前記可変コロイド粒子と結合していないことを特徴とする組成物。
2. 前記可変コロイド粒子が小胞を含む請求項１に記載の組成物。
3. 前記ＡＯＩが生物活性剤を含む請求項１または請求項２に記載の組成物。
4. 前記ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む請求項３に記載の組成物。
5. 前記ＡＯＩがクロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む請求項４に記載の組成物。
6. 前記可変コロイド粒子に連結されている亜鉛を有する化合物をさらに含む請求項４または請求項５に記載の組成物。
7. 前記組成物が、クロルヘキシジンまたはその塩、空の可変コロイド粒子、およびステアリン酸亜鉛が連結されている可変コロイド粒子の凝集体またはミセルを含む請求項６に記載の組成物。
8. 前記組成物が、クロルヘキシジンジグルコン酸塩と、ダイズホスファチジルコリンと、ポリソルベート８０と、ブチルヒドロキシアニソール、エタノール、ステアリン酸亜鉛、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）、エチル−４−ヒドロキシベンゾエート（エチルパラベン）、ベンジルアルコール、クエン酸一水和物、ジ−ナトリウム水素オルトリン酸塩無水、水酸化ナトリウム、カーボポール９７４Ｐ、グリセロールおよび水の１つ以上とを含む請求項５に記載の組成物。
9. 前記クロルヘキシジンジグルコン酸塩がミセル形態の組成物中に存在する請求項８に記載の組成物。
10. 前記組成物が、ステアリン酸亜鉛が連結されている可変コロイド粒子を含み、前記可変コロイド粒子が、ダイズホスファチジルコリンおよびポリソルベート８０を主に含む膜を有する請求項８または請求項９に記載の組成物。
11. 前記ＡＯＩがカプサイシンを含む請求項３に記載の組成物。
12. 前記カプサイシンが凝集体の形態の組成物中に存在する請求項１１に記載の組成物。
13. 前記カプサイシンが１つ以上のリン脂質を含むリポソームと結合している請求項１１に記載の組成物。
14. 前記可変コロイド粒子がそれらの膜内にメントールを含む請求項１１乃至１３のいずれかに記載の組成物。
15. 前記可変コロイド粒子が空の可変コロイド粒子を含む請求項１２に記載の組成物。
16. 前記ＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む請求項３に記載の組成物。
17. 前記ＡＯＩがサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルを含む請求項１６に記載の組成物。
18. 前記可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルをさらに含む請求項１６または請求項１７に記載の組成物。
19. サリチル酸またはその塩もしくはエステルが、０．０５〜２．５質量％の濃度で存在する請求項１６または請求項１７に記載の組成物。
20. アスコルビン酸またはそれらのエステルおよび／またはトコフェロールまたはそれらのエステルが、前記可変コロイド粒子に連結されている請求項１６、１７または１９のいずれかに記載の組成物。
21. サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルが連結されている可変コロイド粒子の第１の形態と、アスコルビン酸またはそれらのエステルおよび／またはトコフェロールまたはそれらのエステルが連結されている可変コロイド粒子の第２の形態とを含む請求項１８に記載の組成物。
22. トコフェロールを別の相中にさらに含む請求項１６乃至２１のいずれかに記載の組成物。
23. 前記組成物が、
    ａ）グルコサミンまたはその塩およびグルコサミンのアミドまたはその塩からなる群より選択される少なくとも１つのＡＯＩ；および／または
    ｂ）コンドロイチンまたはその塩からなる群より選択される少なくとも１つのＡＯＩ
    を含む請求項３に記載の組成物。
24. 組成物が、
    ａ）グルコサミン塩酸塩およびＮ−アセチルグルコサミン硫酸塩からなる群より選択される少なくとも１つのＡＯＩ；および／または
    ｂ）コンドロイチン硫酸塩
    を含む請求項１１に記載の組成物。
25. アスコルビン酸またはそれらのエステルおよび／またはトコフェロールまたはそれらのエステルが、前記可変コロイド粒子に連結されている請求項２３または２４に記載の組成物。
26. 前記ＡＯＩがカフェインを含む請求項３に記載の組成物。
27. アスコルビン酸またはそれらのエステルおよび／またはトコフェロールまたはそれらのエステルが、前記可変コロイド粒子に連結されている請求項２６に記載の組成物。
28. アスコルビン酸またはそれらのエステルおよび／またはトコフェロールまたはそれらのエステルが連結されている可変コロイド粒子の第１の形態と、トリペプチド−１が連結されている可変コロイド粒子の第２の形態とを含む請求項２７に記載の組成物。
29. テトラペプチド−７が連結されている可変コロイド粒子の第３の形態をさらに含む請求項２８に記載の組成物。
30. 前記ＡＯＩがトコフェロールまたはそれらの誘導体を含み、前記可変コロイド粒子に連結されているサリチル酸またはその塩もしくはエステルをさらに含む請求項３に記載の組成物。
31. 前記トコフェロールがαトコフェロールを含み、前記サリチル酸またはその塩もしくはエステルは、サリチル酸ミリスチルまたはサリチル酸トリデシルを含む請求項３０に記載の組成物。
32. パルミトイルアスコルビン酸およびトコフェリルリノレートが連結されている可変コロイド粒子の第２の形態をさらに含む請求項３０または３１に記載の組成物。
33. 前記リン脂質が、スフィンゴミエリン、スフィンゴミエリンラウロイル、ホスファチジル（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ）コリンおよびホスファチジルグリセロールからなる群より選択される請求項１乃至３２のいずれかに記載の組成物。
34. 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である請求項１乃至３３のいずれかに記載の組成物。
35. 前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ８０またはＢｒｉｊ９８である請求項３４に記載の組成物。
36. 前記組成物が、前記リン脂質と前記界面活性剤とを１：３０〜３０：１のモル比で含む請求項１乃至３５のいずれかに記載の組成物。
37. 前記組成物が、液体、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーまたはフィルム形成溶液の形態である請求項１乃至３６のいずれかに記載の組成物。
38. 請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
39. 医薬用の請求項１乃至２５および請求項３３乃至３７（それらが請求項１乃至２５に従属する場合に限る）のいずれかに記載の組成物。
40. 前記ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む患者の皮膚と関連した疾患または障害の治療または予防用の請求項３９に記載の組成物。
41. 疾患または障害がニキビまたは皮膚炎である請求項４０に記載の患者の皮膚と関連した疾患または障害の治療または予防用の組成物。
42. 前記ＡＯＩがカプサイシンを含む、疼痛およびかゆみからなる群より選択される１つ以上の状態の治療または予防用の請求項３９に記載の組成物。
43. 前記ＡＯＩがカプサイシンを含む、鎮痛薬として使用するための請求項３９に記載の組成物。
44. 前記ＡＯＩがカプサイシンを含む、かゆみ止め薬として使用するための請求項３９に記載の組成物。
45. 前記ＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む、疼痛の治療または予防用の請求項３９に記載の組成物。
46. ａ）グルコサミンまたはその塩およびグルコサミンのアミドまたはその塩からなる群より選択される少なくとも１つのＡＯＩ；および／または
    ｂ）コンドロイチンまたはその塩からなる群より選択される少なくとも１つのＡＯＩ
    を含む、関節疾患または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防用の請求項３９に記載の組成物。
47. 前記組成物が局所塗布される請求項３９乃至４６のいずれかに記載の用途用の組成物。
48. 請求項４乃至１０、および請求項３３乃至３７（それらが請求項４乃至１０に従属する場合に限る）のいずれか１項に記載の組成物を、必要とする患者の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする、ニキビまたは皮膚炎の治療または予防方法。
49. 請求項１１乃至１５、および請求項３３乃至３７（それらが請求項１１乃至１５に従属する場合に限る）のいずれか１項に記載の組成物を、必要とする患者の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする、疼痛およびかゆみからなる群より選択される１つ以上の状態の治療または予防方法。
50. 請求項１６乃至２２、および請求項３３乃至３７（それらが請求項１６乃至２２に従属する場合に限る）のいずれか１項に記載の組成物を、必要とする患者の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする疼痛の治療または予防方法。
51. 請求項２３乃至２５、および請求項３３乃至３７（それらが請求項２３乃至２５に従属する場合に限る）のいずれか１項に記載の組成物を、必要とする患者の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする関節疾患または関節の悪い健康状態と関連した疼痛の治療または予防方法。
52. 請求項２３乃至２５、および請求項３３乃至３７（それらが請求項２３乃至２５に従属する場合に限る）のいずれかに記載の組成物を、必要とする患者の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする関節の健康の維持および延長方法。
53. スキンケアおよび／または化粧品用の請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の組成物。
54. ＡＯＩがクロルヘキシジンまたはその塩を含む、皮膚の外観の改善用の請求項５３に記載の組成物。
55. 前記組成物が、ニキビの治療または予防、スポット、ブラック・ヘッドおよび染みの形成の治療または予防、皮膚不純物の減少、および皮膚の毛穴の引き締めおよび収縮の１つ以上によって皮膚の外観を改善する請求項５４に記載の皮膚の外観の改善用の組成物。
56. 前記ＡＯＩがカプサイシンを含む、唇の美容的な外観の改善用の請求項５３に記載の組成物。
57. 前記ＡＯＩがサリチル酸またはその塩もしくはエステルを含む、一様でない肌の色合いの外観の改善用の請求項５３に記載の組成物。
58. 前記ＡＯＩが、
    ａ）少なくとも１つのＡＯＩからなる群より選択されるグルコサミンまたはそれらの塩およびグルコサミンのアミドまたはその塩；および／または
    ｂ）少なくとも１つのＡＯＩからなる群より選択されるコンドロイチンまたはその塩
    を含む、皮膚の外観の改善用の請求項５３に記載の組成物。
59. 前記組成物が、小皺および皺の出現の減少、並びに肌の色合い、バリア機能および色素過剰の改善の１つ以上によって、皮膚の外観を改善する請求項５８に記載の皮膚の外観の改善用の組成物。
60. 前記ＡＯＩがカフェインを含む、眼窩周囲の皮膚の外観の改善用の請求項５３に記載の組成物。
61. 前記組成物が、皺、眼の腫れ、下眼瞼のたるみまたは垂れ、および黒ずんだ目の下の隈の出現の減少、肌のきめの外観の改善、および日光による損傷の予防の１つ以上において眼窩周囲の皮膚の外観を改善する請求項６０に記載の組成物。
62. 前記ＡＯＩがトコフェロールを含み、サリチル酸またはその塩もしくはエステルが前記可変コロイド粒子に連結されている、皮膚の外観の改善用の請求項５３に記載の組成物。
63. 前記組成物が一様でない肌の色合いを治療するか、かつ／または予防する請求項６３に記載の組成物。
64. 請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の組成物を、対象の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする対象の外観を美容上改善する方法。
65. 対象の外観の美容上の改善が、皮膚の外観を改善することを含み、前記組成物が、請求項４乃至１０、および請求項３３乃至３７（それらが請求項４乃至１０に従属する場合に限る）のいずれか１項に記載の組成物を含む請求項６４に記載の方法。
66. 対象の外観の美容上の改善が、唇の美容的な外観を改善することを含み、前記組成物が、請求項１１乃至１５、および請求項３３乃至３７（それらが請求項１１乃至１５に従属する場合に限る）のいずれかに記載の組成物を含む請求項６４に記載の方法。
67. 対象の外観の美容上の改善が、一様でない肌の色合いの外観を改善することを含み、前記組成物が、請求項１６乃至２２、および請求項３３乃至３７（それらが請求項１６乃至２２に従属する場合に限る）のいずれか１項に記載の組成物を含む請求項６４に記載の方法。
68. 対象の外観の美容上の改善が、皮膚の外観を改善することを含み、前記組成物が、請求項２３乃至２５、および請求項３３乃至３７（それらが請求項２３乃至２５に従属する場合に限る）のいずれかに記載の組成物を含む請求項６４に記載の方法。
69. 対象の外観の美容上の改善が、眼窩周囲の皮膚の外観を改善することを含み、前記組成物が、請求項２６乃至２９、および請求項３３乃至３７（それらが請求項２６乃至２９に従属する場合に限る）のいずれかに記載の組成物を含む請求項６４に記載の方法。
70. 対象の外観の美容上の改善が、皮膚の外観を改善することを含み、前記組成物が、請求項３０乃至３２、および請求項３３乃至３７（それらが請求項３０乃至３２に従属する場合に限る）のいずれかに記載の組成物を含む請求項６４に記載の方法。
71. 請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の組成物を、皮膚を浸透してＡＯＩを送達するのに十分な量で患者の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする患者の皮膚へ、または該皮膚を通してＡＯＩを送達する方法。
72. 請求項２３乃至２５のいずれか１項に記載の組成物を、皮膚を浸透して下部の関節へＡＯＩを送達するのに十分な量で患者の皮膚に局所塗布するステップを含むことを特徴とする患者の関節へＡＯＩを送達する方法。
73. 請求項１乃至３７のいずれかに記載の組成物を含む容器と、必要とする患者への前記組成物の投与のための説明書とを含み、前記組成物は前記容器の単一の区画内にあることを特徴とするキット。
74. 支持層と、請求項１乃至３７のいずれか１項の組成物を含む層と、を含むことを特徴とする経皮薬物放出デバイス。