RU2685436C1 - Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей - Google Patents
Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685436C1 RU2685436C1 RU2018122768A RU2018122768A RU2685436C1 RU 2685436 C1 RU2685436 C1 RU 2685436C1 RU 2018122768 A RU2018122768 A RU 2018122768A RU 2018122768 A RU2018122768 A RU 2018122768A RU 2685436 C1 RU2685436 C1 RU 2685436C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ketoprofen
- glucosamine
- polyethylene glycol
- chondroprotector
- peg
- Prior art date
Links
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 title claims description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 40
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 21
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims abstract description 18
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- YHHHHJCAVQSFMJ-FNORWQNLSA-N (3e)-deca-1,3-diene Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C YHHHHJCAVQSFMJ-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 40
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001012 protector Effects 0.000 abstract 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 8
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000867418 Morion Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylfurfural Natural products COC1=CC=C(C=O)O1 RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- PPNGALBGZJBTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzoylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PPNGALBGZJBTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVAABDIDXUTUKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical class OCC(O)CO.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WVAABDIDXUTUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 231100000984 chondrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057204 dimethicone 100 Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical group CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальному средству для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащему фармацевтически необходимое количество хондропротектора, нестероидного противовоспалительного средства, антиоксиданта для хондропротектора, гелеобразователя, способного образовывать гели в кислой среде, смеси неионогенных эмульгаторов 1 и 2 рода и смеси растворителей, где в качестве хондропротектора оно содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства - кетопрофен, отличающемуся тем, что смесь растворителей содержит N-метилпирролидон, полиэтиленгликоль 400 и воду, а антиоксидант для хондропротектора представляет собой натрия метабисульфит, при этом рН среды находится в пределах от 3 до 2. Изобретение обеспечивает увеличение стабильности препарата, заключающееся в существенном снижении образования продуктов разложения глюкозамина и модификации кетопрофена, а также увеличение срока хранения как минимум до 2-х лет. 5 з.п. ф-лы, 7 табл., 12 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальным препаратам для профилактики и лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащим в качестве активных компонентов хондропротекторы и нестероидные противовоспалительные средства.
Остеоартрит (далее - OA) - хроническое прогрессирующее заболевание синовиальных суставов, этиология которого неизвестна. OA относят к тяжелым недугам человечества, а проблема лечения этого заболевания является одной из ключевых в терапии, ортопедии, ревматологии и клинической фармации. OA широко распространен среди людей пожилого и зрелого возраста, характеризуется дегенерацией суставного хряща, структурными изменениями субхондральной кости, умеренно или выражено протекающими синовитами, хроническим течением и тенденцией к прогрессированию. Все это обуславливает снижение трудоспособности (в среднем в 60% случаев) и приводит в 11,5% случаев к инвалидности больных наиболее трудоспособного возраста [1].
Особую значимость приобретает данная проблема в связи с ростом продолжительности жизни человека. Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, дистрофические изменения в суставах обнаруживаются в 50% случаев у людей старше 40 лет, а в возрасте 70 лет это заболевание отмечено у 90% населения. В целом, удельный вес OA в общей структуре заболеваемости населения составляет 12% и занимает первое место среди патологий суставов [1].
При OA нарушения определяются во всех структурных компонентах сустава, но наиболее выраженные изменения прослеживаются в суставном хряще, в соответствии с которыми выделяют 4 стадии OA. Имеются разные точки зрения на гистохимические и метаболические нарушения в суставном хряще при OA, в частности, снижение содержания глюкозаминогликанов (ГАГ), связанное с угасанием биохимических процессов в хондроцитах. Кроме того, отмечается понижение способности хряща удерживать вновь синтезированные хондроцитами макромолекулы ГАГ в матриксе за счет превращения их в форму, не способную вступать в связь с гиалуроновой кислотой. С развитием дистрофических и деструктивных нарушений в суставном хряще снижается плотность хондроцитов за счет их гибели [1, 2].
Разрушение суставного хряща возможно из-за воздействия ферментов, которые образуются при воспалении. Существенным звеном в патогенезе заболевания может быть повышение биосинтеза простагландинов и накопление их в синовиальной жидкости, что способствует повреждению хрящевой ткани и индукции синовита (воспаления синовиальной оболочки). Воспалительный процесс в условиях OA приводит к деструкции суставного хряща [1, 2].
OA сопровождается болью, которая усиливается при прогрессировании заболевания [3]. Нестероидные противовоспалительные средства (далее НПВС) используют для системного и местного лечения OA при острой и хронической боли [1-4]. Основной механизм действия НПВС - способность к угнетению активности циклооксигеназы (ЦОГ), благодаря чему снижается биосинтез простагландинов и других медиаторов воспаления. ЦОГ-1 отвечает за синтез тромбоксана и простагландинов, которые регулируют физиологические функции; в частности, защиту слизистых оболочек, а ЦОГ-2 - преимущественно за синтез простагландинов, которые принимают участие в развитии воспалительного процесса и боли [4]. Ингибирование ЦОГ-1 ведет к развитию эрозивно-язвенных процессов в гастродуоденальной зоне [4]. Такой специфический синдром называется НПВС-гастродуоденопатия. Механизм поражения слизистой при применении НПВС осуществляется следующим образом: торможение синтеза простагландинов в слизистой уменьшает опосредованную простагландинами выработку защитной слизи и бикарбонатов, что приводит к появлению эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией. Среди НПВС наиболее выраженным ульцерогенным действием обладают неселективные ингибиторы ЦОГ, к которым, в частности, относятся индометацин, кеторолак, диклофенак, пироксикам и кетопрофен, оказывающие в то же время сильное противовоспалительное и обезболивающее действие [4]. Поэтому при OA перспективным является накожное применение лекарственных средств с неселективными НПВС, что обеспечивает их трансдермальное проникновение к воспаленному суставу и эффективное терапевтическое действие при низкой биодоступности, благодаря чему может снижаться частота и выраженность побочных эффектов [5-8]. При этом перпективным неселективным НПВС для симптоматического лечения OA является кетопрофен, который не оказывает хондротоксического действия [1].
Известен препарат Фастум® гель 2,5%, содержащий кетопрофен в концентрации 2,5% (сведения взяты из ИМП, опубликованной 21.12.2010). Этот препарат наиболее широко применяется для накожного применения при лечении OA [1, 2, 7, 8]. Однако данному препарату свойственен недостаток; он предназначен только для симптоматической терапии, связанной с уменьшением воспаления и боли, и не способствует восстановлению хрящевой ткани.
Известны препараты в форме гелей и кремов, содержащие хондропротекторы, например, Хондроксид® гель 5%, содержащий 5% хондроитин сульфата. Однако этому препарату свойственны недостатки, связанные с тем, что хондроитин сульфат имеет большую молекулярную массу 20000-30000 а.е.м., вследствие чего не может проникать через кожу и оказывать хондропротекторное действие при OA, так как оптимальная проницаемость связана с небольшой молекулярной массой менее 500 а.е.м. [9-11]. Известен препарат Хондроксид® Максимум крем 8%, содержащий 8% глюкозамина сульфата калия хлорида, имеющего низкую молекулярную массу, и применяемый для лечения OA. Однако этому препарату также свойственны недостатки; он предназначен для оказания только хондропротекторного действия и из-за отсутствия в его составе НПВС не обладает противовоспалительной и анальгетической активностью. В составе трансдермального препарата отсутствуют усилители проникновения, что разработчики попытались компенсировать большим содержанием хондропротектора.
В данный момент на территории РФ действует патент RU 2582278 (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», 25.04.2013), защищающий трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащее глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, кетопрофен, N-метилпирролидон (усилитель проникновения), пропиленгликоль, антиоксидант для хондропротектора (лидокаин и лимонную кислоту), полимер для образования геля в кислой среде и эмульгаторы. Указанный патент выбран в качестве прототипа, поскольку описанное в нем средство содержит комбинацию хондропротектора глюкозамина и НПВС кетопрофена, которые находятся в фармацевтически приемлемой основе в растворенном состоянии, а основа обеспечивает их трансдермальный транспорт, благодаря N-метилпирролидону, с проявлением хондропротекторного, противовоспалительного и анальгетического действия в опытах in vivo.
Однако описанное в прототипе средство не удовлетворяет существующим требованиям к стабильности. Срок его хранения составляет всего около 1 года. Как показали исследования авторов настоящей заявки, в условиях более длительного хранения количество образовавшихся продуктов разложения кетопрофена и глюкозамина превышает допустимые пределы, а содержание кетопрофена и глюкозамина соответственно уменьшается ниже допустимых пределов, что не позволяет выпускать указанный препарат серийно как готовое лекарственное средство и резко ограничивает возможность его применения у больных OA только как экстемпорального лекарственного средства.
Задача настоящего изобретения - повышение стабильности и увеличение сроков хранения препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамин в форме геля.
При создании такой композиции необходимо сбалансированно подобрать вспомогательные вещества и тип основы с учетом того, что кетопрофен и глюкозамина гидрохлорид обладают различными химическими и физико-химическими свойствами. Кетопрофен является органической кислотой, а глюкозамина гидрохлорид - солью органического основания. Глюкозамина гидрохлорид легко растворим в воде, а кетопрофен легко растворим в этаноле и практически не растворим в воде. Понижение температуры при хранении препарата должно предотвращать разложение глюкозамина, но при этом может происходить кристаллизация растворенного кетопрофена.
Поставленная задача решается посредством создания нового состава трансдермального средства для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащего фармацевтически необходимое количество хондропротектора, нестероидного противовоспалительного средства, антиоксиданта для хондропротектора, гелеоюразователя, способного образовывать гелив кислой среде, смеси эмульгаторов 1 и 2 рода и смеси растворителей, где в качестве хондропротектора оно содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства - кетопрофен, отличающийся тем, что смесь растворителей содержит N-метилпирролидон (далее NMП), полиэтиленгликоль 400 (далее ПЭГ 400) и воду, а антиоксидант для хондропротектора представляет собой натрия метабисульфит, при этом рН среды находится в пределах от 3 до 2.
Техническим результатом заявленного изобретения является увеличение стабильности препарата, заключающееся в существенном снижении образования продуктов разложения глюкозамина и модификации кетопрофена, а также увеличении срока хранения, как минимум, до 2-х лет.
Краткое описание чертежей.
Фиг. 1 - Хроматограммы растворов кетопрофена 2,5% с рН 3,0, демонстрирующие образование примесей кетопрофена в стрессовых условиях при температуре 60°С после 12 недель хранения, со следующим составом растворителей (сверху вниз): 1) 50% N-метилпирролидона (NМП), 15% воды, 35% ПЭГ 400; 2) 50% NМП, 15% воды, 35% пропиленгликоля (ПГ); 3) 50% NMП, 15% воды, 35% диэтиленгликоля моноэтилового эфира (ДМЭ) (Transcutol® Р); 4) 50% NMП, 15% воды, 35% этанола (96%); 5) 65% NМП, 5% воды, 30% глицерина; 6) 85% NMП, 15% воды.
Фиг. 2 - УФ-спектры поглощения кетопрофена и примесей кетопрофена, образовавшихся в растворах с ПГ, этанолом и глицерином, снятые при хроматографировании растворов кетопрофена.
Фиг. 3 - Хроматограмма модельного раствора кетопрофена, содержащего ПГ, полученная в режиме сканирования масс в диапазоне 120-500 m/z, где пик со временем удерживания (Rt) 6,945 мин соответствует кетопрофену; пик с Rt=9,064 мин - кетопрофена ПГ эфиру, пик с Rt=9,749 мин - кетопрофена ПГ эфиру.
Фиг. 4 - Масс-спектр пика с Rt=6,945 мин (см. фиг. 3) с М.м.=254 а.е.м.
Фиг. 5 - Масс-спектр пика с Rt=9,064 мин (см. фиг. 3) с М.м.=313 а.е.м.
Фиг. 6 - Масс-спектр пика с Rt=9,749 мин (см. фиг. 3) с М.м.=313 а.е.м.
Фиг. 7 - Графики зависимостей растворимости кетопрофена в смешанных растворителях NMП - ПЭГ 400 - вода при температурах 6°С и 25°С от содержания ПЭГ 400 (при постоянном содержании NMП 18 масс. %).
Фиг. 8 - Фотографии лабораторных образцов препарата после хранения в течение 1 года при температуре 25°С и разном содержании натрия метабисульфита: 0% (препарат-прототип), 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,00%.
Фиг. 9 - Хроматограмма испытуемого раствора препарата-прототипа, полученная в условиях количественного определения примесей глюкозамина после хранения препарата-прототипа при температуре 25°С в течение 1 года, где пик с Rt=14,974 мин соответствует гидроксиметилфурфуролу (ГМФ), а пики со временами удерживания 3,678 мин, 4,769 мин, 5,096 мин, 7,848 мин, 8,258 мин и 10,731 мин - неидентифицированным продуктам разложения глюкозамина.
Фиг. 10 - Хроматограммы, полученные в условиях количественного определения примесей кетопрофена, где: 1) хроматограмма раствора сравнения, 2) хроматограмма испытуемого раствора препарата, содержащего ПГ и натрия метабисульфит, 3) хроматограмма испытуемого раствора препарата, содержащего ПЭГ 400 и натрия метабисульфит, после 6 месяцев хранения при температуре 25°С.
Примечание. Пики с Rt≈5,134 мин на хроматограммах 1, 2 и 3 соответствуют кетопрофену; пики с Rt=6,515 мин и Rt=7,020 мин на хроматограмме 2 соответствуют кетопрофена ПГ эфирам. На хроматорамме испытуемого раствора (1) пики посторонних примесей отсутствуют.
Фиг. 11 - Хроматограммы, полученные в условиях количественного определения примесей глюкозамина, где: 1) хроматограмма раствора плацебо; 2) хроматограмма испытуемого раствора препарата после 6 мес хранения при 25°С; 3) хроматограмма стандартного раствора, содержащего ГМФ и метилпиразин.
Примечание. Пики с Rt=5,076 мин и Rt=5,074 мин на хроматограммах 1 и 2 соответствуют основе препарата; пики с Rt=1,093 мин, Rt=1,227 мин и 1,930 мин на хроматограмме 2 соответствуют неидентифицированным примесям; пик с Rt=6,171 мин на хроматограмме стандартного раствора 3 соответствует ГМФ, а пик с Rt=7,869 мин - метилпиразину. На хроматорамме раствора (2) пик ГМФ отсутствует.
Фиг. 12 - Фотографии образцов препарата-прототипа (1) и препарата, содержащего ПЭГ 400 и натрия метабисульфит (2), после 1 года хранения при температуре 25°С.
Изучение взаимодействия кетопрофена с гидрофильными растворителями
Препарат кетопрофена в форме геля стандартизован в монографии «Ketoprofen Gel» Британской Фармакопеи. Так, в геле кетопрофена, в состав которого входит этиловый спирт, с установленными границами рН от 5,0 до 7,5 предлагается нормировать в качестве посторонних примесей кетопрофена этиловый эфир на уровне не более 4%. То есть, кетопрофен, являясь органической кислотой, образует в процессе хранения сложный эфир с этанолом. В композиции согласно прототипу содержится пропиленгликоль, который также содержит гидроксильные группы, а рН геля нормируется в пределах от 2,0 до 3,0. Поэтому было исследовано образование продуктов модификации кетопрофена в зависимости от состава смешанных растворителей и рН растворов при стрессовых условиях - температуре (60±2)°С. Предварительно была разработана методика количественного определения кетопрофена и проведена ее валидация. Разработанная методика соответствовала требованиям по следующим валидационным показателям: специфичность, правильность, линейность, прецизионность [12]. Также была разработана и валидирована методика количественного определения неидентифицированных примесей кетопрофена (по кетопрофену), которая также соответствовала определенным валидационным характеристикам [12].
Предварительно было установлено, что кетопрофен не образует продуктов модификации с N-метилпирролидоном (NMP), который использовали в составе всех экспериментальных образцов смешанных растворителей в концентрации 50 масс. % для растворения кетопрофена. Были приготовлены различные растворы, которые содержали 2,5% кетопрофена, растворенного в смешанных растворителях, содержащих 50% NMP, 15% воды и около 35% либо пропиленгликоля (ПГ), либо глицерина, либо этанола 96%, либо диэтиленгликоля моноэтилового эфира (ДМЭ, Transcutol® Р), либо ПЭГ 400. В качестве контрольного образца был приготовлен раствор, содержащий 2,5% кетопрофена, 85% NMP и 15% воды. Далее, в каждой тройной системе доводили рН раствора до 3,0; 5,0 или 7,0 при помощи либо фосфорной кислоты, либо калия гидроксида, после чего данные растворы выдерживали в течение 12 недель при температуре 60°С.
После проведения исходного анализа данных растворов на количественное содержание кетопрофена и количественное содержание посторонних примесей было обнаружено, что в процессе изготовления экспериментальных образцов растворов примеси кетопрофена не образуются. Примеси образовывались в процессе хранения растворов и при воздействии на них высокой температуры 60°С. Некоторые результаты анализов растворов кетопрофена после их хранения при температуре 60°С представлены в табл. 1.
Как видно из хроматограмм на фиг. 1, во всех растворах образовалась примесь кетопрофена A (Rt≈8,2 мин) в концентрациях от 0,78% до 0,92% (в среднем 0,87%) (табл. 1). Полученные результаты свидетельствуют, что образование кетопрофена примеси А не зависит от состава растворителей и рН растворов, а обусловлено воздействием на растворы кетопрофена стрессового фактора - высокой температуры 60°С. При хранении растворов при температуре 25°С кетопрофена примесь А не образовывалась.
В растворах, содержащих ПЭГ 400, ПГ, ДМЭ, этанол или глицерин, то есть растворители с гидроксильными группами, в процессе хранения при температуре 60°С образуются неидентифицированные примеси. Так, на хроматограммах растворов, содержащих ПГ или глицерин, обнаруживаются по два дополнительных пика, а в растворах с этанолом и ДМЭ - по одному пику (фиг. 1). В растворе с ПЭГ 400 примеси также образовались, однако в гораздо меньшем количестве (табл. 1). В контрольном растворе, содержащем NMП и воду, неидентифицированные примеси не обнаруживаются (фиг. 1, табл. 1).
В качестве примеров на фиг. 2 представлены полученные на хроматографе с диодно-матричным детектором УФ-спектры кетопрофена и примесей кетопрофена, образовавшихся при наличии в растворах ПГ, этанола или глицерина. Эти УФ-спектры идентичны и имеют максимум оптического поглощения при 255 нм, что свидетельствует о наличии одинаковой хромофорной группы. Очевидно, что образовавшиеся примеси являются производными кетопрофена.
Для идентификации указанных примесей были получены хроматограммы модельных растворов на хроматографе с масс-детектором, а также масс-спектры кетопрофена и примесей с определением их молекулярных масс (табл. 1). Пример хроматограммы представлен на фиг. 3, а примеры масс-спектров - на фиг. 4, 5 и 6.
Как следует из фиг. 3-6, масс-спектр пика с Rt=6,945 мин соответствует масс-спектру кетопрофена, а пики с Rt=9,064 мин и Rt=9,749 мин на хроматограмме, представленной на фиг. 3, принадлежат двум сложным эфирам кетопрофена и ПГ, которые имеют одинаковые молекулярные массы 312 а.е.м. В растворах кетопрофена, содержащих глицерин, также образуются два глицериновых эфира кетопрофена с одинаковыми молекулярными массами 329 а.е.м. Наличие двух пиков примесей в растворах кетопрофена с ПГ и глицерином могло быть связано либо с образованием сложных эфиров с разными энантиомерами кетопрофена, поскольку кетопрофен является рацематом, либо со взаимодействием молекул кетопрофена с разными гидроксигруппами растворителей. При использовании в растворах вместо рацемата (кетопрофена) одного энантиомера (декскетопрофена) на хроматограммах были также получены по два пика примесей, что свидетельствует об образовании сложных эфиров кетопрофена с разными гидроксигруппами ПГ или глицерина.
При наличии в растворе кетопрофена этанола образуется примесь с М.м.=282 а.е.м., что соответствует кетопрофена этиловому эфиру; при наличии ДМЭ (Transcutol® Р) - эфир ДМЭ и кетопрофена с М.м.=370 а.е.м. (табл. 1).
ПЭГ 400 является смесью полиэтиленгликолей, которые имеют разные молекулярные массы и содержат концевые гидроксильные группы. При хранении растворов кетопрофена при температуре 60°С образуются соответственно ПЭГ эфиры кетопрофена с разными молекулярными массами, которые на хроматограмме выходят в виде одного пика (фиг. 1).
Табл. 1 - Результаты анализов растворов кетопрофена после хранения при температуре 60°С
Падение концентрации кетопрофена в растворах в процессе хранения сопровождается увеличением содержания эфиров кетопрофена (табл. 1). По уменьшению содержания продуктов взаимодействия кетопрофена и гидрофильных растворителей последние можно расположить в ряду: этанол > глицерин > ПГ > ДМЭ > ПЭГ 400 > NMП. При этом NMП эфиров с кетопрофеном не образует.
Как следует из данных табл. 1, с уменьшением рН растворов увеличивается содержание эфиров кетопрофена с этанолом, ПГ, глицерином, ДМЭ и ПЭГ 400. При рН=7,0 уменьшение содержания кетопрофена несущественно, а образование эфиров отсутствует или минимально. При рН=5,0 падение содержания кетопрофена оказывается больше в среднем в 2,4 раза, и соответственно больше образуется эфиров кетопрофена. В растворах, имеющих рН=3,0 и содержащих этанол, ПГ и глицерин, содержание кетопрофена уменьшается на 21-25%, а содержание сложных эфиров возрастает до 18-23%. При рН=3,0 падение содержания кетопрофена и образование сложных эфиров оказываются наименьшими в случае ПЭГ 400. При этом падение содержания кетопрофена меньше зависит от рН, а содержание образовавшихся эфиров оказывается примерно в 6-10 раз меньше по сравнению с растворами, содержащими этанол, глицерин и ПГ. Можно прогнозировать, что образование эфиров кетопрофена с ПЭГ 400 при температуре 25°С окажется несущественным для стабильности препарата.
По результатам исследований для разработки геля кетопрофена, имеющего кислую среду, рационально в качестве растворителей использовать NMП, ПЭГ 400 и воду в соотношениях, оптимальных для растворения кетопрофена и глюкозамина гидрохлорида. То есть, вместо пропиленгликоля, использованного в составе препарата-прототипа, следует использовать ПЭГ 400.
Исследование растворимости кетопрофена и глюкозамина гидрохлорида в системе растворителей N-метилпирролидон - ПЭГ 400 - вода
В табл. 2 и на фиг. 7 показано влияние массового соотношения между ПЭГ 400 и водой (при постоянном содержании NMP 18 масс. %) на растворимость кетопрофена при температурах 6°С (условия холодильника) и 25°С (верхний предел температуры хранения).
Таблица 2 - Растворимость кетопрофена в смесях NMP (18 частей масс.) - ПЭГ 400 - вода, при температурах 6°С и 25°С при разных массовых соотношениях между ПЭГ 400 и водой
Как следует из данных, представленных в табл. 2 и на фиг. 7, 2 г кетопрофена растворяются в смешанном растворителе NMП - ПЭГ 400 -вода при температурах 6°С и 25°С, если содержание ПЭГ 400 составляет соответственно 22 г и 15 г. При постоянном содержании в смеси NMP 18 г растворимость гидрофобного вещества кетопрофена тем выше, чем больше содержание ПЭГ 400. Однако с увеличением содержания ПЭГ 400 уменьшается растворимость гидрофильного вещества глюкозамина гидрохлорида и возрастает риск его кристаллизации тем больше, чем ниже температура (табл. 3).
Таблица 3 - Кристаллизация кетопрофена и глюкозамина гидрохлорида при разных массовых соотношениях между ПЭГ 400 и водой и при разных температурах
Как следует из табл. 3, оптимальным для растворимости обоих действующих веществ в дисперсионной среде геля является содержание ПЭГ 400 от 23,5 г до 24,0 г. При температурах 25°С и 14°С кетопрофен и глюкозамина гидрохлорид растворимы при содержании ПЭГ 400 приблизительно 23,75 г±10%. С понижением температуры растворимость уменьшается; при температуре 14°С единичные кристаллы кетопрофена появляются при содержании ПЭГ 400 21,0 г, а при температуре 6°С на вторые сутки хранения раствора обильный осадок кетопрофена образуется при содержании ПЭГ 400 22,5 г. При температуре 6°С осадок глюкозамина гидрохлорида образуется при содержании ПЭГ 400 25,0 г. С понижением температуры область массовых соотношений между ПЭГ 400 и водой, при которой имеют место стабильные растворы гидрофильного и гидрофобного действующих веществ сужается. При температуре 6°С кетопрофен и глюкозамина гидрохлорид растворимы при содержании ПЭГ 400 23,75 г±3,2%. То есть, существует риск, что при сдвиге массового соотношения между ПЭГ 400 и водой в ту или иную сторону и при низкой температуре в условиях холодильника произойдет кристаллизация одного из действующих веществ. Кристаллизация носит обратимый характер при повышении температуры, то есть при температуре 15-25°С выпавшие кристаллы растворяются. Однако, несмотря на это, оптимальным для хранения препарата следует считать температурный интервал от 15°С до 25°С, при котором обеспечивается физическая стабильность растворов действующих веществ.
Исследования стабильности препарата при новом составе растворителя и выбор нового состава антиоксидантов
В реакторе-гомогенизаторе была наработана опытная серия препарата с составом согласно прототипу. Серия препарата была расфасована в тубы по 30 г и заложена на хранение при температуре (25±2)°С.
Однако уже через 6-12 месяцев хранения стало очевидно, что при таком составе глюкозамина гидрохлорид нестабилен: препарат приобретал в процессе хранения желтый цвет (образец 1, фиг. 8), что было вызвано значительным накоплением продуктов разложения глюкозамина гидрохлорида, в частности, гидроксиметилфурфурола (ГМФ). Хроматограмма испытуемого раствора препарата-прототипа, демонстрирующая профиль образующихся продуктов разложения глюкозамина гидрохлорида, представлена на фиг. 9. Как видно из хроматограммы, представленной на фиг. 9, после 1 года хранения при температуре 25°С в препарате образуется ГМФ и еще 6 неидентифицированных примесей. Содержание ГМФ составило около 0,1%, что обусловило желтый цвет геля.
Для дальнейших исследований была изготовлена серия препарата согласно прототипу, в которой ПГ был заменен на ПЭГ 400. Однако кардинальных изменений относительно стабильности глюкозамина гидрохлорида и соответственно изменения цвета препарата при его хранении такая замена не принесла. В связи с этим потребовалось изменить систему антиоксидантов, состоящую из лидокаина гидрохлорида, лимонной кислоты моногидрата и бутилгидроксианизола (как в прототипе), на более эффективный антиоксидант.
В качестве нового антиоксиданта был выбран натрия метабисульфит, который, с одной стороны, обеспечивает антиоксидантное действие, а, с другой стороны, создает кислую среду, необходимую для стабилизации глюкозамина гидрохлорида (табл. 4). Оптимальное содержание натрия метабисульфита, при котором препарат имел белый цвет (образец 2, фиг. 8) и сохранял его в процессе хранения, а гели имели рН от 2,35 до 3,02, находится в пределах от 0,2% до 0,3% (табл. 4). При более высоком содержании натрия метабисульфита рН гелей был выше 3,0, а гели приобретали лимонно-желтый цвет, свидетельствующий об образовании примеси ГМФ (образцы 3, 4 и 5, фиг. 8).
Таблица 4 - Составы (в процентах) некоторых экспериментальных образцов препарата с ПЭГ 400 и натрия метабисульфитом
В реакторе-гомогенизаторе была наработана опытная серия препарата массой 3 кг, в которой ПГ был заменен на ПЭГ 400, а лидокаина гидрохлорид, лимонная кислота моногидрат и бутилгидроксианизол - на натрия метабисульфит (табл. 5). Препарат был расфасован в тубы по 30 г и заложен на хранение при (25±2)°С.
Таблица 5 - Состав наработанного препарата
Параллельно была наработана опытная серия препарата, которая вместо ПЭГ 400 содержала ПГ. Образцы двух серий препарата после их хранения в течение 6 месяцев при температуре 25°С были проанализированы на содержание продуктов модификации кетопрофена. Хроматограммы представлены на фиг. 10. Как следует из хроматограмм, представленных на фиг. 10, в препарате, содержащем ПГ, уже после 6 месяцев хранения при температуре 25°С образовались два эфира кетопрофена и ПГ, которые соответствуют пикам с Rt=6,515 мин и Rt=7,020 мин (фиг. 10); суммарное содержание этих ПГ эфиров кетопрофена составило 2,363%. На хроматорамме испытуемого раствора препарата (1) (фиг. 10), содержащего ПЭГ 400 и натрия метабисульфит, пики посторонних примесей отсутствовали.
Как следует из данных, представленных на фиг. 9 и фиг. 11, замена антиоксидантов, использованных в препарате-прототипе, на 0,25% натрия метабисульфита приводит к изменению профиля примесей, образующихся при хранении препарата при температуре 25°С. На хроматограмме испытуемого раствора препарата с натрия метабисульфитом, хранившегося 6 месяцев, отсутствует пик ГМФ, а количество неидентифицируемых примесей с шести сокращается до трех (фиг. 11). Одна из примесей является производным метилпиразина, характеризуется относительным временем удерживания (относительно метилпиразина) около 0,25, а ее накопление характеризует процесс разложения глюкозамина гидрохлорида. Если препарат-прототип из-за образования ГМФ при хранении быстро приобретает желтый цвет (образец 1, фиг. 12), то препарат, содержащий 0,25% натрия метабисульфита, сохраняет белый цвет (образец 2, фиг. 12) или при длительном хранении приобретает лишь едва заметный желтоватый оттенок вследствие образования незначительных количеств ГМФ. В препарате-прототипе количество образующегося ГМФ оказывается приблизительно в 10 раз больше.
Результаты анализов образцов серии препарата, содержащего натрия метабисульфит и ПЭГ 400, представлены в табл. 6.
Таблица 6 - Результаты анализов препарата в процессе хранения при (25±2)°С
Как следует из данных анализов, представленных в табл. 6, препарат в течение двух лет сохраняет стабильность по критическим показателям качества. Тенденции к увеличению содержания посторонних примесей и уменьшению содержания действующих веществ находятся в пределах, установленных в спецификации. Препарат-прототип не соответствовал требованиям спецификации по содержанию примесей и действующих веществ (глюкозамина гидрохлорида и кетопрофена) уже после 1 года хранения.
Таким образом, трансдермальное средство согласно настоящему изобретению обладает повышенной стабильностью, а также более продолжительным сроком годности (не менее двух лет).
Способ получения трансдермального состава согласно заявленному изобретению
Стадия 1. Приготовление основы геля
В вакуумный реактор-гомогенизатор №1 последовательно загружают предварительно отвешенные ПЭГ 400 и Stabilese® QM. Загрузка Stabilese® QM проводится порциями (4-5 порций), между загрузками смесь перемешивают при помощи лопастной мешалки со скребками с частотой вращения около 30-60 об/мин и турбинной мешалки с частотой вращения 1500-3000 об/мин в течение 5-10 мин. По окончании загрузки последней порции Stabilese® QM смесь перемешивают при помощи лопастной мешалки с частотой вращения около 30-60 об/мин и турбинной мешалки с частотой вращения 1500-3000 об/мин в течение 10-20 мин до получения однородной дисперсии.
В вакуумный реактор-гомогенизатор №1 с дисперсией Stabilese® QM загружают предварительно отвешенные на весах спирт цетостеариловый и полиэтиленгликоля 20 цетостеариловый эфир, включают нагрев и при перемешивании при помощи лопастной мешалки при частоте вращения 30-60 об/мин смесь нагревают до температуры (65±5)°С. По достижении этой температуры включают мешалки и смесь перемешивают при помощи лопастной мешалки со скребками с частотой вращения 30-60 об/мин и турбинной мешалки с частотой вращения 1500-3000 об/мин в течение 10-15 мин до получения однородной дисперсии. Затем включают охлаждение, и смесь перемешивают при помощи лопастной мешалки со скребками с частотой вращения около 30-60 об/мин до температуры (50±2)°С.
Стадия 2. Приготовление раствора кетопрофена
В емкость №2 загружают предварительно отвешенные на весах кетопрофен и N-метилпиролидон. При необходимости смесь нагревают до температуры 25-35°С и перемешивают с помощью мешалки до полного растворения кетопрофена.
Стадия 3. Приготовление водного раствора
В реактор №3 последовательно загружают предварительно отвешенные на весах воду очищенную, глюкозамина гидрохлорид и натрия метабисульфит. При необходимости смесь нагревают до температуры 25-35°С и перемешивают с помощью мешалки до полного растворения всех компонентов. В настоящем способе глюкозамин и/или кетопрофен и/или N-метилпиролидон и/или полиэтиленгликоль 400 и/или натрия метабисульфит находятся в виде истинных растворов.
Стадия 4. Приготовление геля
В реактор-гомогенизатор №1 при включенной лопастной мешалке со скребками загружают раствор кетопрофена со стадии 2. Затем в реактор-гомогенизатор №1 загружают предварительно взвешенные на весах масло вазелиновое и диметикон 100. В реакторе-гомогенизаторе №1 создают вакуум глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа и перемешивают массу с помощью лопастной мешалки со скребками с частотой вращения 30-60 об/мин в течение 10-20 минут с одновременным охлаждением до температуры 35-37°С.
В реактор-гомогенизатор №1 порциями в 4-5 приемов загружают водный раствор со стадии 3 при включенной лопастной мешалке со скребками с частотой вращения 30-60 об/мин. По окончании загрузки водного раствора создают вакуум глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа и перемешивают массу с помощью лопастной мешалки со скребками с частотой вращения 30-60 об/мин и турбинной мешалки с частотой вращения 1500-3000 об/мин в течение 10-15 мин до получения однородной дисперсии в течение 10-25 минут. При необходимости массу в реакторе-гомогенизаторе №1 охлаждают, чтобы температура не превышала 37-38°С.
Затем включают охлаждение, и гель охлаждают до температуры 20-25°С при перемешивании лопастной мешалкой со скребками с частотой вращения 30-60 об/мин. По окончании перемешивания при необходимости в реакторе-гомогенизаторе №1 создают вакуум глубиной от -0,05 МПа до -0,06 МПа и гель выдерживают без перемешивания в течение 1 часа для дегазации.
После получения положительных результатов анализа нерасфасованный гель выгружают из реактора-гомогенизатора №1 в промежуточную емкость для транспортирования, которую герметично закрывают.
Стадия 5. Дозирование геля в тубы
В промежуточной емкости гель транспортируют в помещение для фасования и выгружают частями в бункер тубонаполнительного автомата. Гель дозируют по 30 г или 50 г в тубы. Температура воздуха в производственном помещении при фасовании геля в тубы должна находиться в пределах от 18°С до 25°С. Заполненные тубы зафальцовывают; при этом на тубу наносится оттиск с указанием серии и срока годности.
Стадия 6. Упаковка туб в пачки
Каждую тубу вместе с инструкцией по медицинскому применению упаковывают в пачку.
Стадия 7. Упаковка пачек в коробки
Пачки с тубами упаковывают в групповую упаковку (коробки). Коробки закрывают и наклеивают на каждую из них групповую этикетку.
Исследования фармакологической активности
Далее проводили сравнительные исследования специфического фармакологического действия лекарственного средства нового состава. Сравнение проводили между препаратом, содержащим 2% кетопрофена, ПЭГ 400 и натрия метабисульфит (образец №1, см. табл. 5) и представленным на рынке препаратом Фастум® гель, содержащим 2,5% кетопрофена (образец №2).
Исследования проведены на 32 крысах массой 150-190 г (в среднем 175 г). Во время эксперимента животные находились в виварии при 18-25°С, влажности 50-60%, естественном световом режиме «день-ночь», в стандартных пластиковых клетках, на стандартном пищевом рационе [13].
Образцы №1 и №2 наносили на кожу стопы крыс до голеностопного сустава в количестве 100 мг, дважды: за 30 мин до и непосредственно после инъекции флогогенного агента. Суммарное количество препарата, наносимое на крысу, составило 200 мг, что с учетом средней массы крыс (175 г) соответствовало 1,1 г/кг (в расчете по лекарственной форме). Выбор дозы проводили экспериментально путем определения количества образцов сравниваемых препаратов, необходимого для их нанесения тонким слоем на всю поверхность голеностопа.
Экссудативный воспалительный отек вызывали через 30 мин после первого нанесения сравниваемых препаратов субплантарной инъекцией в правую заднюю стопу крыс 0,08 мл 0,5% водного раствора каррагенина [14].
Противовоспалительный эффект (ПЭ) оценивали по степени ингибирования прироста отека стопы на фоне применения препаратов по сравнению с контролем - группой нелеченых животных. Объем стопы измеряли до (исходно) и затем через 1, 3 и 5 ч после инъекции флогистика на электронном плетизмометре (мод. 7150, «Уго Базиле», Италия). ПЭ рассчитывали по формуле:
где ΔVк и ΔVо - средний прирост объема отечной стопы в контрольной и опытной группах соответственно.
Порог болевой чувствительности (ПБЧ) регистрировали через 3 ч после инъекции флогистика методом Рендалл-Селитто при механическом болевом раздражении на анальгезиметре («Уго Базиле», Италия; мод. 7200). Анальгетический эффект (АЭ) рассчитывали по увеличению ПБЧ у крыс, которым наносили сравниваемые препараты, сравнительно с контрольными нелечеными животными, рассчитывая его по формуле:
где Fо и Fк - пороговая сила давления на стопу (г) в опытных и контрольной группах, соответственно.
Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми в фармакологии методами, рассчитывая средние значения показателей и стандартную ошибку Достоверность различий между средними определяли по t критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали на уровне значимости не менее 95% (р<0,05) [15, 16]. Результаты исследования
Результаты исследования противовоспалительной и анальгетической активности представлены в табл. 7.
Таблица 7 - Противовоспалительный и анальгетический эффекты образцов №1 и №2 у крыс с каррагениновым воспалением стопы
Примечания. 1. Препараты наносили накожно двукратно (за 30 мин до и непосредственно после инъекции флогистика) в суммарной дозе 200 мг/животное;
2. ΔV, мл - прирост объема воспаленной стопы крыс;
3. ПЭ, % - противовоспалительный эффект;
4. ПБЧ, г - порог болевой чувствительности воспаленной стопы крыс;
5. АЭ, % - анальгетический эффект;
6. * - р<0,05 сравнительно с контролем;
7. Число животных в группе = 8.
Субплантарная инъекция раствора каррагенина приводит к развитию острого воспалительного экссудативного отека, который у нелеченых крыс достигает максимума к 3 ч. При этом в первые 10-20 мин происходит дегрануляция тучных клеток и высвобождение гистамина и серотонина, в течение 1-2 ч развитие отека поддерживается накапливающимися в очаге воспаления брадикинином и другими кининами, к 3 ч - простагландинами [17]. Таким образом, в первые 3 часа в патогенез каррагенинового воспаления включаются все основные медиаторы боли и воспаления, на которые направлено действие изучаемых препаратов.
Противовоспалительная активность
Двукратное накожное нанесение образца №1 (препарат с содержанием кетопрофена 2,0% согласно настоящему изобретению) и образца №2 (препарат Фастум® гель с содержание кетопрофена 2,5%) оказывает противовоспалительный эффект, состоящий в уменьшении прироста объема воспаленной стопы крыс сравнительно с нелеченым контролем (табл. 7). К 3 ч прирост объема воспаленной стопы в группах леченых крыс достигал достоверных различий с нелеченым контролем. ПЭ сравниваемых препаратов достоверно проявлялся к 3 ч после введения каррагенина, составив для образца №1 - 28,4%, а для образца №2 - 26,3%. К 5 ч выраженность противовоспалительного эффекта препаратов возрастала, составив соответственно: 37,2% и 34,7% (табл. 7). Суммарные противовоспалительные эффекты обоих препаратов были практически идентичны.
Анальгетическая активность
Двукратная аппликация образцов №1 и №2 оказывает также анальгетическое действие, состоящее в возрастании порога болевой чувствительности (ПБЧ) воспаленной стопы крыс при ее механическом сдавливании (табл. 7). Анальгетические эффекты препаратов были сопоставимы, однако анальгетический эффект образца №1 (34,6%) несколько превышал анальгетический эффект образца №2 (30,9%).
Исследования показали, что состав по настоящему изобретению обеспечивает противовоспалительный эффект и анальгетический эффект, сопоставимые с аналогичными эффектами препарата Фастум® гель при уменьшенном на 20% содержании кетопрофена. В свою очередь, сниженная концентрация кетопрофена позволит также снизить риск возникновения ульцерогенного эффекта.
Список литературы
1. Остеоартроз: консервативная терапия: монография / Н.А. Корж и др.; под ред. Н.А. Коржа, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. Харьков: Золотые страницы, 2007. 424 с.
2. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. Киев: Морион, 2005. 448 с.
3. Analgesics for Osteoarthritis: An Update of the 2006. Comparative Effectiveness Reviews / R. Chou, M.S. McDonagh, E. Nakamoto et al. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US). 2011. Vol. 38. P. 1-148.
4. Боль и проблема безопасности НПВС: монография / А.В. Курята, Т.К. Лысунец, А.В. Зайченко, А.В. Черкасова. Днепропетровск: Герда, 2014. 84 с.
5. Herndon С.М. Topical delivery of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis J. Pain Palliat. Care Pharmacother. 2012. 26 (1). P. 18-23.
6. Barkin R.L. The pharmacology of topical analgesics. Postgrad Med. 2013. Jul; 125(4 Suppl. 1). P. 7-18.
7. Barthel H.R., Axford-Gatley R.A. Topical nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis. Postgrad Med. 2010. Nov; 122(6). P. 98-106.
8. Artman R.D., Barthel H.R. Topical therapies for osteoarthritis. Drugs. 2011. Jul 9; 71(10). P. 1259-1279.
9. Drug Delivery Across Physiological Barriers / Ed. Silvia Muro. Pan Stanford Reference, 2016. 426 p.
10. Alkilani A.Z., McCrudden M.T.C., Donelly R.F. Transdermal Drug Delivery: Innovative Pharmaceutical Developments Based on Disruption of the Barrier Properties of the Stratum Corneum. Pharmaceutics. 2015. №7. p. 438-470.
11. Topical and Transdermal Drug Delivery: Principles and Practice / Ed. Benson H.A., Watkinson A.C. Wiley: Hoboken, NJ, USA, 2012. 464 p.
12. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцева, А.В. Бурдейна и др.; Разработчики В.Л. Багирова, А.И. Гризодуб, Т.Х. Чибиляев и др. - М.: Фармацевтическая промышленность, 2007. - 58 с.
14. Ferreira S.H. Prostaglandin hyperalgesia and the control of inflammatory pain // In: The pharmacology of inflammation / Ed. I.L. Bonta, M.A. Bray, M.J. Parnham. - Amsterdam, New York, Oxford, 1985. - P. 107-116.
15. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. - М.: Медицина, 1975. - 295 с.
16. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в биологических исследованиях с использованием Excel. - К.: Морион, 2000. - 320 с.
17. Тринус Ф.П., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. Нестероидные противовоспалительные средства. - Киев, 1975. - С. 208-209.
Claims (8)
1. Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащее фармацевтически необходимое количество хондропротектора, нестероидного противовоспалительного средства, антиоксиданта для хондропротектора, гелеобразователя, способного образовывать гели в кислой среде, смеси неионогенных эмульгаторов 1 и 2 рода и смеси растворителей, где в качестве хондропротектора оно содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства - кетопрофен, отличающееся тем, что смесь растворителей содержит N-метилпирролидон, полиэтиленгликоль 400 и воду, а антиоксидант для хондропротектора представляет собой натрия метабисульфит, при этом рН среды находится в пределах от 3 до 2.
2. Трансдермальное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве смеси неионогенных эмульгаторов оно содержит смесь цетостеарилового спирта и полиэтиленгликоля 20 цетостеарилового эфира.
3. Трансдермальное средство по п. 2, отличающееся тем, что в качестве гелеобразователя, способного образовывать гели в кислой среде, оно содержит поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер.
4. Трансдермальное средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что дополнительно оно содержит эмольент в виде парафина жидкого и полидиметилсилоксана или в виде жирного масла или другого липофильного эмольента.
5. Трансдермальное средство по п. 4, характеризующееся следующим составом, мас.%:
6. Трансдермальное средство по п. 5, характеризующееся следующим составом, мас.%:
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018122768A RU2685436C1 (ru) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей |
EA201900293A EA039612B1 (ru) | 2018-06-22 | 2019-06-14 | Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018122768A RU2685436C1 (ru) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2685436C1 true RU2685436C1 (ru) | 2019-04-18 |
Family
ID=66168206
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018122768A RU2685436C1 (ru) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA039612B1 (ru) |
RU (1) | RU2685436C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005116086A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-12-08 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Glucosamine and glucosamine/anti-inflammatory mutual prodrugs, compositions, and methods |
RU2582278C2 (ru) * | 2013-04-25 | 2016-04-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, способ его получения и комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100416305B1 (ko) * | 2000-06-21 | 2004-01-31 | 제일약품주식회사 | 케토프로펜을 함유한 수용성 아크릴 에멀젼 점착제로구성된 경피 흡수 제제 |
HUP0600294A2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-02-28 | Pharmacia Corp | Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition |
AU2006228869A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Astion Pharma A/S | Oxaprozin or a closely related compound for the treatment of eczema |
CN101518520B (zh) * | 2009-04-09 | 2011-07-27 | 浙江省医学科学院 | 一种右旋酮洛芬累积于皮下深层组织的骨架型透皮贴剂 |
-
2018
- 2018-06-22 RU RU2018122768A patent/RU2685436C1/ru active
-
2019
- 2019-06-14 EA EA201900293A patent/EA039612B1/ru unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005116086A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-12-08 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Glucosamine and glucosamine/anti-inflammatory mutual prodrugs, compositions, and methods |
RU2582278C2 (ru) * | 2013-04-25 | 2016-04-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, способ его получения и комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201900293A2 (ru) | 2019-12-30 |
EA039612B1 (ru) | 2022-02-16 |
EA201900293A3 (ru) | 2020-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11357855B2 (en) | Liquid formulation | |
RU2463038C2 (ru) | Диклофенаковый гель | |
RU2260428C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении | |
US20130079379A1 (en) | Gel compositions of oxymetazoline and methods of use | |
US20100273746A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing tolperisone | |
BRPI0619919A2 (pt) | composições terapêuticas | |
JP6224165B2 (ja) | 抗真菌医薬組成物 | |
US20100105750A1 (en) | Stable metronidazole gel formulations | |
AU2011279144A1 (en) | Methods of treating hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy with thromboxane-A2 receptor antagonists | |
EP0338291A1 (en) | Antiinflammatory Gel | |
US20230414505A1 (en) | Emulsions for treating mucous membrane infections | |
US20100056644A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing anhydrous calcipotriene | |
DK3097907T3 (en) | A GEL formulation comprising anesthetic and anesthetic agents | |
TW455491B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
RU2685436C1 (ru) | Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей | |
RU2232572C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для внутримышечных инъекций, содержащая локсопрофен | |
WO2023139464A1 (en) | A liquid pharmaceutical formulation of clonidine hydrochloride | |
RU2582278C2 (ru) | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, способ его получения и комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей | |
JP2000038352A (ja) | 外用組成物 | |
CN1069519C (zh) | 草乌甲素软胶囊及其生产方法 | |
RU2604149C2 (ru) | Фармацевтическая композиция против воспаления и боли и способ ее приготовления (варианты ) | |
JPH0696527B2 (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
WO2004014431A1 (en) | A parenteral dosage form of selective cox-2 inhibitors | |
AU2017219121A1 (en) | Methods of Treating Hepatorenal Syndrome and Hepatic Encephalopathy with Thromboxane-A2 Receptor Antagonists | |
RU2667465C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения |