CZ20033241A3 - Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol - Google Patents

Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol Download PDF

Info

Publication number
CZ20033241A3
CZ20033241A3 CZ20033241A CZ20033241A CZ20033241A3 CZ 20033241 A3 CZ20033241 A3 CZ 20033241A3 CZ 20033241 A CZ20033241 A CZ 20033241A CZ 20033241 A CZ20033241 A CZ 20033241A CZ 20033241 A3 CZ20033241 A3 CZ 20033241A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
skin
group
acid
cox
Prior art date
Application number
CZ20033241A
Other languages
English (en)
Inventor
Luáguangáwei
Ewingágaryád
Tyleápraveen
Stollerábrendaám
Gokhaleárajeev
Gadreáashwini
Original Assignee
Pharmaciaácorporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaciaácorporation filed Critical Pharmaciaácorporation
Publication of CZ20033241A3 publication Critical patent/CZ20033241A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Kůží prostupující přípravek obsahující selektivně inhibujíci cyklooxygenázu-2 a jednosytný alkohol
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících látku selektivně inhibujíci cyklooxygenázu-2 (COX-2), zejména přípravků, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži, s cílem poskytnout lokální nebo systemický terapeutický účinek. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy těchto přípravků a způsobů léčby zahrnujících aplikaci těchto přípravků na kůži subjektu, který tuto léčbu potřebuje.
Dosavadní stav techniky 1 Předpokládá se, že inhibice cyklooxygenázových (COX) enzymů je alespoň primárním mechanismem, pomocí kterého nesteroidní protizánětlivé účinné látky (NSAID.) uplatňují své charakteristické protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinu. Konvenční NSAID, jakými jsou ketorolac, diclofenac, naproxen a jejich soli, inhibují při terapeutických dávkách konstitučně exprimované COX-1 a se zánětem související nebo indukovatelné COX-2 isoformy cyklooxygenázy.' Zdá se, že inhibice COX-1, která produkuje prostaglandiny .nezbytné pro normální buněčnou funkci, je zodpovědná za určité nežádoucí vedlejší účinky, které souvisejí s používáním konvenčních NSAID. Naopak selektivní inhibice COX-2 bez významnější inhibice COX-1 vede k protizánětlivým, antipyretickým, analgetickým a dalším využitelným terapeutickým účinkům za současné minimalizace
01-2670-03-Ma • · · · • · · · · · ···
nebo eliminace zmiňovaných nežádoucích vedlejších účinků. Selektivní COX-2 inhibiční látky tedy reprezentují hlavní pokrok v dosavadním stavu techniky.
Bylo zaznamenáno mnoho sloučenin, které mají terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný selektivní COX-2 inhibiční účinek a které mají využitelnost při léčbě nebo prevenci specifických COX-2 mediovaných poruch nebo takových poruch obecně. Mezi těmito sloučeninami je velký počet substituovaných pyrazolylbenzensulfonamidů, jak uvádí patent US 5 466 823 (Talley a kol.), zahrnujících například sloučeninu 4- [5- (4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid, zde rovněž označovanou jako celecoxib obecného vzorce I, a sloučeninu 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid, zde rovněž označovanou jako deracoxib obecného vzorce II
Dalšími sloučeninami, o kterých bylo uvedeno, že mají terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný selektivní COX-2 inhibiční účinek, jsou substituované isoxazolylbenzensulfonamidy, jak uvádí patent US 5 633 272 (Talley a kol.), které zahrnují například sloučeninu 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid, zde rovněž označovanou jako valdecoxib obecného vzorce III • · · « · · • ·
Jako ještě další sloučeniny, které mají terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný selektivní COX-2 inhibiční účinek, byly zaznamenány substituované (methylsulfonyl)fenylfuranony, jak uvádí patent US 5 474 995 (Duchařme a kol.), které zahrnují například sloučeninu 3-fenyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on, zde rovněž označovanou jako rofecoxib obecného vzorce IV
Patent US 5 981 576 (Belley a kol.) popisuje další řadu (methylsulfonyl)fenylfuranonů, které mohu být použity jako selektivní léčiva inhibující COX-2, včetně 3-(1-cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu a 3- (1-cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H- furan-2-onu.
Patent US 5 861 419 (Dube a kol.) popisuje substituované pyridiny použitelné jako selektivní léčiva inhibující COX-2, které zahrnují, například 5-chlor-3-(4-methyl01-2670-03-Ma
sulfonyl)fenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, zde rovněž označovaný jako etoricoxib obecného vzorce V
Evropská patentová přihláška EP 0 863 134 popisuje 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on použitelný jako COX-2 selektivně inhibující účinná látka. Mezinárodní patentová publikace WO 99/11605 popisuje kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a jejich deriváty, včetně kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové a jejích soli, které jsou selektivními inhibitory COX-2.
Patent US 6 034 256 (Carter a kol.) popisuje řadu benzopyranů použitelných jako léčiva selektivně inhibující COX-2, včetně kyseliny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2íí-l-benzopyran-3-karboxylové obecného vzorce VI
Mezinárodní patentová publikace WO 00/24719 popisuje substituované pyridazinony použitelné jako léčiva selektivně inhibující COX-2, včetně 2-(3,4-difluorfenyl)-401-2670-03-Ma
000·
(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3- (2íí) -pyridazinonu.
Léčiva selektivně inhibující COX-2 formulovaná různými způsoby j sou v podstatě určena pro orální podání. Nicméně v obecné rovině, například ve výše citovaných patentech, byla navržena topická aplikace těchto účinných látek.
Výše citované patenty US 5 466 823 a US 5 633 272 popisují, že sloučeniny, které představují předmět těchto přihlášek a které zahrnují celecoxib a valdecoxib, lze dopravovat topicky. V těchto patentech je rovněž popsáno, že zmiňované sloučeniny lze rozpouštět ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji ze semen bavlníku, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji a benzylalkoholu.
Výše citovaný patent US 5 474 995 uvádí, že sloučeniny, které představují předmět citovaného vynálezu a které zahrnují rofecoxib, lze formulovat jako krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze pro topické použití. Podobně výše citovaný patent US 5 861 419 uvádí, že sloučeniny, které jsou předmětem citovaného vynálezu a které zahrnují etoricoxib, lze formulovat jako krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze pro topické použití, přičemž z tohoto patentu dále vyplývá, že topické přípravky mohou být zpravidla tvořeny farmaceutickým nosičem, ko-rozpouštědlem, emulgátorem, zesilovačem penetrace, konzervačním systémem a změkčujícím činidlem.
Výše citovaný patent US 6 034 256 uvádí, že sloučeniny, které jsou předmětem citovaného patentu a které zahrnují kyselinu (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2íř-l-benzopyran-3-karboxylovou a její soli, lze aplikovat jako
01-2670-03-Ma
topickou mast nebo krém pro léčbu zánětů externích tkání, například kůže.
Patent US 5 932 598 (Talley a kol.) popisuje třídu ve vodě rozpustných proléčiv léčiv selektivně inhibujících COX-2, včetně N-[ [4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]propanamidu, zde rovněž označovaného jako parecoxib obecného vzorce VII, a jeho solí, například sodné soli, zde označované jako parecoxib sodný. Parecoxib se po aplikaci na subjekt převede na v podstatě ve vodě nerozpustné selektivně COX-2 inhibující léčivo valdecoxib. Parecoxib samotný vykazuje in vitro slabou inhibiční aktivitu jak proti COX-1, tak proti COX-2, zatímco valdecoxib obecného vzorce II má silnou inhibiční aktivitu proti COX-2, ale je slabým inhibitorem COX-1.
(VH)
Proléčivo parecoxib bylo navrženo pro parenterální použití vzhledem k relativně vysoké rozpustnosti parecoxibu ve vodě ve srovnáni s rozpustností léčiv, které inhibují COX-2 nejselektivněji, například celecoxibem a valdecoxibem, a to zejména v případě jeho solí, jakou je například parecoxib sodný. Viz Talley a kol. (2000), J. Med. Chem. 43, str. 1661 až 1663.
01-2670-03-Ma
9· 0··0
0000 ·· · • * · · · · 0 0 0
0 0 · 0 ··· 0 · 0 · • · · · · · 0·· 00000 • 0 00 0000« 00 0
Výše citované patenty US 5 932 598 a US 6 034 256 uvádí, že sloučeniny, které jsou předmětem těchto patentů, lze aplikovat jako topickou mast nebo krém pro léčbu zánětů externích tkání, například kůže. Dále se zde uvádí, že vodná fáze krémového základu pro tento účel může zahrnovat alespoň 30 % hmotn. vícemocného alkoholu, jakým je například propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi, a že topický přípravek může zahrnovat zesilovač dermální penetrace, jakým je například dimethylsulfoxid. Rovněž se zde uvádí, že sloučeniny, které jsou předmětem těchto patentů, lze podávat pomocí transdermálního zařízení, například za použití náplastí buď typu zásobník a porézní membrána, nebo varianty pevné matrice.
Patent US 5 607 690 (Akizawa) popisuje externí protizánětlivou a analgetickou náplast obsahující NSAID diclofenac ve formě jeho hydroxyethylpyrrolidinové soli, která vykazuje zvýšenou penetraci kůží v porovnání s jinak podobným přípravkem obsahujícím diclofenac sodný. Je zde uvedeno, že nízká prostupnost diclofenacu sodného kůží je důsledkem nízké rozpustnosti této soli ve vodě.
Mezinárodní patentová publikace WO 99/62557 popisuje přípravek pro transdermální aplikaci NSAID obsahující absorpční promotor, který je v podstatě tvořen diethylenglykoletherem a esterem sorbitanu, a adhezívní matrici.
Mezinárodní patentová publikace WO 00/41538 popisuje přípravek pro transdermální aplikaci účinné látky obsahující směs dvou nebo více polymerů na bázi akrylových sloučenin, které mají různé funkční skupiny.
01-2670-03-Ma • 4 AAAA A A AAAA AA A • A A AAA AAA
AAA A A AAA A AAA
A A A * A A AAA AAAA • A A A A A AAAA
AA AA AA AAA AA A
Mezinárodni patentová publikace WO 00/51575 popisuje transdermální zařízení obsahující přípravek NSAID se zesilovačem prostupnosti kůži zvoleným z mastných alkoholů, například esterů oleylalkoholu a mastných kyselin, například zvoleným z glycerylmonooleátu a isopropylmyristátu.
Mezinárodní patentová publikace WO 97/29735 popisuje transdermální systém pro dopravu účinné látky obsahující dermální zesilovač penetrace, kterým je esterová sluneční clona, výhodně alkylester s dlouhým řetězcem v alkylovém zbytku kyseliny p-aminobenzoové, kyseliny dimethyl-p-aminobenzoové, kyseliny skořicové, kyseliny methoxyskořicové nebo kyseliny salicylové, například oktyldimethyl-p-aminobenzoát nebo oktylsalicylát.
Aplikace NSAID, a zejména selektivně COX-2 inhibující účinné látky, do kůže s cílem dosáhnout lokálního nebo systemického terapeutického účinku, je tedy v dosavadním stavu techniky široce zvažována, studována a uplatňována. Nicméně zůstává potřeba vyvinout přípravek na bázi selektivně COX-2 inhibující účinné složky, který by vykazoval hodnotu, pokud jde o prostupnost účinné složky kůží, dostatečnou pro dosažení požadovaného účinku.
Pokud je požadován systemický účinek, potom musí být přípravek schopen dopravovat průnikem kůže denně množství účinné složky, které bude alespoň odpovídat minimální terapeuticky účinné denní dávce používané při orálním nebo parenterálním podání uvedené účinné látky. Navíc není pro dosažení tohoto výsledku praktické ani pohodlné aplikovat účinnou složku na příliš velkou plochu kůže; zpravidla je maximální plochou pro aplikaci přibližně 400 cm2, ale výhodně se ošetřuje mnohem menší plocha kůže.
• · · ·
01-2670-03-Ma
Pro ilustraci, v případě celecoxibu odpovídá typická minimální denní dávka podávaná orálně dospělé osobě přibližně 200 mg. Pro poskytnutí minimální denní dávky celecoxibu je tedy zapotřebí minimální prostupující dávka 500 pg/cm2 za den při ploše 400 cm2. Obecně je žádoucí použít pro aplikaci plochu mnohem menší než 400 cm2 a požadovaná minimální prostupující dávka je tedy dokonce vyšší než 500 pg/cm2>den. I v případě, kdy je požadována pouze lokální doprava, je stále důležitá vysoká prostupující dávka, protože plocha kůže dostupná pro lokální aplikaci není obecně větší než přibližně 140 cm2 a často je mnohem menší. V praxi je ve velké většině situací požadována prostupující dávka odpovídající alespoň přibližně 10 pg/cm2-den i pro terapeuticky nejúčinnější selektivní léčiva inhibující COX-2.
Bez ohledu na to, zda je požadován systemický nebo lokální terapeutický účinek, zůstala tedy vážnou výzvou formulace přípravku selektivně COX-2 inhibující účinné složky, který by měl terapeutickou účinnost při aplikaci na plochu kůže ne větší než přibližně 400 cm2.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek obsahující terapeutické činidlo v terapeuticky účinném množství rozpuštěné v solubilizačním množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který obsahuje jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností, přičemž (a) terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo její proléčivo a (b) testovací vzorek přípravku poskytuje kůží prostupující
01-2670-03-Ma dávku terapeutického činidla alespoň odpovídající dávce, kterou poskytuje referenční roztok terapeutického činidla v 70% vodném roztoku ethanolu.
Výraz „referenční roztok, jak je zde použit, označuje roztok mající stejnou koncentraci terapeutického činidla jako testovaný vzorek, a jeho horní mez je dána rozpustností terapeutického činidla v 70% vodném roztoku ethanolu. Samotný takový referenční roztok představuje jedno provedení podle vynálezu.
Výhodně není kůží prostupující dávka poskytovaná testovaným vzorkem menší než přibližně 10 pg/cm2*den.
Dále je poskytnut dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek obsahující terapeutické činidlo rozpuštěné v solubilizačním množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který obsahuje jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností, přičemž terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo její proléčivo a v přípravku je přítomno v koncentraci přibližně
12,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml.
Ještě dále je poskytnut dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek obsahující terapeutické činidlo rozpuštěné v solubilizačním množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který obsahuje jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností, přičemž terapeutické činidlo obsahuje valdecoxib a/nebo jeho proléčivo a v přípravku je přítomno v koncentraci přibližně 0,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml.
U výhodných přípravků podle vynálezu obsahuje zesilovač prostupnosti kůží.
nosič dále • · · ·
01-2670-03-Ma
Dále je poskytnut způsob účinné cílené dopravy selektivně COX-2 inhibující účinné složky k místu bolesti a/nebo zánětu v těle subjektu, přičemž tento způsob zahrnuje topické podání zde poskytnutého farmaceutického přípravku na povrch kůže subjektu, výhodně v místě, které překrývá nebo sousedí s místem bolesti a/nebo zánětu.
Dále je poskytnut způsob účinné systemické léčby subjektu trpícího COX-2 mediovanou poruchou, přičemž tento způsob zahrnuje transdermální podání zde poskytnutého farmaceutického přípravku, výhodně uvedením přípravku do kontaktu s plochou kůže subjektu, která není větší než přibližně 400 cm2.
Dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje terapeutické činidlo rozpuštěné v solubilizačním množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který obsahuje jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností. Terapeutické činidlo může být přítomno v nenasycené, nasycené nebo přesycené koncentraci, pokud zůstane v rozpuštěné formě po přijatelně dlouhou časovou periodu mezi přípravou a použitím, zatímco je skladováno v uzavřené nádobě za normální teploty okolí.
Délka „přijatelné časové periody je závislá na situaci, ale zpravidla trvá alespoň přibližně 5 dní, výhodně alespoň přibližně 30 dní, výhodněji alespoň přibližně 6 měsíců, ještě výhodněji alespoň přibližně 1 rok a nejvýhodněji alespoň přibližně 2 roky.
Případně může kromě zde požadované rozpuštěné složky terapeutického činidla přípravek obsahovat druhou složku terapeutického činidla, která je přítomna ve formě částic
01-2670-03-Ma dispergovaných v nosiči, například ve stabilní suspenzi. Tato druhá složka může působit jako zásobník terapeutického činidla pro zachování téměř úplné nasycenosti rozpuštěné složky. Nicméně obecně je výhodné, aby v podstatě veškeré terapeutické činidlo bylo přítomno v rozpuštěné formě.
Výraz „dermálně dopravítelný znamená, že přípravek je vhodný pro přímou aplikaci na kůži a umožňuje absorpci do kůže a/nebo pronikání činidla kůží v množství dostatečném pro poskytnutí lokálního a/nebo systemického terapeutického účinku.
Terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo její proléčivo. Lze použít libovolnou takovou selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo proléčivo, které je v daném oboru známé.
Výhodnou zde použitelnou selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou je sloučenina obecného vzorce VIII:
(vm) nebo její proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
A znamená substituent zvolený z částečně nenasyceného nebo nenasyceného heterocyklylového a částečně nenasyceného nebo nenasyceného karbocyklického kruhu, výhodně znamená heterocyklylovou skupinu zvolenou z
01-2670-03-Ma • · 4 · 4 · <
I · 4 4 »44 · » · 4 4 4 pyrazolylové skupiny, furanonylové skupiny, isoxazolylové skupiny, pyridinylové skupiny, cyklopentenonylové skupiny a pyridazinonylové skupiny;
znamená atom kyslíku, atom síry nebo CH2;
znamená 0 nebo 1;
znamená alespoň jeden substituent zvolený z cykloalkylové skupiny, arylové skupiny a je substituovatelné poloze heterocyklylové skupiny, cykloalkenylové skupiny a případně substituovaný v jedním nebo více radikály zvolenými z alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyalkylové skupiny, alkylsulfinylové skupiny, atomu halogenu, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny;
znamená methylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu;
aminoskupinu nebo znamená jeden nebo více radikálů zvolených z hydridoskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, kyanoalkylové skupiny, heterocyklyloxyskupiny, alkyloxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylkarbonylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, halogenalkylové skupiny, heterocyklylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylalkylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, acylové skupiny, alkylthioalkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aryl• · • ·
01-2670-03-Ma • · · · · · • · · · · · · • · « · ···· · · · · • · · · 9 9 · · · · · · · • · ♦ · · · · · · · ·· ·· · · · · · « · « karbonylové skupiny, arylalkylkarbonylové skupiny, arylalkenylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny, arylthioalkylové skupiny, aryloxyalkylové skupiny, arylalkylthioalkylové skupiny, arylalkoxyalkylové skupiny, alkoxyarylalkoxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, aminokarbonylalkylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny, N- arylaminokarbonylové skupiny, N-alkyl-W-arylaminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylalkylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, N-arylaminoskupiny, N- arylalkylaminoskupiny, N-alkyl-N-arylalkylaminoskupiny, N-alkyl-N-arylaminoskupiny, aminoalkylové skupiny, alkylaminoalkylové skupiny, N-arylaminoalkylové skupiny, W-arylalkylaminoalkylové skupiny, N-alkyl-N-arylalkylaminoalkylové skupiny, N- alkyl-N- arylaminoalkylové skupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny, arylthioskupiny, arylalkylthioskupiny, alkylsulfinylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, alkylaminosulfonylové skupiny, N-arylaminosulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny a N-alkyl-N-arylaminosulfonylové skupiny, přičemž R3 je případně substituovaný v substituovatelné poloze jedním nebo více radikály zvolenými z alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, kyanoskupiny, karboxylová skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyalkylové skupiny, alkylsulfinylové skupiny, atomu halogenu, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny; a
R4 se zvolí z hydridoskupiny a atomu halogenu.
• · 4 4
01-2670-03-Ma
4444 44 4 • 4 4 4 4 •444 4 444 • ··· 4 4 4 4
Přípravky podle vynálezu jsou použitelné zejména pro léčiva selektivně inhibující COX-2, která mají obecný vzorec IX:
kde R5 znamená methylovou skupinu nebo aminoskupinu, R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X' znamená atom dusíku nebo CR7, kde R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a Y a Z znamenají nezávisle atomy uhlíku nebo atomy dusíku definující sousední atomy pětičlenného až šestičlenného kruhu, který je případně substituovaný v jedné nebo více polohách oxoskupinou, atomem halogenu, methylovou skupinou nebo halogenmethylovou skupinou, nebo jejich isomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proléčiva.
Takovými výhodnými pětičlennými až šestičlennými kruhy jsou cyklopentenonový kruh, furanonový kruh, methylpyrazolový kruh, isoxazolový kruh a pyridinový kruh, které mohou být substituované v maximálně jedné poloze.
Přípravky podle vynálezu jsou rovněž použitelné pro· sloučeniny mající obecný vzorec X:
♦ · · · · 4
01-2670-03-Ma
R
COOH (X)
kde X'1 znamená atom kyslíku, atom síry nebo N-nižší alkylovou skupinu; R8 znamená nižší halogenalkylovou skupinu; R9 znamená atom vodíku nebo atom halogenu; R10 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo halogenalkoxyskupinu, nižší arylalkylkarbonylovou skupinu, nižší dialkylaminosulfonylovou skupinu, nižší alkylaminosulfonylovou skupinu, nižší arylalkylaminosulfonylovou skupinu, nižší heteroarylalkylaminosulfonylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou dusík obsahující heterocyklosulfonylovou skupinu; a R11 a R12 znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo arylovou skupinu; a pro jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště použitelnou sloučeninou obecného vzorce X je kyselina (S)-6,8-dichlor(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová.
Přípravky podle vynálezu jsou rovněž použitelné pro selektivně COX-2 inhibiční 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty. Zvláště použitelnými sloučeninami této třídy jsou kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová a její farmaceuticky přijatelné soli.
Ilustrativním příkladem sloučenin použitelných při provádění způsobu podle vynálezu a v přípravku podle ♦ · · * · ·
01-2670-03-Ma ·· · ·* ···· ·· * ♦ · · t • · « ····· · · i · · · · ·><·· ·····» · · » · ·» ·· ·· ·♦· 19 « vynálezu jsou celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on, kyselina (Sj-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová,
2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3-(2H) -pyridazinon, kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová a jejich soli, zejména celecoxib, valdecoxib, parecoxib a jeho soli, rofecoxib a etoricoxib.
U zvláště výhodného provedení obsahuje terapeutické činidlo valdecoxib a/nebo jeho proléčivo, například parecoxib a/nebo jeho sůl, jakou je například parecoxib sodný.
Valdecoxib použitý v přípravcích podle vynálezu lze připravit libovolným známým způsobem, například způsobem definovaným v citovaném patentu US 5 633 272. Parecoxib použitý v přípravcích podle vynálezu lze připravit libovolným známým způsobem, například způsobem popsaným ve výše citovaném patentu US 5 932 598. Další léčiva selektivně inhibující COX-2 lze připravit libovolným známým způsobem, včetně způsobů popsaných v patentových publikacích, které popisují tyto účinné složky; například v případě celecoxibu lze odkázat na výše citovaný patent US 5 466 823 nebo na patent US 5 892 053 (Zhi a kol.), jejichž obsahy jsou zde zabudovány formou odkazu.
Podle prvního provedení vynálezu přípravek vykazuje kůží prostupující dávku terapeutického činidla, která alespoň odpovídá dávce poskytované referenčním roztokem terapeutického činidla v 70% vodném roztoku ethanolu, výhodně dávku ne menší než přibližně 10 pg/cm2-den. Pokud je zde uvedena kůží prostupující dávka nebo rozmezí těchto
01-2670-03-Ma ’» · ♦ · * ·· φφφφ φφ φ • ♦ · · φ φ φφφ • · φ φ φφφφ φ φφφ • * φφφ φ φφφ φφφφ • φφφ ♦ · φ φφφ • Φ ·· φφφφφ φφ · dávek, potom se jedná o průměrnou hodnotu, která byla stanovena pomocí standardního testu, například pomocí standardního testu používajícího kůži lidské mrtvoly.
Jako příklad takového testu lze použít Franzův difuzér opatřený membránou z kůže lidské mrtvoly o vhodné ploše, například kotoučem o průměru 20 mm, a vhodnou receptorovou tekutinou, který bude podrobněji popsán v níže uvedených příkladech provedení vynálezu. Vhodné receptorové tekutiny mohou být zvoleny odborníkem v daném oboru, nicméně v současné době jsou výhodnými receptorovými tekutinami 1% roztok polysorbátu 80 a 6% roztok polyethylenglykol(20) oleyletheru (oleth-20). Receptorové tekutina se udržuje při vhodné teplotě, výhodně při teplotě, která odpovídá přibližně teplotě kůže živého člověka. Zjistilo se, že vhodnou teplotou receptorové tekutiny je 32 °C. Membrána je orientována tak, že se její vnitřní povrch, tj . povrch protilehlý k povrchu epidermu, nachází v kontaktu s receptorovou tekutinou. Z receptorové tekutiny se odstraní vzduchové bubliny a tekutina se potom nechá 30 min uvést do rovnováhy s membránou. Testovaný vzorek přípravku se umístí do kontaktu s epidermálním povrchem membrány a ponechá se na místě po požadovanou dobu, například po dobu 24 h. V intervalech během této periody a/nebo na konci této periody se vhodnou analytickou metodou, například vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC), určí koncentrace jednoho nebo více selektivně inhibujících COX-2 léčiv v receptorové tekutině. Tato koncentrace je mírou množství účinné složky nebo účinných složek, které pronikly membránou kůže během trvání testu, a lze ji použít pro výpočet kůží prostupující dávky účinné složky v jednotkách pg/cm2>den nebo pg/cm2<h.
Bude zřejmé, že v závislosti na zdroji vykazují membrány kůže významné odchylky propustnosti. Absolutní
4444 44 4 • 4 4 4 44
4444 4 444
4 444 4444
4 4 4 4 4
444 44 4 • 4 · 4 4 4
01-2670-03-Ma · J ·’ • · ♦ 4
4 4 dávky prostupuj ící skrze tyto membrány nemaj í tedy takový význam jako relativní prostupující dávky, které jsou vztaženy k dávkám referenčního přípravku. Standardním referenčním přípravkem přizpůsobeným pro účely vynálezu je roztok terapeutického činidla v 70% vodném roztoku ethanolu. Zjistilo se, že tento referenční přípravek, který jako takový představuje jedno provedení podle vynálezu, obecně poskytuje kůží prostupující dávku přibližně 10 pg/ cm2·den nebo vyšší, zejména pokud tvoří terapeutické činidlo v 70% vodném roztoku ethanolu v podstatě nasycený roztok. Nicméně je třeba zdůraznit, že přípravek není vyloučen z rozsahu vynálezu, pokud při testu používajícím určitou membránu kůže poskytuje kůží prostupující dávku nižší než 10 pg/cm2,den, pokud tato dávka odpovídá alespoň dávce dosažené při srovnávacím testu referenčního přípravku, při kterém se použije membrána kůže ze stejného zdroje.
Výhodné prostupující dávky závisí určitou měrou na terapeutické účinnosti zvolené účinné složky nebo proléčiva. V případě celecoxibu, který například vyžaduje relativně vysoké krevní hladiny pro dosažení terapeutické účinnosti, není kůží prostupující dávka výhodně menší než přibližně 25 pg/cm2-den, výhodněji není menší než přibližně 50 pg/cm2,den, ještě výhodněji není menší než přibližně 75 pg/cm2,den a ne jvýhodně ji není menší než přibližně 100 pg/cm2,den.
Podle druhého provedení podle vynálezu obsahuje terapeutické činidlo v přípravku alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo její proléčivo a je v přípravku přítomno v koncentraci přibližně 12,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml. Pod tímto rozmezím koncentrací, například při koncentraci 10 mg/ml (neboli přibližně
01-2670-03-Ma ·· ·«*· ·· ···· ·· · • · · ··· ··« • 9 1 · · · · · · · · · • ♦ · · · · ··· · · · · ·
9 11 11 1 11 1
9 11 91 111 99 1 % hmotn.), je kůží prostupující dávka pro léčiva inhibující COX-2 nejselektivněji, a to i v přítomnosti zesilovače prostupnosti, pravděpodobně příliš nízká na to, aby byla terapeuticky účinná. Nad tímto rozmezím koncentrací, například při koncentraci přibližně 40 % hmotn. (která může v závislosti na měrné hustotě přípravku odpovídat koncentraci přibližně 420 mg/ml až přibližně 500 mg/ml), bude pravděpodobně velmi obtížné rozpouštět léčiva inhibující COX-2 nejselektivněji, jejich proléčiva nebo soli.
Výhodně je u tohoto provedení koncentrace terapeutického činidla přibližně 12,5 mg/ml až přibližně 375 mg/ml, výhodněji 12,5 mg/ml až přibližně 250 mg/ml a nejvýhodněji přibližně 12,5 mg/ml až přibližně 125 mg/ml. Odborníkovi v daném oboru bude zřejmé, že v případě účinné složky, která je vyžadována ve vysoké dávce (například celecoxib), bude optimální koncentrace pravděpodobně vyšší než v případě účinné složky, která je vyžadována v nízké dávce (například valdecoxib).
Celecoxibové přípravky podle vynálezu, které mají být použitelné pro transdermální aplikaci za účelem poskytnutí systemické dopravy účinné složky, výhodně obsahují celecoxib v koncentraci dovolující denní dávku přibližně 100 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 250 mg až přibližně 350 mg, ilustrativně přibližně 275 mg až přibližně 325 mg. Výhodně je použita taková koncentrace, při které lze tuto dávku dodat aplikací přípravku jednou až čtyřikrát za den na plochu kůže až přibližně 400 cm2.
Valdecoxibové přípravky podle vynálezu, které mají být použitelné pro transdermální aplikaci za účelem systemické dopravy účinné složky, výhodně obsahují valdecoxib v
01-2670-03-Ma ·· 9999 99 9999 19 ·
9« 9 999 999
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 9999 · 9 · 9 · 9 99 9
99 99 999 99 9 koncentraci dovolující denní dávku přibližně 10 mg až přibližně 100 mg, výhodně přibližně 20 mg až přibližně 80 mg, například přibližně 30 mg až přibližně 40 mg, ilustrativně přibližně 32 mg až přibližně 38 mg, výhodněji přibližně 34 mg až přibližně 36 mg. Výhodně je koncentrace taková, že tato dávka může být dodána aplikací přípravku jednou až čtyřikrát za den, výhodně jednou až dvakrát za den, na plochu kůže až přibližně 400 cm2, výhodně přibližně 1 cm2 až přibližně 10 0 cm2.
Parecoxibové přípravky podle vynálezu, které mají být použitelné pro transdermální aplikaci za účelem poskytnutí systemické dopravy valdecoxibu, obsahují výhodně parecoxib nebo jeho sůl v koncentraci dovolující denní dávku přibližně 10 mg až přibližně 100 mg, výhodně přibližně 30 mg až přibližně 80 mg, například přibližně 45 mg až přibližně 75 mg, ilustrativně přibližně 50 mg až přibližně 70 mg. Výhodně je koncentrace taková, že tuto dávku je možné dodat aplikací přípravku jednou až čtyřikrát za den, výhodně jednou až dvakrát za den, na plochu kůže až přibližně 400 cm2, výhodně přibližně 1 cm2 až přibližně 100 cm2.
V případě dalších léčiv a proléčiv selektivně inhibujících COX-2 by měla koncentrace poskytnout denní dávku v rozmezí, o kterém je známo, že je terapeuticky účinné pro tyto účinné složky a proléčiva. Výhodně se denní dávka pohybuje v rozmezí, které poskytuje terapeutickou ekvivalenci s celecoxibem, valdecoxibem nebo parecoxibem v rozmezích denní dávky, která jsou naznačena v bezprostředně předcházejících odstavcích.
Podle třetího provedení podle vynálezu obsahuje terapeutické činidlo v přípravku valdecoxib a/nebo jeho
01-2670-03-Ma ·»♦· 00 000· 00 0 • ♦ 0 ··« 000 * · 0 0 0000 0 000 00 0000 0000 0000 0000 00 0 00 0
0 0 00 000 00 0 proléčivo a je v přípravku přítomno v koncentraci přibližně 0,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml, výhodně přibližně 0,5 mg/ml až přibližně 125 mg/ml. Hmotnostní koncentrace terapeutického činidla u tohoto provedení je výhodně přibližně 0,05 % hmotn. až přibližně 10 % hmotn., výhodněji přibližně 0,5 % hmotn. až přibližně 5 % hmotn., zejména pokud má být přípravek použit pro zprostředkování cílené dopravy terapeutického činidla k místu bolesti a/nebo zánětu z povrchu kůže, který toto místo překrývá nebo s ním sousedí.
U tohoto třetího provedení je výhodným proléčivem parecoxib nebo jeho sůl, například parecoxib sodný.
Alternativně může být podle třetího provedení vynálezu terapeutickým činidlem valdecoxib samotný nebo valdecoxib v kombinaci s jinou účinnou složkou.
Překvapivě se zjistilo, že u přípravku obsahujícího parecoxib nebo jeho sůl a současně selektivní COX-2 inhibující účinnou složku s nízkou rozpustností ve vodě, například celecoxib nebo valdecoxib, je kůží prostupující dávka účinné složky s nízkou rozpustností ve vodě výrazně vyšší než u přípravku neobsahujícího parecoxib. To platí zejména u provedení, kdy, jak již bylo popsáno výše, obsahuje terapeutické činidlo v přípravku parecoxib nebo jeho sůl a selektivně COX-2 inhibující účinnou složku s nízkou rozpustností ve vodě. Podle tohoto provedení lze účinnou složku s nízkou rozpustností ve vodě ilustrativně zvolit z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-onu a 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3- (2H) -pyridazinonu.
0*00
01-2670-03-Ma
0« 0000 • · 0 000 000
0 0 · · ··· 0 0·0 • · 000 f 000 0000 • ••0 00 0 00 0 • · 00 00 000 00 0
Podle kteréhokoliv z výše popsaných provedení je terapeutické činidlo výhodně zcela rozpuštěné v nosiči.
Nosič obsahuje farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo pro terapeutické činidlo. V případě, kdy terapeutické činidlo sestává z jedné nebo více ve vodě rozpustných účinných složek nebo proléčiv, například v případě parecoxibu sodného, je výhodným rozpouštědlem voda. V případě účinných složek nebo proléčiv s nízkou rozpustností ve vodě bude žádoucí jedno nebo více farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědel. Tato rozpouštědla lze například zvolit z jednosytných, dvojsytných a vícesytných alkoholů, přičemž jako ilustrativní příklady lze jmenovat ethanol, isopropanol, n-butanol, 1,3-butandiol, propylenglykol, glycerol, glykofurol, myristylalkohol, oleylalkohol a polyethylenglykol (PEG), například PEG mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 200 až přibližně 800. Vhodné PEG zahrnují PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 a PEG-600, přičemž
PEG-400 je považován za výhodný. Některá z výše uvedených rozpouštědel mohou rovněž fungovat jako zesilovače prostupnosti kůží.
Alternativně nebo navíc lze použít farmaceuticky přijatelné glykoletherové rozpouštědlo, jakým je například rozpouštědlo odpovídající obecnému vzorci XI:
rý-O- ( (CH2)mO)n-R2 (XI), kde R1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, ale ne více než jeden z R1 a R2 znamená atom vodíku; m znamená celé číslo 2 až přibližně 5; a n znamená celé číslo
Φ· ♦ ··· • ·
Φ·· φφφφ
01-2670-03-Ma • φ • φφφ až přibližně 20. Je výhodné, pokud jeden z R a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a druhý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; výhodněji alespoň jeden z R1 a R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. Je výhodné, pokud m znamená 2. Je výhodné, pokud n znamená celé číslo 1 až přibližně 4, výhodněji 2.
Glykolethery použitelné v přípravcích podle vynálezu mají zpravidla molekulovou hmotnost přibližně 75 až přibližně 1000, výhodně přibližně 75 až přibližně 500 a výhodněji přibližně 100 až přibližně 300. Je důležité, aby byly tyto glykolethery farmaceuticky přijatelné a aby splňovaly všechny ostatní zde popsané požadavky.
Neomezující příklady glykolů a glykoletherů, které lze použít v přípravcích podle vynálezu, zahrnují ethylenglykol monomethylether, ethylenglykol dimethylether, ethylenglykol monoethylether, ethylenglykol diethylether, ethylenglykol monobutylether, ethylenglykol dibutylether, ethylenglykol monofenylether, ethylenglykol monobenzylether, ethylenglykol butylfenylether, ethylenglykol terpinylether, diethylenglykol monomethylether, diethylenglykol dimethylether, diethylenglykol monoethylether, diethylenglykol diethylether, diethylenglykol divinylether, ethylenglykol monobutylether, diethylenglykol dibutylether, diethylenglykol monoisobutylether, triethylenglykol dimethylether, triethylenglykol monoethylether, triethylenglykol monobutylether, tetraethylenglykol dimethylether a jejich směsi. Viz například Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5. vydání, Noyes Data Corporation, Westwood, NJ.
Zvláště výhodným glykoletherovým rozpouštědlem je diethylenglykol monoethylether, v dané oblasti někdy rovněž
01-2670-03-Ma ·» 4444 • 444 • 4 4 ·* · · 4 · ·4<
4 4 4 4 4 4 · 4 444 * ♦ 4444 4444 ··« •444 44 4 44 4 • 4 44 44444 44 4 označovaný DGME nebo ethoxydiglykol. Je dostupný například pod obchodním označením Transcutol společnosti Gattefossé Corporation.
Podle vynálezu je alespoň jedním přítomným rozpouštědlem nebo zesilovačem prostupnosti kůží jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností. Výrazem „nízká molekulová hmotnost se v tomto kontextu rozumí, že má v podstatě nižší molekulovou hmotnost než myristylalkohol. Výhodnými jednosytnými alkoholy s nízkou molekulovou hmotností jsou jednosytné alkoholy se 2 až 6 atomy uhlíku, například ethanol, isopropanol, n-butanol nebo DGME.
Překvapivě se zjistilo, že směs ethanolu a vody použitá jako rozpouštědlo selektivně COX-2 inhibující účinnou složku, jakou je například celecoxib nebo valdecoxib, zpravidla poskytuje vyšší kůží prostupující dávku účinné složky než samotný ethanol. Vhodné hmotnostní poměry ethanolu ku vodě se pohybují přibližně v rozmezí od přibližně 50:50 do přibližně 90:10. Optimální poměr leží v rozmezí přibližně od 65:35 do přibližně 75:25, například přibližně 70:30. Přípravek mající nosič, který je tvořen samotným ethanolem, tedy nebude zpravidla splňovat zde dané kritérium, podle kterého by měl tento přípravek poskytovat kůží prostupující dávku, která alespoň odpovídá dávce poskytované referenčním roztokem terapeutického činidla v 70% vodném roztoku ethanolu.
Přípravky podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ko-rozpouštědel. Neomezující příklady ko-rozpouštědel, která jsou vhodná pro použití v přípravcích podle vynálezu, zahrnují libovolné rozpouštědlo z výše uvedeného seznamu; W-methyl-2pyrrolidinon (NMP); triglyceridy kyseliny oleové ·· φφ*·· ♦ · φ ·
01-2670-03-Ma • Φ φφφφ φ φ φφφφ φ * φ φ φ φφφφ φ φφφ * φ φφφ φ φφφ φφφφφ * ΦΦΦΦΦ φφφφ • φφφ φφ φφφ φφ φ linoleové, například olej ze sójových bobů; triglyceridy kyseliny kaprylové a/nebo kaprové, například Miglyol 812 společnosti Huls; mono- a diglyceridy kyseliny kaprylové a/nebo kaprové, například Capmul MCM společnosti Abitec; benzylfenylformiát; diethylftalát; triacet.in; polyoxyethylenglyceridy kyseliny kaprylové a/nebo kaprové, jakými jsou například polyoxyethylen(8) mono- a diglyceridy kyseliny kaprylové a/nebo kaprové, například Labrasol společnosti Gattefossé; triglyceridy se středně dlouhým řetězcem; estery propylenglykolu a mastných kyselin, například propylenglykol1aurát; oleje, například kukuřičný olej, minerální olej, olej ze semen bavlníku, podzemnicový olej, sezamový olej a polyoxyethylen(35) ricinový olej, například Cremophor EL společnosti BASF; polyoxyethylenglyceryltrioleát, například Tagat TO společnosti Goldschmidt; estery polyoxyethylenu a sorbitanu, například polysorbát 80; a nižší alkylestery mastných kyselin, například ethylbutyrát, ethylkaprylát a ethyloleát.
Je výhodné, pokud přípravek zahrnuje jako složku nosiče zesilovač prostupnosti kůží.
U jednoho provedení je součástí nosiče zesilovač prostupnosti kůží zvolený z terpenů, terpenoidů, mastných alkoholů a jejich derivátů. Příklady zahrnují oleylalkohol, thymol, menthol, karvon, karveol, citrál, dihydrokarveol, dihydrokarvon, neomenthol, isopulegol, 4-terpinenol, menthon, pulegol, kafr, geraniol, α-terpineol, linalool, karvakrol, trans.anethol a jejich isomery a racemické směsi. Případně může být přítomno více takových zesilovačů prostupnosti kůží, například mastný alkohol a terpen nebo terpenoid. U ilustrativního provedení tedy přípravek podle vynálezu obsahuje jako zesilovače penetrace oleylalkohol a thymol.
01-2670-03-Ma ·· AAAA A* AAAA ·Α 4 • · * · A A AAA • · · A AAAA A AAA • * AAA A AAA A A A A ·
AAAA A# A AAA
AA AA AA AAA AA A
Jako zesilovače propustnosti lze rovněž použít mastné kyseliny jakou je například kyselina oleová, a jejich alkylestery a glycerylestery, jakým je například isopropyllaurát, isopropylmyristát, methyloleát, glycerylmonolaurát, glycerylmonooleát, glyceryldilaurát, glyceryldioleát atd. Jako zesilovače propustnosti jsou rovněž použitelné estery mastné kyseliny a glykolové kyseliny a jejich soli, které jsou například popsány v mezinárodní patentové publikaci WO 98/18416, jejíž obsah je zde uveden formou odkazu. Příklady těchto esterů zahrnují lauroylglykolát, kaproylglykolát, kokosylglykolát, isostearoylglykolát, lauroylglykolát sodný, tromethamin lauroylglykolát atd. Jako zesilovače prostupnosti jsou rovněž použitelné estery laktátu a mastných alkoholů, například lauryllaktát, myristyllaktát, oleyllaktát atd. Příkladem zvláště výhodného zesilovače prostupnosti je glycerylmonolaurát.
Další zesilovače prostupnosti zahrnují hexahydro-1-dodecyl-2Jí-azepin-2-on (laurokapram, Azone) a jeho deriváty, dimethylsulfoxid (DMSO), n-decylmethylsulfoxid, kyselinu salicylovou a její alkylestery, například methylsalicylát, N,N-dimethylacetamid, dimethylformamid, N, N-dimethyltoluamid, 2-pyrrolidinon a jeho N-alkylové deriváty, například NMP a N-oktylpyrrolidinon, 2-nonyl-l,3-dioxolan, estery eukalyptolu a sorbitanů.
Ilustrativní nosič obsahuje DMSO a vodu v objemovém poměru 100:0 až přibližně 10:90.
Další ilustrativní nosič obsahuje oleylalkohol a propylenglykol v objemovém poměru přibližně 20:80 až přibližně 5:95.
·· to • ·· • · · · • · ···· • •to ·· ·
01-2670-03-Ma ·· toto·· • to · to to to • · to • toto to • to ·· •to ···· • to· • · ··· ·· ·· • to · ·· ···
Ještě další ilustrativní nosič obsahuje laurokapram a propylenglykol v objemovém poměru přibližně 20:80 až přibližně 5:95.
U konkrétního provedení nosič zahrnuje jako zesilovač prostupnosti sluneční clonu. Touto clonou může být esterová sluneční clona popsaná například ve výše citované mezinárodní patentové publikaci WO 97/29735, jejíž obsah je zde uveden formou odkazu.
Výhodnými zesilovači prostupnosti podle tohoto provedení jsou sloučeniny obecného vzorce XII:
(ΧΠ) kde R1 skupiny znamenají nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo NR5R6 skupiny, ve kterých R5 a R6 znamenají nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylové skupiny nebo R5 a R6 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineární, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 5 až 18 atomy uhlíku; R3 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu; R4 znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu; n znamená 0 nebo 1; a q znamená 1 nebo 2. R2 Ve sloučenině obecného vzorce XII výhodně znamená alkylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku a nejvýhodněji isoamylovou skupinu, oktylovou skupinu (tj . 2-ethylhexylovou skupinu), menthylovou skupinu nebo homomenthylovou skupinu.
01-2670-03-Ma • ···
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce XII jsou alkylestery kyseliny p-aminobenzoové (PABA), kyseliny p-dimethylaminobenzoové, kyseliny 2-aminobenzoové, kyseliny skořicové, kyseliny p-methoxyskořicové, kyseliny salicylové a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylové, například 2-ethylhexyl p-dimethylaminobenzoát (Padimate 0), 2-ethylhexyl p-methoxycinamnát, 2-ethylhexylsalicylát, menthylsalicylát, homomenthylsalicylát (homosalát), menthyl 2-aminobenzoát a 2-ethylhexyl 2-kyano-3,3-difenylakrylát (oktokrylen).
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou použitelné v rámci vynálezu jako zesilovače prostupnosti i v případě, že nejsou účinné jako sluneční clona.
Alternativně může být sluneční clonou jiná clona než esterová sluneční clona, například benzofenonová sluneční clona nebo její modifikace, jakou je například 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon (oxybenzon), 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzofenon (dioxybenzon), kyselina 5-benzoyl-4-hydroxy-2-methoxybenzensulfonová (sulisobenzon) nebo l-(p-terc.butylfenyl)-3-(p-methoxyfenyl)-1,3-propandion (avobenzon).
Další složky nosiče mohou zahrnovat jeden nebo více excipientů zvolených ze zahušúovadel, povrchově aktivních činidel, emulgátorů, antioxidantů, konzervačních činidel, stabilizátorů, barviv a vůní. Rovněž může být přítomno činidlo redukující dráždivost kůže, jakým je například vitamin E, kyselina glycyrrhetová nebo difenhydramin.
Přípravek podle vynálezu může mít libovolnou kapalnou nebo polopevnou dávkovou formu vhodnou pro topickou aplikaci na kůži a může být formulován podle v daném oboru známých konvenčních metod. Dávková forma, jak je zde uvažována, je forma, jejíž součástí není pevný podkladový
01-2670-03-Ma • 9 · materiál, ačkoliv následující aplikace přípravku na kůži může kromě materiálu jako takového zahrnovat i aplikaci obvazu nebo jiné bandáže na léčenou oblast, přičemž i toto provedení spadá do provedení vynálezu. Kapalná nebo polopevná dávková forma podle vynálezu může zahrnovat roztok, suspenzi a/nebo emulzi.
Vhodnou dávkovou formou může být například krém, pasta, gel, mast, lotion nebo aerosol. Koncentrace terapeutického činidla v dávkové formě závisí na konkrétní selektivně COX-2 inhibující účinné látce (látkách) nebo proléčivu (proléčivech), na požadované dávce této účinné látky (látek) nebo proléčiva (proléčiv), která má být podána, na požadované frekvenci podání, na volbě zesilovače prostupnosti, pokud je použit, a na povaze dávkové formy a dalších faktorech.
Neomezujícím příkladem pasty, masti, gelu nebo krému je přípravek podle vynálezu, který obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou látku nebo proléčivo, alespoň jedno rozpouštědlo, alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží a alespoň jedno zahušfovadlo. Vhodnými zahušfovadly pro masti, gely a krémy jsou například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, guarová guma, polyvinylpyrrolidon (PVP), pektin, škrob, želatina, kasein, kyselina akrylová, estery kyseliny akrylové, kopolymery kyseliny akrylové, vinylalkoholy, alkoxypolymery, polyethylenoxidové polymery, polyethery a podobně.
Takový přípravek může například obsahovat následující složky v níže uvedených množstvích (všechna procenta označují procenta hmotnosti):
01-2670-03-Ma • · · · · · · · · • 0 · 0 0 0 0 0 0 000
0 000 0 000 0000
0000 00 0 00 0
00 00000 00 · selektivně COX-2 inhibující účinná složka nebo proléčivo 1,25 % až 10 % rozpouštědlo(a) (např. 70 % ethanolu, 30 % vody) % až 97 % ko-rozpouštědlo(a) a/nebo povrchově aktivní činidlo(a) % až 15 % zesilovač(e) prostupnosti kůží 2 % až 20% zahušúovadlo(a) 1 % až 5 %.
Pokud zesilovače prostupnosti kůží obsahují mastný alkohol a terpen nebo terpenoid, například oleylalkohol a thymol, potom jsou jako vhodná množství těchto sloučenin v bezprostředně popsaném ilustrativním přípravku označována 2 % hmotn. až 10 % hmotn. mastného alkoholu a 1 % hmotn. až 6 % hmotn. terpenu nebo terpenoidu. Za určité situace lze použít i množství ležící mimo tato rozmezí.
Určité sloučeniny, které jsou jmenovány výše jako zesilovače prostupnosti, mohou současně fungovat jako topická analgetika. Například methylsalicylát, menthol nebo jejích kombinace (kterou lze například nalézt v produktech Bengay společnosti Pfizer) mohou poskytovat doplňkovou analgézii, pokud jsou součástí přípravku podle vynálezu. Tyto sloučeniny mohou konkrétně poskytovat krátkodobou analgézii s nástupem v raném stádiu, která doplňuje dlouhodobé a postupné analgetické a protizánětlivé účinky selektivně COX-2 inhibující účinné látky nebo proléčiva. V přípravcích podle vynálezu obsahujících methylsalicylát a menthol, jsou vhodným množstvím pro methylsalicylát 5 % hmotn. až 30 % hmotn. a pro menthol 2 % hmotn. až 20 % hmotn. Za určitých okolností lze rovněž použít hodnoty ležící mimo uvedená rozmezí.
·
01-2670-03-Ma
Jedním provedením vynálezu je přípravek vhodný pro aplikaci na kůži pomocí aplikátoru, jakým je například aerosol, sprej, pumpička, štěteček nebo stěrka. Výhodně takový aplikátor poskytuje fixní nebo proměnlivou odměřenou dávku, například odměřenou dávku aerosolu, přičemž aplikátorem může být pumpička uvolňující odměřenou dávku pomocí uložené energie nebo ruční čerpadlo odměřující stanovenou dávku. Podle tohoto provedení se aplikace nejvýhodněji provádí pomocí topické odměřené dávky aerosolu kombinované s regulační ochrannou clonou trysky, které společně přesně řídí množství a/nebo rovnoměrnost aplikované dávky. Ochranná clona může pomáhat při regulaci vzdálenosti trysky od kůže, což je funkce, které lze alternativně dosáhnout pomocí rozpěrky nebo jiného prostředku. Další funkcí ochranné clony je obklopit ošetřenou plochu kůže, a tím zcela zabránit zpětnému odrazu a/nebo ztrátě přípravku nebo tyto nežádoucí vlastnosti alespoň omezit. Výhodně je plocha aplikace definovaná ochrannou plochou v podstatě kruhová. Přípravek může být hnán pumpičkou nebo lze použít aerosolovou hnací látku, jakou je například uhlovodíková nebo fluorovaná uhlovodíková hnací látka, dusík, oxid dusný, oxid uhličitý nebo ether, například dimethylether.
U konkrétního provedení obsahuje přípravek podle vynálezu ve formě krému, pasty, gelu, masti, lotionu nebo aerosolu jako zesilovač prostupnosti kůží sluneční clonu, například oktyl p-dimethylaminobenzoát (oktyldimethyl PABA nebo Padimate 0). Vhodné množství takové sluneční clony v uvedeném přípravku představuje 1 % hmotn. až 10 % hmotn., výhodně 2 % hmotn. až 8 % hmotn.
U tohoto provedení může mít sluneční clona dvojí funkci, a to jako sluneční clona (tj. ochranná látka proti • · · ·
01-2670-03-Ma ·· · · · · · · • · 9 9·· ♦
9 9 9 9 9 99 9 · 9 · · · · 9 9 99999
9 9 · · · · · · * <·· * · 9 · · · · · · * slunečnímu spálení nebo jinému poškození kůže způsobeného ultrafialovým zářením) a jako zesilovač prostupnosti pro selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo proléčivo. Toto provedení přípravku je zvláště vhodné v okamžiku, kdy má být účinná složka nebo proléčivo použito pro zmírnění bolesti a/nebo zánětu, které vznikly v důsledku takového zranění. Případně lze zahrnout další typické přísady přidávané do opalovacích přípravků, například oxid titaničitý.
Zvláštním znakem vynálezu je skutečnost, že lze navrhnout dávkovou formu, která umožní účinné složce pronikat kůží a dopravit terapeuticky účinné množství účinné složky do cílového místa, jakým je například epidermálním, dermální, subkutánní, muskulární a artikulární orgán a tkáň, zatímco systemické hladiny účinné složky jsou udržovány na hodnotě, která výrazně nepřesahuje minimální terapeuticky účinnou hladinu. Farmaceutické přípravky, jak byly popsány výše, lze tedy použít pro účinnou cílenou dopravu selektivně COX-2 inhibující účinné složky do externího nebo interního místa bolesti a/nebo zánětu v těle subjektu. Podle terapeutického způsobu podle vynálezu se zde poskytnutý přípravek topicky aplikuje na povrch kůže subjektu, a to výhodně na místo překrývající nebo sousedící s místem bolesti a/nebo zánětu.
Farmaceutické přípravky, jak jsou popsány výše, lze rovněž použít pro účinnou systemickou léčbu subjektu trpícího poruchou mediovanou COX-2. Podle terapeutického způsobu podle vynálezu se zde poskytnutý farmaceutický přípravek podává transdermálně, výhodně uvedením přípravku do kontaktu s plochou kůže subjektu, která není větší než přibližně 400 cm2.
• ·
01-2670-03-Ma » 9 9·· » 9 « • 9 9 9 · ·
• 9 9 • ···
V obou výše uvedených způsobech je přípravkem podle prvního provedení dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek obsahující terapeutické činidlo rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném nosiči, který obsahuje jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo proléčivo, a přípravek vykazuje kůží prostupující dávka terapeutického činidla, která odpovídá alespoň dávce, kterou vykazuje referenční roztok
70% vodném roztoku ethanolu, není menší než přibližně pg/cm2-den, výhodněji, která není menší než přibližně 50 pg/cm2*den.
terapeutického činidla v výhodně dávku, která
U obou výše uvedených způsobů je přípravkem podle druhého provedení dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek obsahující terapeutické činidlo rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném nosiči, který obsahuje jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo její proléčivo a je přítomno v nosiči v koncentraci přibližně 12,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml.
U obou výše uvedených způsobů je přípravkem podle třetího provedení dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek obsahující terapeutické činidlo rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném nosiči, který obsahuji jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž terapeutické činidlo obsahuje valdecoxib a/nebo jeho proléčivo a v nosiči je přítomno v koncentraci přibližně 0,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml.
Terapeutické způsoby a přípravky podle vynálezu jsou použitelné při léčbě a prevenci velmi širokého rozmezí
01-2670-03-Ma •· φφφφ ·· φ
I · φ φφφ » φφφφ φ φ φ » φ φφφ φ φ« e φ φφφ poruch mediovaných COX-2, které zahrnují neomezujícím způsobem poruchy charakterizované zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Takové přípravky jsou zvláště použitelné jako protizánětlivá činidla, například při léčbě artritidy, přičemž jejich další výhodou je méně škodlivých vedlejších účinků než v případě přípravků konvenčních nesteroidových protizánětlivých účinných látek (NSAID), které postrádají selektivitu pro COX-2 a nikoliv pro COX-1. Přípravky podle vynálezu mají omezený potenciál, zejména pokud jde o gastrointestinální toxicitu a gastrointestinální iritaci, včetně horní gastrointestinální ulcerace a krvácení, omezený potenciál pro renální vedlejší účinky, jakými jsou například omezení renální funkce vedoucí k zadržování tekutiny a zhoršení hypertenze, omezený vliv na dobu krvácení, včetně inhibice funkce krevních destiček, a případně sníženou schopnost vyvolávat astmatické záchvaty u astmatiků přecitlivělých na aspirin, v porovnání s konvenčními přípravky NSAID. Přípravky podle vynálezu jsou tedy zvláště použitelné jako alternativa ke konvenčním NSAID v případech, kdy jsou tyto NSAID kontraindikovány, například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, regionální enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou nebo rekurentní historií gastrointestinálních lézí; gastrointestinálním krvácením, poruchami srážlivosti krve včetně anemie, jakou je například hypoprotrombinemie, hemofilie nebo další problémy s krvácením; onemocnění ledvin; nebo u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů užívajících antikoagulanty.
Uvažované přípravky jsou použitelné při léčbě celé řady artritických poruch zahrnujících neomezujícím způsobem kloubní revmatizmus, spondyloartropatie, dnavé artritidy,
01-2670-03-Ma • · · · ♦ · · · · • · 9 · · · · ♦ * • · · · ···♦ · ·♦· • « · · · · ··· · · · · · • · · · ··· osteoartritidy, systemický lupus erythernatodes a juvenilní artritidy.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, alergické neuritidy, nakažlivosti cytomegalovirem, apoptózy, včetně HIV-indukované apoptózy, bolesti v kříži (lumbago), onemocnění jater, včetně hepatitidy, kožních onemocnění, jakými jsou například psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitida a poškození kůže způsobené ultrafialovým zářením, včetně spálenin způsobených sluncem, a pooperačního zánětu, včetně zánětů, ke kterým dochází po očních operacích, například po operaci zákalu nebo operaci refrakce.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě gastrointestinálních stavů, jakými jsou například zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba, gastritida, syndrom dráždivého tráčníku a ulcerativní kolitida.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě zánětu u takových onemocnění, jakými jsou migrenózní bolesti hlavy, periarteritida nodosa, tyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, sklerodermie, revmatická horečka, diabetes typu I, onemocnění neuromuskulárního spojení, včetně myasthenia gravis, onemocnění bílé hmoty mozkové, včetně roztroušené sklerózy, sarkoidóza, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositida, gingivitida, nefritida, hypersensitivita, otoky vyskytující se po úraze, včetně mozkového edému, ischemie myokardu apod.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě očních chorob, jakým jsou například retinitida, konjunktivitida, · · · * · » · · · 9 0 • · · · * · 0 0 0 • · · · 0 0 · 0 0 0 •0 ··· 00 0
01-2670-03-Ma
0 retinopatie, uveitida, fotofóbie, a při akutním poranění oční tkáně.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě zápalu plic, jakým je například zápal plic spojený s virovými infekcemi a cystickou fibrózou, a při resorpci kostí, například související s osteoporózou.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě určitých poruch centrálního nervového systému, jakými jsou například kortikální demence, včetně Alzheimerovy nemoci, neurodegenerace a poškození centrálního nervového systému v důsledku mrtvice, ischemie a úrazu. Výraz „léčba v kontextu vynálezu označuje částečnou nebo úplnou inhibici demencí, včetně Alzheimerovy nemoci, vaskulární demence, multiinfarktové demence, presenilní demence, alkoholové demence a senilní demence.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě alergické rinitidy, syndromu respirační tísně, syndromu endotoxinového šoku a onemocnění jater.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě bolesti zahrnující neomezujícím způsobem pooperační bolest, dentální bolest, svalovou bolest a bolest způsobenou rakovinou. Takové přípravky jsou například použitelné pro zmírnění bolesti, horečky a zánětu u celé řady stavů, včetně revmatické horečky, chřipky a dalších virových onemocnění, včetně obecného nachlazení, bolesti spodní části zad a krku, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubů, podvrknutí a deformace, myositidy, neuralgie, synovitidy, artritidy, včetně kloubního revmatizmu, degenerativních onemocnění kloubů (osteoartritida), dny a ankylozující
01-2670-03-Ma »» 4 · * · *
• 4 4 ·
4 · ·
4 4 4
4 4444 spondylitidy, bursitidy, popálenin a poranění způsobených chirurgickými a dentálními zákroky.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě a prevenci kardiovaskulárních poruch souvisejících se zánětem, včetně vaskulárních chorob, onemocnění koronárních arterií, aneuryzmu, vaskulární rejekce, arteriosklerozy, aterosklerózy, včetně aterosklerózy srdečního transplantátu, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, trombózy, včetně venózní trombózy, anginy, včetně nestabilní angíny, zánětu koronárního plaku, bakteriálně indukovaného zánětu, včetně Chlamydií indukovaného zánětu, virově indukovaného zánětu a zánětu souvisejícího s chirurgickými záněty, jakým jsou například zavedení cévního štěpu, včetně provedení bypassu koronární arterie, revaskularizačni zákroky, včetně angioplastiky, zavedení stentu, endarterektomie, nebo dalšími invazivními zákroky na arteriích, žílách a kapilárách.
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě poruch v těle subjektu, které souvisí s angiogenezi, například pro inhibici nádorové angiogeneze. Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě neoplazie, včetně metastáz; oftalmologických stavů, jakými jsou například rejekce korneálního štěpu, okulární neovaskularizace, retinální neovaskularizace, včetně neovaskularizace vznikající v důsledku zranění nebo infekce, diabetická retinopatie, makulární degenerace, retrolentální fibroplazie a neovaskulární glaukom; ulcerativních onemocnění, jakým je například žaludeční vřed; patologických, ale nemaligních stavů, jakými jsou například hemangiomy, včetně infantilních hemangiomů, angiofibromu nosohltanu a avaskulární nekrózy kostí; a poruch ženského reprodukčního systému, jakou je například endometrióza.
01-2670-03-Ma • · 99··
9 9 9 · ·9· 9999
9 ··· 9 9 · 9 9 999
9 9 9 · ♦ · · · · ·· ·· 999 99 9
Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě onemocnění předcházejících rakovině, například při léčbě keratózy ze záření.
Tyto přípravky jsou použitelné při prevenci, léčbě a inhibici benigních a maligních tumorů a neoplazie, včetně neoplazie v metastázách, například při léčbě kolorektální rakoviny, rakoviny mozku, rakoviny kostí, neoplazie spojené s buňkami epitelu (epiteliální nádor), jakou je například nádor bazálních buněk, adenokarcinom; gastrointestinální rakoviny, jakou je například rakovina rtu, rakovina úst, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva, rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina slinivky, rakovina vaječníků, rakovina děložního krčku, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina kůže, jakou je například spinobazocelulární karcinom a bazocelulární karcinom, rakovina prostaty, karcinom renální buňky a další známé typy rakoviny, které ovlivňují buňky epitelu v celém těle. Neoplazie, pro které jsou přípravky podle vynálezu určeny, mají být použitelné zejména pro léčbu gastrointestinální rakoviny, Barrettova jícnu, rakoviny jater, rakoviny močového měchýře, rakoviny slinivky, rakoviny vaječníků, rakoviny prostaty, rakoviny děložního krčku, rakoviny plic, rakoviny prsu a rakoviny kůže. Tyto přípravky lze rovněž použít pro léčbu fibrózy, ke které dochází v souvislosti s radioterapií. Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě subjektů trpících adenomatóznímí polypy, včetně léčby subjektů s familiární adenomatózní polypózou (FAP). Dále lze tyto přípravky použít při prevenci tvorby polypů u pacientů, u nichž existuje riziko FAP.
Konkrétněji lze tyto přípravky použít při léčbě, prevenci a inhibici akrolentiginózního melanomu, aktinické • 0 • · 0 • 0··
01-2670-03-Ma adenokarcinomu, adenoidního cystického adenomu, adenosarkomu, adenoskvamózního astrocytomů, karcinomu bartholinské žlázy, · *0 ♦ * keratózy, karcinomu, karcinomu, karcinomu karcinoidů, cholangiotumorů zárodečných hemang i ob1as tomu, bazocelulárního karcinomu, rakoviny prsu, bronchiálních žláz, ' kapilárního hemangiomu, karcinosarkomu, kavernózního hemangiomu, karcinomu, chondrosarkomu, papilomu nebo karcinomu pleteně cévnatky, karcinomu jasných buněk, lymfomu kožních T-buhěk (mykóza fungoides), cystadenomu, displastických nevů, endodermálního sinusového tumoru, endometriální hyperplazie, endometriálního sarkomu stromatu, endometrioidního adenokarcinomu, ependymomu, epitelioidní angiomatózy, Ewingova sarkomu, fibrolamelárního sarkomu, fokální nodulární hyperplazie, gastrinomu, buněk, glioblastomu, glukagonomu, hemangioendotheliomu, hemangiomu, hepatického adenomu, hepatické adenomatózy, hepatocelulárního karcinomu, insulinomu, intraepiteliální neoplazie, interepiteliální spinocelulární neoplazie, invazivního squamous spinocelulárního karcinomu, Kaposiho sarkomu, karcinomu velkých buněk, leiomyosarkomu, melanomu lentigo maligna (morbus Dubreuilh), maligního melanomu, maligních mesotheliálních tumorů, medulloblastomu, medulloepiteliomu, melanomu, meningiomu, mesotheliomu, mukoepidermoidního karcinomu, neurobíastomu, neuroepiteliálního adenokarcinomu, nodulárního melanomu, karcinomu malých buněk, oligodendrogliomu, osteosarkomu, papilárního serózního adenokarcinomu, epifyzárních tumorů, hypofyzárních tumorů, plazmacytomu, pseudosarkomu, pulmonárního blastomu, karcinomu renálních buněk, retinoblastomu, rabdomyosarkomu, sarkomu, serózního karcinomu, karcinomu malých buněk, karcinomu měkkých tkání, tumoru sekretujícího somatostatin, spinocelulárního karcinomu, submezo·« ···· Μ 0»00 ·· ·
01-2670-03-Ma Jí \ . * 5Σ·\ . J J Í.J
0000 00 0 00 0 00 00 00 ·<0 00 · teliálního karcinomu, superficiálně se šířícího melanomu, nediferenciováného karcinomu, uveálního melanomu, verukózního karcinomu, VlPomu, dobře diferenciovaného karcinomu a Wilmova tumoru.
Takové přípravky inhibují kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy tím, še inhibují syntézu kontrakčních prostanoidů a mohou být tedy použity při léčbě dysmenorrhey, předčasného porodu, astmatu a poruch souvisejících s eozinofilem. Rovněž mohou být použity při snižování ztráty kostní hmoty, zejména u žen po menopauze (tj. při léčbě osteoporózy) a při léčbě glaukomu.
Výhodnými indikacemi pro přípravky podle vynálezu jsou léčba kloubního revmatizmu a osteoartritidy, zvládání bolesti obecně (zejména bolesti po chirurgickém zákroku v dutině ústní, bolesti po obecném chirurgickém zákroku, bolesti po ortopedickém chirurgickém zákroku a po akutním vypuknutí osteoartritidy), prevence a léčba bolesti hlavy a migrény, léčba Alzheimerovy nemoci a chemoprevence rakoviny střev.
Topickou aplikaci přípravku podle vynálezu lze použít zejména při léčbě jakéhokoliv druhu dermální poruchy mající zánětlivou složku, a to jak maligní, tak nemaligní nebo premaligní, včetně tvorby jizev a ketózy, a stejně tak popálenin a poškození způsobených sluncem, například spálenin, vrásek atd. Tyto přípravky lze použít při léčbě zánětu, který je důsledkem různých poškození kůže a který zahrnuje neomezujícím způsobem virová onemocnění, včetně infekcí herpes (například opary rtů, opary genitálií), pásových oparů a planých neštovic. Další léze nebo poranění kůže, které lze léčit za použití těchto přípravků, zahrnují proleženiny (dekubitální vředy), hyperproliferační
01-2670-03-Ma
0000
00·0
0
0 000 000 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 000 0 000 00000 0000 «0 0 00 0 00 00 00 000 00 0 aktivitu v epidermu, potničky, psoriázu, ekzém, akné, dermatitidu, podrážděni pokožky, bradavice a růžovku. Tyto přípravky mohou rovněž usnadnit proces hojení po chirurgických procedurách zahrnujících kosmetické procedury, například chemické „peelingy, ošetření laserem, obrus kůže, „face liftink, operaci očních víček atd.
Kromě použití v humánní medicíně lze přípravky podle vynálezu rovněž použít pro veterinární léčbu zvířat chovaných ve skupinách, exotických zvířat, domácích užitkových zvířat apod., a zejména při léčbě savců, včetně hlodavců. Konkrétněji lze přípravky podle vynálezu použit pro veterinární léčbu COX-2 mediovaných poruch u koní, psů a koček.
narkotických antagonistů nenávykových)
Přípravky podle vynálezu lze použít při kombinovaných terapiích s opioidy a dalšími analgetiky, včetně analgetik, antagonistů Mu receptoru, Kappa receptoru, nenarkotických (tj . analgetik, inhibitorů absorpce monoaminu, činidel regulujících adenosin, derivátů kanabinoidu, antagonistů látky P, antagonistů receptoru neurokininu-1 a blokátorů sodíkového kanálku. Výhodné kombinační terapie zahrnují použití přípravku podle vynálezu s jednou nebo více sloučeninami zvolenými ze skupiny zahrnující aceclofenac, acemetacin, kyselinu ε-acetamidokaprovou, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, kyselinu acetylsalicylsalicylovou, S-adenosylmethionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, aluminumbis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, kyselinu 3-amino-4-hydroxybutyrovou, 2-amino-4-pikolin, aminopropylon, aminopyrin, amixetrin, salicylát amonný, ampiroxicam, amtolmetin guacil,
01-2670-03-Ma
99 9 1
9991
1
9 9
9 9 1
1 ÍH
111 anileridin, antipyrin, antipyrin salicylát, antrafenin, apazon, aspirin, balsalazid, bendazac, benorylát, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, berberin, bermoprofen, bezitramid, α-bisabolol, bromfenac, p-bromacetanilid, acetát kyseliny 5-bromsalicyíové, bromosaligenin, bucetin, kyselinu bukloxovou, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butorfanol, acetylsalicylát vápenatý, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlorbutanol, chlorthenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, clonixin, clopirac, hřebíček, kodein, kodein methylbromid, kodein fosfát, kodein sulfát, desomorfin, dexoxadrol, diclofenac, d i hydrokode i n, diampromid, diflunisal, dihydromorf in, dimenoxadol, dimepheptanol, dioxaphetylbutyrát, dipipanon, ditazol, droxicam, epirizol, eptazocin, ethoheptazin, ethoxazen, ethylmorfin, etodolac, felbinac, fenbufen, fenoprofen, fentanyl, kyselinu flupirtin, kropropamid, krotethamid, dextromoramid, dezocin, difenamizol, difenpiramid, dihydrokodeinon enolacetát, dihydroxyaluminumacetylsalicylát, dimethylthiambuten, dipyrocetyl, dipyron, kyselinu enfenamovou, etersalat, ethenzamid, ethylmethylthiambuten, emorfazon, etanercept, floctafenin, fluoreson, etofenamát, etonitazen, kyselinu fenklozovou, fentiazac, fepradinol, flufenamovou, fluproquazon, fosfosal, kyselinu gentisovou, glafenin, glykolsalicylát, guaiazulen, hydrokodon, ibufenac, ibuprofen, indomethacin, indoprofen, infliximab, isofezolac, isoladol, isomethadon, hydroxypethidin, imidazolsalicylát, interleukin-10, eugenol, fendosal, feprazon, flunoxaprofen, flurbiprofen, glukametacin, hydromorfon, ibuproxam, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen,
0 • 0 ·
0 0 0
00000
0 0
0
01-2670-03-Ma • · · • 00 a
0 0 0
0··0
0 0
0 000
0 0
0 0
000 parsalmid, fenazocin, ketorolac, p-laktofenetid, lefetamin, levorfanol, lexipafant, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, lysin acetylsalicylát, acetylsalicylát hořečnatý, kyselinu meklofenamovou, kyselinu mefenamovou, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, methadon, methotrimeprazin, kyselinu metiazinovou, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, morfin hydrochlorid, morfin sulfát, morfolin salicylát, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftylsalicylát, naproxen, narcein, nefopam, nikomorfin, nifenazon, kyselinu niflumovou, nimesulid, 51-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normethadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, penazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazopyridin hydrochlorid, fenocoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenylacetylsalicylát, fenylbutazon, fenylsalicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, pirazolac, piritramid, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, kyselinu protizinovou, ramifenazon, remifentanil, rimazoliummetilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, salicylamid kyseliny o-octové, kyselinu salicylsulfurovou, salsalát, salverin, simetrid, salicylát sodný, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxid dismutázu, suprofen, suxibuzon, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrin, thiazolinobutazon, kyselinu tiaprofenovou, tiaramid, tilidin, tinoridin, kyselinu tolfenamovou, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, ziconotid a zomepirac (viz The Merck Index, 13. vydání (2001),
Therapeutic Category and Biological Activity Index,
01-2670-03-Ma ·· ·9<· »9 ·· * · 9 9 9 • 9 9 99« 9 9*
9 9 9 9999 9 999
9999 9999 9999 • 999 99 9 99 9
99 99 999 99 9 seznamy uvedené pod záhlavím „Analgesie, „Antiinflammatory a „Antipyretic).
Zvláště výhodné kombinované terapie zahrnují použití přípravku podle vynálezu, například přípravku podle vynálezu obsahujícího celecoxib nebo valdecoxib, s opioidem, výhodněji s kodeinem, meperidinem, morfinem nebo jejich derivátem.
Sloučenina, která má být podána v kombinaci se selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou, může být formulována samostatně a podávána libovolným vhodným způsobem zahrnujícím například orální, rektální, parenterální nebo topické podání na kůži nebo kamkoliv jinam. Alternativně může být sloučenina, která má být podána v kombinaci se selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou, formulována společně s touto účinnou složkou v dermálně dopravitelném přípravku podle vynálezu.
U jednoho provedení vynálezu se, zejména v případě, kdy je COX-2 mediovaným stavem bolest hlavy nebo migréna, podává přípravek selektivně COX-2 inhibující účinné složky v kombinované terapii s vazomodulátorem, výhodně s derivátem xanthinu, který má vazomodulační účinek, a výhodněji s alkylxanthinovou sloučeninou.
Kombinované terapie, ve kterých se alkylxanthinová sloučenina podává společně s přípravkem selektivně COX-2 inhibující účinné složky, je za provedení vynálezu považována, bez ohledu na to, zda je nebo není alkylxanthin vazomodulátorem a zda je nebo není terapeutická účinnost této kombinace natolik vysoká, aby přispívala k vazomodulačnímu efektu. Výraz „alkylxanthin zde zahrnuje deriváty xanthinu, které mají jednu nebo více ·»«*
01-2670-03-Ma
99·9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 9 alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů xanthinu. Zvláště výhodné jsou dimethylxanthiny a trimethylxanthiny, včetně kofeinu, theobrominu a theofylinu. Nejvýhodněji je alkylxanthinovou sloučeninou kofein.
Celkové a relativní dávky selektivně COX-2 inhibující účinné složky a vazomodulátorů nebo alkylxanthinu se zvolí tak, aby byly terapeuticky a/nebo profylakticky účinné, ve smyslu uvolnění bolesti související s bolestí hlavy nebo migrénou. Vhodné dávky budou záviset na konkrétně zvolené selektivně COX-2 inhibující účinné složce a na konkrétně zvoleném vazomodulátoru nebo alkylxanthinu. U kombinované terapie s celecoxibem a kofeinem se bude celecoxib zpravidla podávat v denní dávce přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, výhodně přibližně 100 mg až přibližně 600 mg, a kofein se bude podávat v denní dávce přibližně 1 mg až přibližně 500 mg, výhodně přibližně 10 mg až přibližně 400 mg a výhodněji přibližně 20 mg až přibližně 300 mg.
Vazomodulátorová nebo alkylxanthinová složka kombinované terapie může být podávána v libovolné vhodné dávkové formě libovolnou vhodnou cestou, včetně orálního, rektálního, parenterálního nebo topického podání na kůži nebo kamkoliv jinam. Vazomodulátor nebo alkylxanthin mohou být případně formulovány společně se selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou v jediné transdermální dávkové formě. Transdermální přípravek podle vynálezu tedy případně obsahuje jak selektivně COX-2 inhibující účinnou složku, tak vazomodulátor nebo alkylxanthin, jakým je například kofein, v celkových a relativních množstvích, která odpovídají výše naznačeným dávkám.
4
4 4
4 4 4
4 4444
4 4
4
01-2670-03-Ma ♦ 4 44·· • 4 ·
4 4
4 4 4
4 4 4 *4 44 • 4 4444
4 4
4 4 4 4
4 4
4 ·
4« 444
Výrazem „v celkovém nebo relativním množství účinném pro uvolnění bolesti, který je použit v souvislosti s množstvím selektivně COX-2 inhibující účinné složky a vazomodulátorem nebo alkylxanthinem v přípravku podle vynálezu, se rozumí množství, ve kterých (a) by měly být tyto složky společně účinné při uvolňování bolesti a (b) každá složka by měla být schopna přispívat k uvolnění bolesti, pokud by druhá složka nebyla přítomna v množství dostatečném pro uvolňování bolesti.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Výraz „parecoxib je v následujících příkladech použit striktně ve smyslu parecoxib kyselina, není-li konkrétně naznačeno jinak; například „parecoxib Na označuje sodnou sůl parecoxibu.
Pro měření prostupnosti selektivně COX-2 inhibujících účinných složek nebo jejich proléčiv v dermálně dopravitelných farmaceutických přípravcích kůží se použil Franzův difuzér opatřený membránou z kůže lidské mrtvoly a 1% roztokem polysorbátu 80 (Tween 80) jako receptorovou tekutinou. Zmrazená kůže se nechala roztát při teplotě místnosti a pomocí 20mm raznice se z ní vyrazil kotouč tvořící membránu. Přijímací oddělení Franzova difuzéru se naplnilo receptorovou tekutinou a difuzér se udržoval při 32 °C. Membrána se fixovala k přijímacímu oddělení pomocí svorek. Z receptorové tekutiny se odstranily vzduchové bubliny a tekutina se nechala 30 min uvést do rovnováhy.
01-2670-03-Ma • 0 ···· ·· · • · · · · · ··· • · « · · · · · · · · · • · 9 · · * · · · · *·«« ···· ·· · ·· ·
9 9 9 99 99 9 9 9 9
Testovaný přípravek se uvedl do kontaktu s membránou. Množství účinné složky, která prošla skrze membránu během 24h periody, se stanovila HPLC analýzou receptorové tekutiny. Každý test se několikrát opakoval.
Příklad 1
Nasycené roztoky celecoxibu se připravily v následujících rozpouštědlech: 70% vodném roztoku ethanolu (EtOH), ethanolu, PEG-400 a propylenglykolu (PG) . U roztoků se testovala prostupnost kůží výše naznačeným způsobem, přičemž pro test se použily 250μ1 kapky každého testovaného roztoku. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Příklad 2
Nasycené roztoky valdecoxibu se připravily a testovaly stejným způsobem jako roztoky celecoxibu v příkladu 1. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1: Prostupnost kůží nasycených roztoků celecoxibu a valdecoxibu
Účinná látka Celecoxib Valdecoxib
Rozpouštědlo 70% EtOH EtOH PEG- 400 PG 70% EtOH EtOH PEG- 400 PG
Koncentrace (mg/ml) 15,2 91,4 297 33,3 12,7 7,48 210 23,6
Prostupnost kůží (pg/cm2 ·den) 15,7 ±3,83 5,62 ±1,49 ud ud 12,8 ±4,96 1,44 ±0,54 ud ud
ud = nedetekovatelné
01-2670-03-Ma
ΦΦ φφφφ φφ φφφ* φφ « φ < φ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φ φφ φφ φφ φφφ φφ φ
Pokud se jako rozpouštědlo použil PEG-400 nebo propylenglykol, potom nebyla pozorována během 24h periody žádná prostupnost kůží u celecoxibu ani u valdecoxibu. Překvapivě se zjistilo, že 70% vodný roztok ethanolu poskytuje větší prostupnost kůží jak u celecoxibu, tak u valdecoxibu než ethanol samotný. Při použití tohoto rozpouštědla jsou kůží prostupující dávky celecoxibu a valdecoxibu podobné (15,7 pg/cm2-den, respektive
12,8 pg/cm2*den).
Příklad 3
Nasycený roztok parecoxibu sodného v 70% vodném roztoku ethanolu se připravil a testoval stejným způsobem jako roztoky celecoxibu a valdecoxibu v příkladech 1 a 2. Protože se ke stanovení prostupnosti každé sloučeniny kůží použily různé kusy kůže, bylo třeba provést běhy na jednotlivých kusech kůže a získaná data následně normalizovat. Získané výsledky jsou současně s odpovídajícími výše získanými výsledky pro celecoxib a valdecoxib shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2: Prostupnost kůží nasycených roztoků v 70% vodném roztoku ethanolu
Účinná látka nebo proléčivo Koncentrace (mg/ml) Prostupnost kůží (pg/cm2 · den) Normáli zovaná prostupnost kůží (pg/cm2· den)
Celecoxib 15,2 15,7+3,83 34,9
Valdecoxib 12,7 12,8+4,96 53,4
Parecoxib Na 386 254±164 120,0
01-2670-03-Ma ·· ···· ·· ···· ·Φ « • · · · φ · ··· • · φ · · ··· · · · · • · ···· φ · · · ···· ···· · · · ·· · ·· ·· ·· ··· ·· ·
Příklad 4
Do nasycených roztoků celecoxibu, valdecoxibu a parecoxibu sodného v 70% vodném roztoku ethanolu připravených způsobem popsaným v příkladu 3 se přidalo 5 % hmotn. oleylalkoholu a 3 % hmotn. thymolu jako zesilovačů prostupnosti pro celecoxib, valdecoxib a parecoxib sodný. U roztoků se výše popsaným způsobem za použití 250μ1 kapek každého testovaného roztoku hodnotila prostupnost kůží. Faktor zvýšení se vypočetl na základě porovnání s hodnotami prostupnosti kůží uvedenými v tabulce
2. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3: Prostupnost kůží nasycených roztoků v 70% vodném roztoku ethanolu obsahujících 5 % hmotn. oleylalkoholu a 3 % hmotn. thymolu
Účinná látka nebo proléčivo Prostupnost kůží (pg/cm2 ·den) Faktor zesílení
Celecoxib 21,7±4,6 1,4
Valdecoxib 323+21 25
Parecoxib Na 1210±58,0 4,8
Kombinace oleylalkoholu a thymolu poskytla zvláště výrazné zesílení prostupnosti kůží v případě valdecoxibu.
Příklad 5
Nasycené roztoky valdecoxibu (5-1, 5-2 a 5-3) se připravily za použití různých rozpouštědel a zesilovačů prostupnosti jako nosičů. Složení nosiče jsou znázorněna v ·· · ··· · · · • · · ····· ···· • · ··· · ··· ···· ······ ···· ·· ·· ·· ··· ·· · tabulce 4 a koncentrace valdecoxibu a prostupnost kůží v tabulce 5.
01-2670-03-Ma
Tabulka 4: Složení nosičů (% hmotn.)
Složení 5-1 5-2 5-3
Voda 30 33 30
Ethanol 62 62 30
Isopropanol - - 10
1,3-Butandiol - - 22
Oleylalkohol 5 5 5
Thymol 3 - 3
Tabulka 5: Koncentrace a prostupnost kůží valdecoxibu
Složení 5-1 5-2 5-3
Koncentrace (mg/ml) 22,0 18,5 13,4
Prostupnost kůží (pg/cm2-den) 441±160 287±23,9 302+48,9
Příklad 6
Gelové přípravky celecoxibu a valdecoxibu (každý 1 % hmotn.) se připravily jako roztoky v 70% vodném roztoku ethanolu společně s 3 % hmotn. produktu Klucel (hydroxypropylcelulóza) jako zahušúovadlem. U těchto přípravků se výše popsaným způsobem a za použití 50 mg každého gelu testovala prostupnost kůží. Rovněž se určovala distribuce účinné složky v epidermu a v dermu. Výsledky ukazující srovnání s přípravky ve formě roztoků, které byly připraveny v příkladech 1 a 2, jsou shrnuty v tabulce 6.
01-2670-03-Ma • · · · · • · ·
Tabulka 6: Prostupnost kůží přípravků na bázi roztoku a gelu
Účinná látka Celecoxib Valdecoxib
Formulace Roztok Gel Roztok Gel
Koncentrace (mg/ml) 15,2 10 12,7 10
Aplikované množství 250 pl 50 mg 250 pl 5 0 mg
Okluzívní? ano ne ano ne
Prostupnost kůží (pg/cm2 den) 15,7±3,83 3,82±3,36 12,8±4,96 11,3±6,48
Účinná látka v epidermu (pg) 3,92±0,79 2,36±l,06 9,27±3,84 1,81+1,87
Účinná látka v dermu (pg) 2,50±l,53 l,22±0,51 0,543±0,525 ud
ud = nedetekovatelná
Příklad 7
V 67% vodném roztoku ethanolu, který obsahuje 5 % parecoxibu sodného a který se použije jako rozpouštědlo, se připravily nasycené roztoky celecoxibu a valdecoxibu. Prostupnost kůží parecoxibu sodného a buď celecoxibu nebo valdecoxibu se určila výše popsaným způsobem. Na základě porovnání získaných hodnot s hodnotami, které uvádí tabulka 2 a které se získaly za absence parecoxibu sodného, se vypočetly faktory zesílení prostupnosti kůží pro celecoxib a valdecoxib. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7.
• · · · · · • ·
01-2670-03-Ma
Tabulka 7: Prostupnost kůží kombinovaných přípravků obsahujících parecoxib a buď celecoxib nebo valdecoxib
Složení účinných látek Celecoxib + parecoxib Na Valdecoxib + parecoxib Na
Celecoxib Parecoxib Valdecoxib Parecoxib
Koncentrace (mg/ml) 15,9 49,4 19,2 49,7
Prostupnost kuzi (pg/cm2>den) 183±153 74,7±14,7 108±16,7 64,1±11,3
Faktor zesílení 11,5 8,4
Překvapivě se zjistilo, že přítomnost parecoxibu sodného v roztoku výrazně zvyšuje prostupnost kůží jak u celecoxibu, tak u valdecoxibu.
Příklad 8
Gelové přípravky (přípravky 8-1 až 8-3) obsahující
2,5 % nebo 5 % celecoxibu se připravily jako roztoky v 70% vodném roztoku ethanolu společně s 2 % hydroxypropylcelulózy (Klucel) a 1 % polysorbátu 80 (Tween 80). Přípravek 8-1 neobsahoval žádnou HPMC a přípravky 8-2 a 8-3 obsahovaly 3 % HPMC (Methocel E15LV) . U gelů se testovala prostupnost kůží stejným způsobem jako v příkladu 6. Získané hodnoty prostupnosti kůží jsou shrnuty v tabulce 8.
• · • ·
01-2670-03-Ma
Tabulka 8: Prostupnost kůží gelových přípravků obsahujících celecoxib
Přípravek Celecoxib (%) HPMC (%) Replikace Prostupnost kůží (pg/cm2 · den)
8-1 2,5 0 7 5,64+3,38
8-2 2,5 3 6 9,34+4,70
8-3 5 3 8 8,90±5,57
Příklad 9
Stejným způsobem jako v příkladu 8 se připravily gelové formulace obsahující 2,5 % celecoxibu, do kterých se dále přidalo 0,5 % karbomeru a 0,4 % 2-amino-2-methyl-l-propanolu (AMP-95) a 3 % HPMC různé kvality. Gely se testovaly způsobem popsaným v příkladu 6 a porovnávaly s nasyceným roztokem celecoxibu v 70% vodném roztoku ethanolu a s gelovým přípravkem obsahujícím celecoxib (přípravek 8-1), které se připravily výše popsaným způsobem, bez přídavku HPMC. Průměrné množství celecoxibu, které bylo nalezeno v receptorové tekutině po 15 h uvádí tabulka 9.
Tabulka 9: Prostupnost kůží gelových přípravků celecoxibu během 15 h
Přípravek HPMC Prostupnost celecoxibu (pg/cm2)
Nasycený v 70% ethanolu l,406±0,086
8-1 žádný 1,464+0,246
9-1 3 % Methocel F4M 1,821±0,452
9-2 3 % Methocel E50LV 2,511±0,959
9-3 3 % Methocel E15LV 1,900±0,260
• 4
01-2670-03-Ma
Příklad 10
Připravily se nasycené vodné roztoky celecoxibu, valdecoxibu a parecoxibu a určovala se jejich prostupnost kůží při různých teplotách způsobem, který byl popsán v předchozích příkladech, a za použití tří opakování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 10.
Tabulka 10: Prostupnost kůží při různých teplotách
Sloučenina Koncentrace (pg/ml) Prostupnost kůží (pg/cm* 2,den)
32 °C 50 °C
Celecoxib 0,5 4,27±0,84 23,71±4,42
Valdecoxib 12,1 7,94±0,89 42,12+7,82
Parecoxib 50,8 8,62±1,94 47,16±3,70
Příklad 11
Gelové přípravky (přípravky 11-1 a 11-2) obsahující % parecoxibu sodného a přísady, které uvádí tabulka 11, se připravily následujícím způsobem. V první nádobě se smísil Tween 80 (polysorbát 80) s vodou. Do výsledné vodné směsi se pozvolna přidával HPMC 2 910 až do úplné dispergace. Ve druhé nádobě se smísil ethanol, parecoxib sodný, propyleng1yko1, thymol a oleylalkohol. Výsledná směs se přidala do vodné směsi v první nádobě a vše se dobře promísilo. Za dalšího míchání se pozvolna přidal Klucel (hydroxypropylcelulóza).
Je patrné, že přípravky 11-1 a 11-2 se vzájemně liší množstvím v nich obsaženého propylenglykolu.
01-2670-03-Ma
Tabulka 11: Složení (% hmotn.) gelových formulací ·· ···· ·· · • · · · · · ··· • · · · · · · · · ··· • · ··· · ··· ···· • · ·· ·· · ·· ·· ·
Složení 11-1 11-2
Parecoxib Na 2 2
Hydroxypropylcelulóza 3 3
HPMC 2910 3 3
Polysorbát 80 1 1
Propylenglykol 10 20
Thymol 2 2
Oleylalkohol 5 5
Ethanol 50 40
Voda 24 24
Způsobem popsaným v předchozích příkladech a za použití tří opakování se testovala propustnost kůží u přípravků 11-1 a 11-2. Oba přípravky se testovaly v objemech 100 μΐ; přičemž přípravek 11-1 se dále testoval v objemech 50 μΐ a 20 μΐ. Zaznamenané hodnoty pro prostupnost kůží jsou shrnuty v tabulce 12.
Tabulka 12: Prostupnost kůží gelových přípravků obsahujících parecoxib sodný
Přípravky Objem (μΐ) Prostupnost kůží (pg/cm2 · den)
11-2 100 27,3±7,0
11-1 100 27,7±7,6
11-1 50 21,1±11,6
11-1 20 3,6+2,4
01-2670-03-Ma
0000 ···· 00 0 0 0 · 000 000 0 0 0 0 0000 0 000 0 0 000 0 000 00000
Příklad 12
Kapalné formulace (přípravky 12-1 a 12-2) se připravily jako jednoduché roztoky. Přípravek 12-1 obsahoval 1 % hmotn. celecoxibu, 30 % hmotn. vody a 69 % hmotn. ethanolu. Přípravek 12-2 obsahoval 1 % hmotn. celecoxibu, 30 % hmotn. vody, 59 % hmotn. ethanolu a 10 % hmotn. močoviny. U obou přípravků se prostupnost kůží testovala v objemu 500 pl. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Prostupnost kůží kapalných formulací celecoxibu
Přípravky Replikace Prostupnost kůží (pg/cm2 · den)
13-1 1 2,02
13-2 3 5,41±3,45
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 11 se připravily gelové přípravky (přípravky 13-1 až 13-4) obsahující 2 % parecoxibu sodného a přísady, které uvádí tabulka 14.
01-2670-03-Ma
Tabulka 14: Složeni (% hmotn.) gelových formulací •4 44·· ····
4 444 444 • 4 4 4 4444 4 444
4 4*4 4 444 44444
4444 44 4 44 4
Složení 14-1 14-2 14-3 14-4
Parecoxib Na 2 2 2 2
Hydroxypropylcelulóza 3 3 3 3
HPMC 2910 0 3 0 3
Polysorbát 80 0 0 1 1
Oleylalkohol 5 5 5 5
Thymol 2 2 2 2
Propylenglykol 10 11 11 11
Ethanol 50 43 44 42
Voda 28 31 32 31
Za použití postupu popsaného v předcházejících příkladech a tří opakování se testovala prostupnost kůží přípravků 13-1 až 13-4. Přípravky se testovaly v objemu 50 μΐ. Data získaná pro prostupnost kůží jsou shrnuta v tabulce 15.
Tabulka 15:
Prostupnost kůží gelových přípravků obsahuj ících parecoxib sodný
Přípravky Prostupnost kůží (pg/cm2-den)
13-1 8,92+8,52
13-2 6,73+6,72
13-3 20,67±7,48
13-4 21,11±11,62
*44
01-2670-03-Ma • 4 *··· 4 4 4
4 ·44 444
4 4 4 4444 4 444
4 444 4 444 4444«
4444 44 4 44 4
4« 4444· 44 4
Příklad 14
Jak ukazuje tabulka 16, připravily se nasycené roztoky parecoxibu kyseliny (přípravky 14-1 až 14-4) . Po přidání parecoxibu se roztoky 3 h míchaly v rotační míchačce.
Tabulka 16: Složení (% hmotn.) přípravků obsahujících parecoxib kyselinu
Složení 14-1 14-2 14-3 14-4
Ethanol 7,0 6,5 6,5 6,5
Voda 3,0 3,0 3,0 3,0
Parecoxib kyselina nasycený nasycený nasycený nasycený
Lauryllaktát 0,5
Myristyllaktát 0,5
Glyceryldilaurát nasycený
Způsobem popsaným v předchozích příkladech ve v objemu 300 μΐ a za použití tří opakování testovala prostupnost kůží přípravků 14-1 až 14-4. Hodnoty prostupnosti kůží jsou shrnuty v tabulce 17.
Tabulka 17: Prostupnost kůží roztoků obsahujících parecoxib kyselinu
Přípravky Prostupnost kůží (pg/cm2 ·den)
14-1 33,9±19,68
14-2 104,4+15,36
14-3 167,0+44,4
14-4 86,2±15,6
01-2670-03-Ma · ···· ·« ···· ·· * ·· ···· ··· • · · · · ··· · · · · • · »··· ·«···*· ···· · · · ··· ·· ·* ·· ··* ·· ·
Příklad 15
Postupem popsaným v příkladu 11 se připravily gelové přípravky (přípravky 15-1 až 15-4) obsahující 2 % parecoxibu sodného a přísady, jejichž seznam uvádí tabulka 18.
Tabulka 18: Složení (% hmotn.) gelových přípravků
Složení 15-1 15-2 15-3 15-4
Parecoxib Na 2 2 2 2
Hydroxypropylcelulóza 3 3 3 3
HPMC 2910 3 3 3 3
Polysorbát 80 1 1 1 1
Oleylalkohol 5 5 5 5
Thymol 2 2 2 2
Lauryllaktát 2 2,5 3 0
Myristyllaktát 2 2,5 0 3
Glyceryldilaurát 1 0 2 2
P ropy1eng1yko1 10 10 10 10
Ethanol 40 40 40 40
Voda 29 29 29 29
Způsobem popsaným v předcházejících příkladech se za použití tří opakování testovala prostupnost kůží přípravků 15-1 až 15-4. Přípravky se testovaly v objemu 50 μΐ. Hodnoty prostupnosti kůží jsou shrnuty v tabulce 19.
• ·
01-2670-03-Ma
Tabulka 19: Prostupnost kůží gelových přípravků obsahujících parecoxib sodný
Přípravky Prostupnost kůží (pg/cm2*den)
15-1 67,7+47,4
15-2 31,6±4,0
15-3 55,3±34,2
15-4 39,0±3,1
Příklad 16
Způsobem popsaným v příkladu 11 se připravily gelové přípravky (přípravky 16-1 až 16-13) obsahující 2 % celecoxibu, 2 % parecoxibu nebo 2 % parecoxibu sodného, v každém případě s přísadami, jejichž seznam uvádějí tabulky 20A a 2OB.
Tabulka 20A: Složení (% hmotn.) gelových přípravků
Složení 16-1 16-2 16-3 16-4 16-5 16-6 16-7
Celecoxib 2 2 2
Parecoxib 2 2
Parecoxib Na 2 2
Karbomer 980 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Hydroxypropylcelulóza
HPMC 2910 3 3 6 3 3 3 3
Polysorbát 80 1 1 1 1 1 1 1
2-Amino-2-methyl-l-propanol 0,4 0,4 0,2 0,4 0,4 0,4
Thymol 3 3 3 3
Oleylalkohol 5 2,5 5 5
Glyceryloleát 5 2,5 5
Ethanol 65 58 50 65 58 65 60
Voda 28,1 22,1 33 28,1 22,1 28,1 25,1
pH 7,50 8,45
• · · ·
01-2670-03-Ma
Tabulka 20B: Složení (% hmotn.) gelových přípravků
Složení 16-8 16-9 16-10 16-11 16-12 16-13
Celecoxib
Parecoxib 2 2 2 2 2 2
PareCoxib Na
Karbomer 980 0,5
Hydroxyp ropylcelulóza 3 3 3
HPMC 2910 3 6 6 2 2 2
Polysorbát 80 1 2 1 1 1 1
2-Amino-2-methyl-1-propanol 0,4
Thymol 3 3 2 2
Oleylalkohol 5 2,5 5 5
Glyceryloleát 2,5 5
Ethanol 58 65 50 65 62 62
Voda 22,1 25 33 27 23 18
pH 4,40 4,44 4,71 4,31
Způsobem popsaným v předcházejících příkladech a za použití tří opakováni se prostupnost kůží testovala u přípravků 16-1, 16-2, 16-9 a 16-11 až 16-13. Přípravky se testovaly v objemu 100 μΐ. Hodnoty prostupnosti kůží jsou shrnuty v tabulce 21.
Tabulka 21: Prostupnost kůží gelových přípravků
Přípravky Prostupnost kůží (pg/cm2*den)
16-1 5,51+2,28
16-2 2,56±0,69
16-9 14,0±6,5
16-11 10,1+1,4
16-12 80,4±15,1
16-13 74,7±17,1
01-2670-03-Ma ·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · · ·
Příklad 17
Způsobem popsaným v předcházejících příkladech se připravily nasycené roztoky celecoxibu (přípravky 17-1 až 17-6) v rozpouštědlových systémech, jejichž složení uvádí tabulka 22.
Tabulka 22: Složení (% hmotn.) rozpouštědlovych systémů pro roztoky obsahující celecoxib
Složení 17-1 17-2 17-3 17-4 17-5 17-6
Ethanol 70 65 65 62 68 65
Voda 30 30 30 30 30 30
Glyceryloleát1 5
Kyselina salicylová 5
Oleylalkohol 5
Thymol 3
Laurylsulfát sodný 2
Aceton 5
1 Arlacel 186
Postupem popsaným v předcházejících příkladech se v objemu 300 μί a za použití tří opakování testovala prostupnost kůží přípravků 17-1 až 17-6. Hodnoty prostupnosti kůží jsou shrnuty v tabulce 23.
·· ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · ···
01-2670-03-Ma 64 • · · · ···· · · · · • · · · · · ··· · · · · ·· ·· ····· · · 0
Tabulka 23: Prostupnost kůží nasycených roztoků
obsahuj ících celecoxib
Přípravky Prostupnost kůží (pg/cm2-den)
17-1 2,60+2,02
17-2 18,21±11,04
17-3 6,02+2,86
17-4 14,16±0,48
17-5 4,05±l,29
17-6 4,99±1,03
Příklad 18
Připravil se gelový přípravek obsahující 1 % celecoxibu, který měl složení jenž uvádí tabulka 24. V první nádobě se smísila voda a polysorbát 80 a HPMC se přidávala až do kompletní dispergace. Ve druhé nádobě se smísil ethanol, celecoxib, propylenglykol a eukalyptový olej. Výsledná směs se nalila do směsi v první nádobě a vše se dokonale promísilo. Na závěr se pozvolna za míchání přidala hydroxypropylcelulóza, přičemž toto přidání vedlo ke tvorbě gelu.
Tabulka 24: Složení (% hmotn.) gelového přípravku obsahujícího celecoxib
Celecoxib 1,0
Hydroxypropylcelulóza 3,0
HPMC 2910 3,0
Polysorbát 80 1,0
Propylenglykol 10,0
Eukalyptový olej 0,2
Ethanol 56,8
Voda 25,0
φ φ • φ
01-2670-03-Ma φφφφ • φ φφφ · φφφ φφφφφ
Způsobem popsaným v předcházejících příkladech se testovala prostupnost kůží uvedeného přípravku.Gelový přípravek se testoval v objemu 100 pl. Pro gelový přípravek obsahující 1 % celecoxibu byla zjištěna prostupnost kůží
7,58+1,19 pg/cm2.den.
Příklad 19
Nasycené roztoky celecoxibu a valdecoxibu se připravily v 70% vodném roztoku ethanolu. Způsobem popsaným v předcházejících příkladech a za použití kůže od různých dárců 1-4 a 6 se testovala prostupnost kůží uvedených roztoků. Vliv dárce kůže na prostupnost kůží celecoxibu a valdecoxibu v připravených roztocích ukazuje tabulka 25.
Tabulka 25: Vliv dárce kůže na prostupnost kůží celecoxibu a valdecoxibu
Dárce kůže Prostupnost kůží (pg/cm2<den)
Celecoxib Valdecoxib
1 15,7±3,8
2 12,8+5,0
3 73,7±11,8 91,9±15,0
4 31,9±9,6 58,3±11,0
6 50,4±12,7
·
0 0
0 0 0
01-2670-03-Ma · · 0 0 0 » 0 0 » 0 · ·0
Příklad 20
Výše popsanými metodami se připravil prototyp gelového přípravku obsahujícího parecoxib sodný, který měl složení, jež uvádí tabulka 26.
Tabulka 26: Prototyp gelového přípravku obsahujícího parecoxib sodný
Složka Prototyp gelu (% hmotn.)
Parecoxib Na 2
Hydroxypropylcelulóza 3
Thymol 1
Oleylalkohol 3
Myristyllaktát 2
Lauryllaktát 2,5
Glyceryldilaurát 0,5
Butylenglykol 6
Propylenglykol 4
Ethanol 46
Voda 30
·· ·♦··
01-2670-03-Ma \ i ·. . ί í ··*. , í SÍ.S.
···· · · · ··· • · · · ····· ·· ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (96)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické činidlo v terapeuticky účinném množství rozpuštěném v solubilizačním množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který obsahuje jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností, přičemž (a) terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo její proléčivo a (b) testovaný vzorek přípravku poskytuje dávku prostupující kůží terapeutického činidla, která odpovídá alespoň dávce poskytované referenčním roztokem terapeutického činidla v 70% vodném roztoku ethanolu.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je v podstatě všechno terapeutické činidlo přítomno v rozpuštěné formě.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu sloučeninu
    00 0
    0 0 0
    0 0 0 0
    0 00000 • 0 ·0··
    0 0
    01-2670-03-Ma • 00 0
    00 00 00 000 kde R3 znamená methylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X znamená atom dusíku nebo CR5, kde R5 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a Y a Z znamenají nezávisle atomy uhlíku nebo dusíku definující sousední atomy pětičlenného až šestičlenného kruhu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo více polohách oxoskupinou, atomem halogenu, methylovou skupinou nebo halogenmethylovou skupinou; nebo její isomer, tautomer, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo.
  4. 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alespoň jedna selektivně COX-2 inhibující účinná složka nebo proléčivo zvolí z množiny sestávající z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, parecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1-onu, kyseliny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové, 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl) fenyl] -3- (2H) -pyridazinonu, kyseliny 5-methyl-2-(21-chlor-61-fluoranilino)fenyloctové a jejich solí.
  5. 5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se alespoň jedna selektivně COX-2 inhibující účinná složka nebo proléčivo zvolí z množiny sestávající z celecoxibu, valdecoxibu, parecoxibu a jeho solí, rofecoxibu a etoricoxibu.
    00 0
    0 0 0
    0 0 0 0
    0 00000 ·· ····
    01-2670-03-Ma
    00 0000 • · · • · · ·· • · · ··
  6. 6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je alespoň jednou selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou nebo proléčivem valdecoxib nebo jeho proléčivo.
  7. 7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je alespoň jednou selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou nebo proléčivem parecoxib nebo jeho sůl.
  8. 8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jednosytným alkoholem je jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku.
  9. 9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku zvolí z množiny sestávající z ethanolu, isopropanolu, n-butanolu a diethylenglykol monoethyletheru.
  10. 10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má kapalnou nebo polopevnou dávkovou formu.
  11. 11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že se dávková forma zvolí z množiny sestávající z krémů, past, gelů, mastí, lotionů a aerosolů.
    99 9
    9 9 9
    9 9 9 9 • 9 · · 9 ·
    9 ·
    01-2670-03-Ma
    99 9999
    9 9 9
    9 9 9 9 9
  12. 12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje kůží prostupující dávku terapeutického činidla ne menší než přibližně 10 pg/cm2‘den.
  13. 13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje kůží prostupující dávku terapeutického činidla ne menší než přibližně 25 pg/cm2-den.
  14. 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží.
  15. 15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z terpenů, terpenoidů, mastných alkoholů a jejich derivátů, mastných kyselin a jejich alkylesterů a glycerylesterů, esterů mastných kyselin a kyseliny glykolové nebo jejích solí, esterů laktátu a mastných alkoholů, laurokapramu a jeho derivátů, dimethylsulfoxidu, n-decylmethylsulfoxidu, kyseliny salicylové a jejích alkylesterů, Ν,Ν-dimethylacetamidu, dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethyltoluamidu, 2-pyrrolidinonu a jeho N-alkylových derivátů, 2-nonyl-1,3-dioxolanu, eukalyptolu, esterů sorbitanu a slunečních clon.
  16. 16. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z oleylalkoholu, methylsalicylátu, NMP, thymolu, mentholu, karvonu, karveolu, citrálu,
    01-2670-03-Ma
    00 0000 «0 0000 «« 0 0 0 000 00«
    0 0 0 0000 0 000 0 000 0 000 0 000 000 00 0 00 0
    00 00 00 000 00 * dihydrokarveolu, dihydrokarvonu, neomentholu, isopulegolu, 4-terpinenolu, menthonu, pulegolu, kafru, geraniolu, α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, trans.anetholu, jejich isomerů a racemických směsí.
  17. 17. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje mastný alkohol a terpen nebo terpenoid jako zesilovače prostupnosti kůží.
  18. 18. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje oleylalkohol a thymol jako zesilovače prostupnosti i o v >
    kuzi.
  19. 19. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupností kůží zvolí z množiny sestávající z kyseliny olejové, isopropyllaurátu, isopropylmyristátu, methyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylglykolátu, kaproylglykolátu, kokosylglykolátu, isostearoylglykolátu, lauroylglykolátu sodného, tromethaminu lauroylglykolátu, lauryllaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
  20. 20. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je glycerylmonolaurát.
    • * ···»
    01-2670-03-Ma
    91 ΦΦΦΦ « · ·φ··
    Φ Φ · ΦΦΦ
    ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ • · · · Φ · · • · Φ Φ · · Φ • φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
  21. 21. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je sloučenina obecného vzorce kde R1 substituenty znamenají nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo NR5R6 skupinu, ve které R5 a Rs znamenají nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R5 a R6 společné s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineární, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 5 až 18 atomy uhlíku; R3 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu; R4 znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu; n znamená 0 nebo 1; a q znamená 1 nebo 2 .
  22. 22. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z alkylesterů s 5 až 18 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, kyseliny p-aminobenzoové (PABA), kyseliny p-dimethylaminobenzoové, kyseliny 2-aminobenzoové, kyseliny skořicové, kyseliny p-methoxyskořicové, kyseliny salicylové a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylové.
  23. 23. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeutické činidlo je v přípravku přítomno v koncentraci přibližně 12,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml.
    • · * « · · • · · · • · · ··>
    • · · ·· *
    01-2670-03-Ma <·» ·«*«>
    • « · • · · «* · · • · · · ·· *♦ ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··«
  24. 24. Dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické činidlo rozpuštěné v solubilizačním množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který obsahuje jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností, přičemž terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibujíci účinnou složku nebo její proléčivo a je přítomno v přípravku v koncentraci přibližně 12,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml.
  25. 25. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že je v podstatě všechno terapeutické činidlo přítomno v rozpuštěné formě.
  26. 26. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že terapeutické činidlo obsahuje alespoň jednu sloučeninu mající obecný vzorec kde R3 znamená methylovou skupinu, aminoskupinu nebo imidovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X znamená atom dusíku nebo CR5, kde R5 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a Y a Z znamenají nezávisle atomy uhlíku nebo dusíku definující sousední atomy pětičlenného až šestičlenného kruhu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo více polohách oxoskupinou,
    01-2670-03-Ma atomem halogenu, methylovou skupinou nebo halogenmethýlovou skupinou; nebo její isomer, tautomer, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo.
  27. 27. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že se alespoň jedna selektivně COX-2 inhibující účinná složka nebo proléčivo zvolí z množiny sestávající z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, parecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2 -(3,5-difluorfenyl)-3 -[4 -(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-onu, kyseliny (S)-6,8-dichlor-2- (trifluormethyl) -2fí-l-benzopyran-3-karboxylové, 2- (3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulf onyl)fenyl]-3-(2H) -pyridazinonu, kyseliny 5-methyl-2-(21-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové a jejich solí.
  28. 28. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že se alespoň jedna selektivně COX-2 inhibující účinná složka nebo proléčivo zvolí z množiny sestávající z celecoxibu, valdecoxibu, parecoxibu a jeho solí, rofecoxibu a etoricoxibu.
  29. 29. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že je alespoň jednou selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou nebo proléčivem valdecoxib nebo jeho proléčivo.
  30. 30. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že je alespoň jednou selektivně COX-2 inhibující účinnou složkou nebo proléčivem parecoxib nebo jeho sůl.
    • ·
    01-2670-03-Ma
  31. 31. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že jednosytným alkoholem je jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku.
  32. 32. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že se jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku zvolí z množiny sestávající z ethanolu, isopropanolu, n-butanolu a diethylenglykol monoethyletheru.
  33. 33. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že má kapalnou nebo polopevnou dávkovou formu.
  34. 34. Přípravek podle nároku 33, vyznačující se tím, že se dávková forma zvolí z množiny sestávající z krémů, past, gelů, mastí, lotionů a aerosolů.
  35. 35. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že vykazuje kůží prostupující dávku terapeutického činidla ne menší než přibližně 10 pg/cm2*den.
  36. 36. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že vykazuje kůží prostupující dávku terapeutického činidla ne menší než přibližně 25 pg/cm2>den.
  37. 37. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží.
    « ·
    01-2670-03-Ma • · ·· ·«··· ·· · mastných a jejich derivátů, kyseliny
  38. 38. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z terpenů, terpenoidů, alkoholů a jejich derivátů, mastných kyselin alkylesterů a glycerylesterů, esterů mastných kyselin a kyseliny glykolové nebo jejích solí, esterů laktátu a mastných alkoholů,. laurokapramu a jeho dimethylsulfoxidu, n-decylmethylsulfoxidu, salicylové a jejích alkylesterů, N,N-dimethylacetamidu, dimethylformamidu, N,W-dimethyltoluamidu, 2-pyrrolidinonu a jeho N-alkylových derivátů, 2-nonyl-l,3-dioxolanu, eukalyptolu, esterů sorbitanu a slunečních clon.
  39. 39. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z oleylalkoholu, methylsalicylátu, NMP, thymolu, mentholu, karvonu, karveolu, citrálu, dihydrokarveolu, dihydrokarvonu, neomentholu, isopulegolu, 4 -terpinenolu, menthonu, pulegolu, kafru, geraniolu, α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, trans.anetholu, jejich isomerů a racemických směsí.
  40. 40. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že obsahuje mastný alkohol a terpen nebo terpenoid jako zesilovače prostupnosti kůží.
  41. 41. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že obsahuje oleylalkohol a thymol jako zesilovače prostupnosti kůží.
    • · · · • · • ·
    01-2670-03-Ma • · · · · · ··· ···· ···· · · · · · · • · ·· ·· · · · ·· 77
  42. 42. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z kyseliny olejové, isopropyllaurátu, isopropylmyristátu, methyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylglykolátu, kaproylglykolátu, kokosylglykolátu, isostearoylglykolátu, lauroylglykolátu sodného, tromethaminu lauroylglykolátu, lauryllaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
  43. 43. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je glycerylmonolaurát.
  44. 44. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je sloučenina obecného vzorce kde R1 substituenty znamenají nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo NR5R6 skupinu, ve které R5 a Re znamenají nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R5 a R6 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineární, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 5 až 18 atomy uhlíku; R3 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu; R4 znamená atom
    4 4
    01-2670-03-Ma
    44 4444 44 4444 44
    4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 · 4444 4 444
    4 4 444 4 444 44444 vodíku nebo kyanoskupinu; n znamená 0 nebo 1; a q znamená 1 nebo 2.
  45. 45. Přípravek podle nároku 37, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z alkylesterů s 5 až 18 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, kyseliny p-aminobenzoové (PABA), kyseliny p-dimethylaminobenzoové, kyseliny 2-aminobenzoové, kyseliny skořicové, kyseliny p-methoxyskořicové, kyseliny salicylové a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylové.
  46. 46. Dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické činidlo rozpuštěné v solubilizačním množství farmaceuticky přijatelného nosiče, který obsahuje jednosytný alkohol s nízkou molekulovou hmotností, přičemž terapeutické činidlo obsahuje valdecoxib a/nebo jeho proléčivo a v přípravku je přítomno v koncentraci přibližně 0,5 mg/ml až přibližně 400 mg/ml.
  47. 47. Přípravek podle nároku 46, vyznačující se tím, že terapeutické činidlo obsahuje parecoxib nebo jeho sůl.
  48. 48. Přípravek podle nároku 46, vyznačující se tím, že jednosytným alkoholem je jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku.
    • ·
    01-2670-03-Ma • · · · ····· · · ·
  49. 49. Přípravek podle nároku 48, vyznačující se tím, že se jednosytný alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku zvolí z množiny sestávající z ethanolu, isopropanolu, n-butanolu a diethylenglykol monoethyletheru.
  50. 50. Přípravek podle nároku 46, vyznačující se tím, že má kapalnou nebo polopevnou dávkovou formu.
  51. 51. Přípravek podle nároku 50, vyznačující se tím, že se dávková forma zvolí z množiny sestávající z krémů, past, gelů, mastí, lotionů a aerosolů.
  52. 52. Přípravek podle nároku 46, vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží.
    mastných a jejich derivátů, kyseliny
  53. 53. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z terpenů, terpenoidů, alkoholů a jejich derivátů, mastných kyselin alkylesterů a glycerylesterů, esterů mastných kyselin a kyseliny glykolové nebo jejích solí, esterů laktátu a mastných alkoholů, laurokapramu a jeho dimethylsulfoxidu, n-decylmethylsulfoxidu, salicylové a jejích alkylesterů, Ν,Ν-dimethylacetamidu, dimethylformamidu, N,N-dimethyltoluamidu, 2-pyrrolidinonu a jeho N-alkylových derivátů, 2-nonyl-l,3-dioxolanu, eukalyptolu, esterů sorbitanů a slunečních clon.
    01-2670-03-Ma ♦ 0 0000 00 0000 00 0 00 0 000 000 0 0 0 0 0000 0 000 0 0 000 0 000 0000
    00 00 00000 00 0
  54. 54. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z oleylalkoholu, methylsalicylátu, NMP, thymolu, mentholu, karvonu, karveolu, citrálu, dihydrokarveolu, dihydrokarvonu, neomentholu, isopulegolu, 4-terpinenolu, menthonu, pulegolu, kafru, geraniolu, α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, trans.anetholu, jejich isomerů a racemických směsí.
  55. 55. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že obsahuje mastný alkohol a terpen nebo terpenoid jako zesilovače prostupnosti kůží.
  56. 56. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že obsahuje oleylalkohol a thymol jako zesilovače prostupnosti
    1 « \z kuzi.
  57. 57. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z kyseliny olejové, isopropyllaurátu, isopropylmyristátu, methyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylglykolátu, kaproylglykolátu, kokosylglykolátu, isostearoylglykolátu, lauroylglykolátu sodného, tromethaminu lauroylglykolátu, lauryllaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
    01-2670-03-Ma •0 0000 00 0000 00 0 00 0 000 000 0 0 0 0 0000 0 000 0 0 000 0 000 0000 0000 00 0 00 0
    00 00 00000 00 0
  58. 58. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je glycerylmonolaurát.
  59. 59. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je sloučenina obecného vzorce (CR^CRVcQsR2 (Rr kde R1 substituenty znamenají nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo NRSR6 skupinu, ve které R5 a R6 znamenají nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R5 a R6 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineární, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 5 až 18 atomy uhlíku; R3 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu; R4 znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu; n znamená 0 nebo 1; a q znamená 1 nebo 2.
  60. 60. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z alkylesterů s 5 až 18 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, kyseliny p-aminobenzoové (PABA), kyseliny p-dimethylaminobenzoové, kyseliny 2-aminobenzoové, kyseliny skořicové, kyseliny p-methoxyskořicové, kyseliny salicylové a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylové.
    01-2670-03-Ma ·· ···· «« ···· ·· « • · · · · · · a ♦ • · · · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · · · · • · · · ·· · ·· « ·* ·· ·· ··· ·* ·
  61. 61. Dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek ve formě pasty, masti, gelu nebo krému, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu selektivně COX-2 inhibující účinnou složku nebo proléčivo v celkovém množství 1,25 % hmotn. až 10 % hmotn., alespoň jedno rozpouštědlo v celkovém množství 50 % hmotn. až 97 % hmotn., alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží v celkovém množství 2 % hmotn. až 20 % hmotn. a alespoň jedno zahušůovadlo v celkovém množství 1 % hmotn. až 5 % hmotn.
    mastných a jejich derivátů, kyseliny
  62. 62. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z terpenů, terpenoidů, alkoholů a jejich derivátů, mastných kyselin alkylesterů a glycerylesterů, esterů mastných kyselin a kyseliny glykolové nebo jejích solí, esterů laktátu a mastných alkoholů, laurokapramu a jeho dimethylsulfoxidu, n-decylmethylsulfoxidu, salicylové a jejích alkylesterů, N, JV-dimethylacetamidu, dimethylformamidu, N,JV-dimethyltoluamidu, 2-pyrrolidinonu a jeho N-alkylových derivátů, 2-nonyl-l,3-dioxolanu, eukalyptolu, esterů sorbitanu a slunečních clon.
  63. 63. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z oleylalkoholu, methylsalicylátu, NMP, thymolu, mentholu, karvonu, karveolu, citrálu, dihydrokarveolu, dihydrokarvonu, neomentholu, isopulegolu, 4-terpinenolu, menthonu, pulegolu, kafru, geraniolu,
    01-2670-03-Ma • Φ ···· 99 9 • Φ 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • · 999 9 999 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 99 9 9 9 9 α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, trans.anetholu, jejich isomerů a racemických směsí.
  64. 64. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že obsahuje mastný alkohol a terpen nebo terpenoid jako zesilovače prostupnosti kůží.
  65. 65. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že obsahuje oleylalkohol a thymol jako zesilovače prostupnosti
    6 S/ Z kuzi.
  66. 66. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z kyseliny olejové, isopropyllaurátu, isopropylmyristátu, methyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylglykolátu, kaproylglykolátu, kokosylglykolátu, isostearoylglykolátu, lauroylglykolátu sodného, tromethaminu lauroylglykolátu, lauryllaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
  67. 67. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je glycerylmonolaurát.
    • 0
    0 ·
    0 0 0
    0 0 0 0 0 • 0
    01-2670-03-Ma
  68. 68. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že alespoň jedním zesilovačem prostupnosti kůží je sloučenina obecného vzorce kde R1 substituenty znamenají nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo NR5R6 skupinu, ve které R5 a R6 znamenají nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo R5 a R6 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineární, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 5 až 18 atomy uhlíku; R3 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu; R4 znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu; n znamená 0 nebo 1; a q znamená 1 nebo 2.
  69. 69. Přípravek podle nároku 61, vyznačující se tím, že se alespoň jeden zesilovač prostupnosti kůží zvolí z množiny sestávající z alkylesterů s 5 až 18 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, kyseliny p-aminobenzoové (PABA), kyseliny p-dimethylaminobenzoové, kyseliny 2-aminobenzoové, kyseliny skořicové, kyseliny p-methoxyskořicové, kyseliny salicylové a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylové.
  70. 70. Dermálně dopravitelný farmaceutický přípravek ve formě krému, pasty, gelu, masti, lotionu nebo aerosolu, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu selektivně
    01-2670-03-Ma • * ·»»· • 4 4
    44 4 444 444
    4 4 4 4 444· 4 444
    4 4 444 4 4 · 4 4···· ······ 4 44 4 • 4 44 4· ·4· 44 4
    COX-2 inhibující účinnou složku nebo proléčivo a sluneční clonu.
  71. 71. Přípravek podle nároku 70, vyznačující se tím, že sluneční clonou je oktyl p-dimethylaminobenzoát, který je přítomen v množství 1 % hmotn. až 10 % hmotn.
  72. 72. Způsob účinné cílené dopravy selektivně COX-2 inhibující účinné složky do místa bolesti a/nebo zánětu v těle subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje topické podání přípravku podle nároku 1 na kůži subjektu.
  73. 73. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že se přípravek podá na kůži v místě, které překrývá nebo které sousedí s místem bolesti a/nebo zánětu.
  74. 74. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že místem bolesti a/nebo zánětu je epidermální, dermální, subkutánní, muskulární nebo artikulární tkáň.
  75. 75. Způsob účinné cílené dopravy selektivně COX-2 inhibující účinné složky do místa bolesti a/nebo zánětu v těle subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje topické podání přípravku podle nároku 24 na kůži subjektu.
    • ·
    01-2670-03-Ma ί ί • · · · · · · · · • · ··· ·· ·· ··
  76. 76. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že se přípravek podává na kůži v místě, které překrývá nebo které sousedí s místem bolesti a/nebo zánětu.
  77. 77. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že místem bolesti a/nebo zánětu je epidermální, dermální, subkutánní, muskulární nebo artikulární tkáň.
  78. 78. Způsob účinné cílené dopravy selektivně COX-2 inhibující účinné složky do místa bolesti a/nebo zánětu v těle subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje topické podání přípravku podle nároku 46 na kůži subjektu.
  79. 79. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že se přípravek podává na kůži v místě, které překrývá nebo které sousedí s místem bolesti a/nebo zánětu.
  80. 80. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že místem bolesti a/nebo zánětu je epidermální, dermální, subkutánní, muskulární nebo artikulární tkáň.
  81. 81. Způsob účinné cílené dopravy selektivně COX-2 inhibující účinné složky do místa bolesti a/nebo zánětu v těle subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje topické podání přípravku podle nároku 61 na kůži subjektu.
    01-2670-03-Ma
  82. 82. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že se přípravek podává na kůži v místě, které překrývá nebo které sousedí s místem bolesti a/nebo zánětu.
  83. 83. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že místem bolesti a/nebo zánětu je epidermální, dermální, subkutánní, muskulární nebo artikulární tkáň.
  84. 84. Způsob účinné cílené dopravy selektivně COX-2 inhibující účinné složky do místa bolesti a/nebo zánětu v těle subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje topické podání přípravku podle nároku 70 na kůži subjektu.
  85. 85. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že se přípravek podává na kůži v místě, které překrývá nebo které sousedí s místem bolesti a/nebo zánětu.
  86. 86. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že místem bolesti a/nebo zánětu je epidermální, dermální, subkutánní, muskulární nebo artikulární tkáň.
  87. 87. Způsob účinné systemické léčby subjektu trpícího poruchou mediovanou COX-2, vyznačující se tím, že zahrnuje transdermální podání přípravku podle nároku 1.
    • · ·· ·
    01-2670-03-Ma
  88. 88. Způsob podle nároku 87, vyznačující se tím, že se přípravek uvede do kontaktu s plochou kůže subjektu, která není větší než přibližně 400 cm2.
  89. 89. Způsob účinné systemické léčby subjektu trpícího poruchou mediovanou COX-2, vyznačující se tím, že zahrnuje transdermální podání přípravku podle nároku 24.
  90. 90. Způsob podle nároku 89, vyznačující se tím, že se přípravek uvede do kontaktu s plochou kůže subjektu, která není větší než přibližně 400 cm2.
  91. 91. Způsob účinné systemické léčby subjektu trpícího poruchou mediovanou COX-2, vyznačující se tím, že zahrnuje transdermální podání přípravku podle nároku 46.
  92. 92. Způsob podle nároku 91, vyznačující se tím, že se přípravek uvede do kontaktu s plochou kůže subjektu, která není větší než přibližně 400 cm2.
  93. 93. Způsob účinné systemické léčby subjektu trpícího poruchou mediovanou COX-2, vyznačující se tím, že zahrnuje transdermální podání přípravku podle nároku 61.
    • ·
    01-2670-03-Ma
  94. 94. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že se přípravek uvede do kontaktu s plochou kůže subjektu, která není větší než přibližně 400 cm2.
  95. 95. Způsob účinné systemické léčby subjektu trpícího poruchou mediovanou COX-2, vyznačující se tím, že zahrnuje transdermální podání přípravku podle nároku 70.
  96. 96. Způsob podle nároku 95, vyznačující se tím, že se přípravek uvede do kontaktu s plochou kůže subjektu, která není větší než přibližně 400 cm2.
CZ20033241A 2001-05-31 2002-05-30 Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol CZ20033241A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29483801P 2001-05-31 2001-05-31
US35075601P 2001-11-13 2001-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033241A3 true CZ20033241A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=26968778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033241A CZ20033241A3 (cs) 2001-05-31 2002-05-30 Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20030161867A1 (cs)
EP (1) EP1404345A2 (cs)
JP (1) JP2004532871A (cs)
KR (1) KR20040033286A (cs)
CN (1) CN1547474A (cs)
AP (1) AP2003002922A0 (cs)
BR (1) BR0210104A (cs)
CA (1) CA2448627A1 (cs)
CO (1) CO5640125A2 (cs)
CR (1) CR7173A (cs)
CZ (1) CZ20033241A3 (cs)
EA (1) EA200301200A1 (cs)
EC (1) ECSP034869A (cs)
HU (1) HUP0600294A2 (cs)
IL (1) IL159100A0 (cs)
IS (1) IS7055A (cs)
MA (1) MA27030A1 (cs)
MX (1) MXPA03010991A (cs)
NO (1) NO20035325D0 (cs)
OA (1) OA12613A (cs)
PL (1) PL367337A1 (cs)
SK (1) SK14762003A3 (cs)
TN (1) TNSN03127A1 (cs)
WO (1) WO2002096435A2 (cs)
ZA (1) ZA200309298B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4283507B2 (ja) * 2002-08-02 2009-06-24 久光製薬株式会社 経皮投与用貼付剤
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
ES2344062T5 (es) * 2003-01-23 2013-04-26 Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Limited Formulación y procedimientos para el tratamiento de la trombocitopenia
EP1673079A1 (en) * 2003-10-08 2006-06-28 Novartis AG Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US7666914B2 (en) * 2004-06-03 2010-02-23 Richlin David M Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents
KR20070097092A (ko) * 2005-01-14 2007-10-02 리포 케미컬즈 인크. 과다색소침착된 피부 치료용 조성물 및 치료방법
AR054336A1 (es) * 2005-03-30 2007-06-20 Astion Dev As Tratamiento de enfermedades dermatologicas y del prurito
RS50693B (sr) * 2005-06-14 2010-06-30 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Stabilni farmaceutski gel diklofenak natrijuma
US20070243275A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-18 Gilbard Jeffrey P Methods and compositions for the treatment of infection or infectious colonization of the eyelid, ocular surface, skin or ear
US20120040809A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Formicola Thomas M Stretch-Out Roll Up Bar
FR2905601A1 (fr) * 2006-09-11 2008-03-14 Innoderm Sarl Utilisation de derives oleiques comme methode et composition favorisant la penetration cutanee des actifs contenus dans les compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou dermatologiques.
JP5432716B2 (ja) 2006-10-17 2014-03-05 ヌーボ リサーチ インコーポレイテッド ジクロフェナクゲル
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US7910597B2 (en) 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
HU227970B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
DE102007034976A1 (de) 2007-07-26 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur transdermalen Anwendung bei Tieren
CA2730787A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 David M. Cohen Topical drug delivery system
ES2414158T3 (es) 2008-10-20 2013-07-18 Unilever Nv Una composición antimicrobiana
US8618164B2 (en) 2009-03-31 2013-12-31 Nuvo Research Inc. Treatment of pain with topical diclofenac compounds
NZ596254A (en) 2009-05-01 2013-06-28 Advanced Vision Res Inc Cleanser compositions and methods for using the same comprising linalool, hinokitiol, diol and surfactant
PL2480090T3 (pl) 2009-09-24 2014-04-30 Unilever Nv Środek dezynfekujący zawierający eugenol, terpineol oraz tymol
WO2011041609A2 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Nuvo Research Inc. Topical formulations
EP2485730A1 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Nuvo Research Inc. Topical formulation comprising etoricoxib and a zwitterionic surfactant
EP2575813A1 (en) * 2010-05-28 2013-04-10 Nuvo Research Inc. Topical etoricoxib formulation
EA201201632A1 (ru) * 2010-05-31 2013-04-30 Юнилевер Н.В. Композиция для ухода за кожей
JP2012020991A (ja) * 2010-06-16 2012-02-02 Takasago Internatl Corp 経皮吸収促進剤、及びこれを含有する皮膚外用製剤
CN103354741B (zh) 2010-12-07 2016-01-13 荷兰联合利华有限公司 口腔护理组合物
CA2822683C (en) 2011-01-04 2015-05-12 Ista Pharmaceuticals, Inc. Bepotastine compositions
US20140057976A1 (en) * 2011-03-31 2014-02-27 Evocutis Plc Usnic acid topical formulation
KR20140077902A (ko) * 2011-10-05 2014-06-24 더글라스 파머수티클스 엘티디. 약학적 방법 및 아씨트레틴을 함유하는 국소 조성물
EP2773315B1 (en) 2011-11-03 2015-07-08 Unilever N.V. A personal cleaning composition
GB201205642D0 (en) 2012-03-29 2012-05-16 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations
GB201206486D0 (en) * 2012-04-12 2012-05-30 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations and uses thereof
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
WO2014157727A1 (ja) * 2013-03-29 2014-10-02 株式会社ＡｓｋＡｔ 眼疾患治療剤
CA2932156A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
CA2966843A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Achelios Therapeutics, Inc. Sprayable analgesic compositions
LT3316857T (lt) 2015-06-30 2021-11-25 Sequessome Technology Holdings Limited Daugiafazės kompozicijos
CN105663032A (zh) * 2016-02-23 2016-06-15 青岛科技大学 一种维他昔布软膏剂的制备方法
CN106267218A (zh) * 2016-10-18 2017-01-04 华北理工大学 4‑萜品醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法
KR102042456B1 (ko) * 2018-03-22 2019-11-08 크리스탈지노믹스(주) 경피흡수제제
KR20210028609A (ko) * 2018-05-31 2021-03-12 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 경피 흡수성 제제
RU2685436C1 (ru) * 2018-06-22 2019-04-18 ЗАО "ФармФирма "Сотекс" Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей
KR20220001170A (ko) 2020-06-29 2022-01-05 김종림 앙카볼트
KR102619716B1 (ko) * 2020-10-20 2023-12-29 고려대학교 산학협력단 저온에서도 우수한 항균활성을 갖는 항진균용 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3526887B2 (ja) * 1993-04-23 2004-05-17 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
EP0828717B1 (en) * 1995-05-25 2002-09-04 G.D. SEARLE &amp; CO. Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
EP0892791B1 (en) * 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
GB2340751B (en) * 1998-08-12 2003-11-05 Edko Trading Representation Pharmaceutical compositions
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
ATE288256T1 (de) * 1999-01-14 2005-02-15 Noven Pharma Dermale zusammensetzungen
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2000072883A2 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Aviana Biopharm Pharmaceutical transdermal compositions
IN191512B (cs) * 2000-01-21 2003-12-06 Panacea Biotech
WO2002005799A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
IN191090B (cs) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
IS7055A (is) 2003-11-27
MA27030A1 (fr) 2004-12-20
EP1404345A2 (en) 2004-04-07
NO20035325D0 (no) 2003-11-28
CA2448627A1 (en) 2002-12-05
PL367337A1 (en) 2005-02-21
CO5640125A2 (es) 2006-05-31
ECSP034869A (es) 2004-07-23
BR0210104A (pt) 2004-06-08
HUP0600294A2 (en) 2007-02-28
IL159100A0 (en) 2004-05-12
WO2002096435A2 (en) 2002-12-05
TNSN03127A1 (fr) 2005-12-23
CN1547474A (zh) 2004-11-17
ZA200309298B (en) 2004-05-12
SK14762003A3 (sk) 2004-08-03
WO2002096435A3 (en) 2003-05-01
CR7173A (es) 2004-04-22
KR20040033286A (ko) 2004-04-21
EA200301200A1 (ru) 2004-06-24
MXPA03010991A (es) 2004-02-27
JP2004532871A (ja) 2004-10-28
US20030161867A1 (en) 2003-08-28
OA12613A (en) 2006-06-09
AP2003002922A0 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033241A3 (cs) Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol
AU2002254609B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (COX-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant
AU2002256031B2 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
AU2002256031A1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040126415A1 (en) Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2008520652A (ja) 非水性液状の非経口的アセクロフェナク製剤
US20050020658A1 (en) Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20060148877A1 (en) Pharmaceutical formulations of celcoxib
KR20050072823A (ko) 셀레콕시브 전구약물
AU2002344227A1 (en) Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol