RU2260428C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260428C2 RU2260428C2 RU2002107992/15A RU2002107992A RU2260428C2 RU 2260428 C2 RU2260428 C2 RU 2260428C2 RU 2002107992/15 A RU2002107992/15 A RU 2002107992/15A RU 2002107992 A RU2002107992 A RU 2002107992A RU 2260428 C2 RU2260428 C2 RU 2260428C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- acid
- composition according
- benzamide derivative
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой фармацевтической композиции, содержащей производное бензамида и одну или несколько добавок, выбранных из 1) смеси полиэтиленгликоля и поверхностно-активного вещества, 2) соли аминокислоты и неорганической кислоты и 3) пропиленкарбоната. Композиция содержит производное бензамида в количестве от 0,001 до 1000 мг на единичную дозировочную форму. Композиция обладает повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном введении. 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с повышенной растворимостью, содержащей производное бензамида или его фармацевтически приемлемую соль, которые могут применяться как лекарственные средства и, особенно, как лекарства против рака. В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим высокие концентрации активного ингредиента с улучшенной способностью к поглощению при оральном применении, которые могут также использоваться и путем инъекций.
Уровень техники
Производные бензамида, используемые в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли обладают способностью оказывать ингибирующее действие на гистон-деацетилазу и применяются как средства для лечения заболеваний, связанных с ростом клеток, в качестве усилителей эффекта при генной терапии и как иммуносупрессоры. Они особенно эффективны в качестве противораковых лечебных средств и действуют на опухоли тканей кроветворных органов и плотные опухоли (Описание японской опубликованной не прошедшей экспертизы заявки HEI №10-152462).
Однако, несмотря на то, что производные бензамида, используемые в данном изобретении, при оральном способе введении мышам и крысам неплохо всасываются, оказалось, что для собак отмечались случаи, когда такая всасываемость (поглощаемость) была низкой. Несколько случаев низкой поглощаемости при оральном применении также было установлено, даже когда для приготовления композиции использовались самые обычные добавки: лактоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, легкая безводная кремневая кислота, алюмометасиликат магния, стеарат магния и оксид титана. Поэтому достижение стабильной концентрации в крови только за счет применяемой орально композиции, содержащей в качестве активного начала производного бензамида или его соли, является трудной задачей.
Для того чтобы получить лекарственные средства в жидкой форме или как растворы для инъекций, были предприняты попытки растворить производные бензамида или их фармацевтические приемлемые соли в воде, в фосфатном буферном растворе и т.п., но их низкая растворимость не обеспечивала достаточную концентрацию в получаемых составах.
Так что средства (растворы) для инъекций, содержащие производные бензамида или их соли в качестве активных ингредиентов, должны иметь очень большие объемы из-за слабой растворимости активных ингредиентов, из-за чего затруднительно готовить на их основе лекарственные средства.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка и получение композиций с повышенной растворимостью и улучшенной способностью к всасыванию (поглощаемостью) при оральном применении за счет производных бензамида и их фармацевтически приемлемых солей, которые выступают в качестве ингредиентов гистон-деацетилазы, а также получение инъекционных растворов, содержащих этот активный ингредиент в высокой концентрации.
Для того чтобы преодолеть описанные выше проблемы, авторы настоящего изобретения провели тщательный поиск различных добавок к производным бензамида и их фармацевтически приемлемым солям для того, чтобы повысить их растворимость и способность всасываться, в результате было создано настоящее изобретение, основанное на том, что указанная цель может быть достигнута использованием определенных добавок.
Другими словами, в данном изобретении предусматриваются:
[1] Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида, представленное формулой (1):
где А представляет собой структурный фрагмент, отраженный одной из следующих формул (2):
или его фармацевтически приемлемую соль и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, подкислителей, органических растворителей и полиэтиленгликолей;
[2] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1], содержащая также воду;
[3] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1], в которой производное бензамида имеет формулу (3):
[4] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[3], в которой поверхностно- активное вещество (ПАВ) является одним или несколькими веществами, выбранными из анионных ПАВ и неионных ПАВ;
[5] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[4], в которой подкисляющее вещество является одним или несколькими веществами, выбранными из группы, состоящей из неорганических кислот, карбоновых кислот, сульфокислот, кислых полисахаридов, кислых аминокислот и солей аминокислоты и неорганической кислоты;
[6] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[5], в которой органический растворитель представляет собой один растворитель или несколько, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропиленгликоля, глицерина, пропиленкарбоната и диметилацетамида;
[7] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[6], в которой молекулярный вес полиэтиленгликоля составляет от 200 до 20000;
[8] Фармацевтическая композиция согласно любому из [4]-[7], в которой анионное ПАВ представляет собой лаурилсульфат натрия;
[9] Фармацевтическая композиция согласно любому из [4]-[8], в которой неионное ПАВ представляет собой полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты или эфир углевода;
[10] Фармацевтическая композиция согласно [9], в которой полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты представляет собой полисорбат 80;
[11] Фармацевтическая композиция согласно [9], в которой эфир углевода представляет собой эфир сахарозы и жирной кислоты;
[12] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой неорганическая кислота является соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой;
[13] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой карбоновая кислота является лимонной кислотой, фумаровой кислотой, адипиновой кислотой, винной кислотой, яблочной кислотой или уксусной кислотой.
[14] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой сульфокислота является аминоэтилсульфокислотой;
[15] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой кислый полисахарид является альгиновой кислотой;
[16] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой кислая аминокислота является аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой;
[17] Фармацевтическая композиция согласно любому из [5]-[11], в которой соль аминокислоты и неорганической кислоты является глицин-гидрохлоридом, аспартат-гидрохлоридом или глутамат-гидрохлоридом.
На чертеже показаны зависимости концентраций (соединения 1) в плазме при оральном введении композиций, полученных в примерах 2-4 и сравнительном примере 1, некормленным самцам собак гончей породы, вместе с 20 мл воды.
Предпочтительный вариант
Настоящее изобретение далее будет разъяснено более детально. Композиции в основном готовят добавлением одной или нескольких добавок к активному ингредиенту.
Производные бензамида, играющие роль активных ингредиентов рассматриваемых композиций, представленные согласно изобретению формулой (1), показаны в Таблице 1. Эти соединения могут быть получены, как описано в японской опубликованной не прошедшей экспертизы заявке HEI № 10-152462.
| Таблица 1 | |
 |
|
 |
|
 |
Поверхностно-активные вещества, которые следует использовать в данном изобретении, включают анионные ПАВ, катионные ПАВ, неионные ПАВ, амфотерные ПАВ и др. без особых ограничений; лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, эфир сахарозы и жирной кислоты и т.п., предпочтительно они используются или сами по себе, или в сочетании друг с другом.
Подкислители, которые следует использовать в данном изобретении, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, dl - яблочная кислота, стеариновая кислота и адипиновая кислота; сульфокислоты, такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие как альгиновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и соли аминокислот с неорганическими кислотами, например, глицингидрохлорид, аспартат - гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид.
В настоящем изобретении может использоваться один или несколько подкислителей.
Эти подкислители могут быть объединены вместе с активным ингредиентом и с ПАВ, органическим растворителем, полиэтиленгликолем и/или др. добавками, но все они должны быть использованы в виде водного раствора.
Органические растворители, используемые в данном изобретении, включают метанол, этанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилформамид и пропиленкарбонат, и один или все из них, необязательно должны использоваться в виде раствора в воде.
Полиэтиленгликоль, используемый в данном изобретении, не особенно ограничивается в значениях его молекулярного веса, но предпочтительно молекулярный вес должен быть в пределах от 200 до 20000, и более предпочтительно от 200 до 600. Для использования может быть подобран один тип или несколько, необязательно - в форме водного раствора.
Мягкая капсула с инкапсулированной в ней жидкостью, твердая капсула с инкапсулированной в ней жидкостью и т.п., согласно настоящему изобретению, могут быть получены путем растворения соответствующего количества производного бензамида или его фармацевтически приемлемой соли,
(i) в жидкости, содержащей одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и поверхностно-активных веществ (ПАВ);
(ii) в жидкости, содержащей воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ;
(iii) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей, воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ; или
(iv) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей и воду,
и изготовления мягкой капсулы, содержащей внутри жидкость, твердой капсулы, содержащей внутри жидкость, или чего-либо подобного с помощью обычных применяемых для этой цели методов, хорошо известных специалистам в данной области.
Органический растворитель, который используют при изготовлении мягких капсул, твердых капсул и т.п., включает метанол, этанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилформамид и пропиленкарбонат; полиэтиленгликоль, который используется при изготовлении мягких капсул, твердых капсул и т.п., включает полиэтиленгликоли с молекулярньм весом от 200 до 600, ПАВ, которое используется для изготовления мягких капсул, твердых капсул и т.п., включает полисорбат-80; а подкислитель, который используется при изготовлении мягких капсул, твердых капсул и т.п., включает неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, dl - яблочная кислота, стеариновая кислота и адипиновая кислота; сульфокислоты, такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие как альгиновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и соли аминокислоты с неорганической кислотой, например, глицингидрохлорид, аспартат -гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид.
Согласно изобретению, твердые составы, например, порошок, гранулы, таблетки, пилюли и капсулы могут быть приготовлены путем добавления к активному ингредиенту одного или нескольких веществ, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфата натрия и жирнокислотного эфира сахарозы; полиэтиленгликоля, например, полиэтиленгликоля 4000 и полиэтиленгликоля 6000; подкислителей, включающих неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, dl - яблочная кислота, стеариновая кислота и адипиновая кислота; сульфокислоты, такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие как альгиновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и соли аминокислоты с неорганической кислотой, например, глицингидрохлорид, аспартат - гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид с последующим использованием в процессе изготовления инертного наполнителя, связующего, дезинтегратора, любриканта, средства для создания покрытия и т.п. в соответствии с обычными методами, известными специалистам.
Инертные наполнители, которые используются в настоящем изобретении, включают D - маннитол, лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу и т.п. Связующие вещества, которые используются в настоящем изобретении, включают гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, глицерин, воду и т.п.
Дезинтеграторы, которые используются в настоящем изобретении, включают кармеллозу, кальций - кармеллозу, натрий - карбоксиметил-крахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, частично предварительно превращенный в гель крахмал и т.п.
Любриканты (смачиватели), которые используются в настоящем изобретении, включают стеарат магния, стеарат кальция и т.п.
Средства для создания покрытия, используемые в настоящем изобретении, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п.
Таблетки могут представлять собой таблетки с основным покрытием, если необходимо, например, таблетки с покрытием из сахара, инкапсулированные в желатин таблетки, таблетки, покрытые пленкой, устойчивой в среде кишечника, или таблетки с пленочным покрытием. Кроме того, таблетки могут состоять как бы из двух слоев или из нескольких слоев, когда в них имеются отдельные слои из активного ингредиента, из подкислителя, из ПАВ и т.д.
Инъекционный раствор согласно настоящему изобретению может быть получен путем растворения соответствующего количества производного бензамида или его фармацевтически приемлемой соли,
(i) в жидкости, содержащей одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и поверхностно-активных веществ (ПАВ);
(ii) в жидкости, содержащей воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ;
(iii) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей, воду и одно или несколько веществ из группы, состоящей из органических растворителей, полиэтиленгликолей и ПАВ; или
(iv) в жидкости, содержащей один или несколько подкислителей и воду,
и изготовления инъекционных форм с помощью обычных применяемых для этой цели методов, хорошо известных специалистам в данной области.
Органический растворитель, который используют при изготовлении инъекционных форм, включает метанол, этанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилформамид и пропиленкарбонат; полиэтиленгликоль, который используется при изготовлении инъекционных форм, включает полиэтиленгликоли с молекулярным весом от 200 до 600; ПАВ, которое используется для изготовления инъекционных форм, включает полисорбат 80; а подкислитель, который используется при изготовлении инъекционных форм, включает неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, dl - яблочная кислота, стеариновая кислота и адипиновая кислота; сульфокислоты, такие как аминоэтилсульфокислота; кислые полисахариды, такие как альгиновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и соли аминокислоты с неорганической кислотой, например, глицингидрохлорид, аспартат - гидрохлорид и глутамат-гидрохлорид.
Или же, после растворения в воде одного или нескольких веществ, выбранных из группы, включающей эти подкисляющие вещества, соответствующее количество производного бензамида или его фармацевтически приемлемой соли может быть растворено с помощью известного специалистам метода.
В этом случае ПАВ, например, лаурилсульфат натрия и/или жирнокислотный эфир сахарозы и/или полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль 4000 и/или полиэтиленгликоль 6000 могут быть использованы вместе для того, чтобы улучшить растворимость производного бензамида.
Относительно способа введения фармацевтической композиции данного изобретения особенных ограничений нет, и эта композиция может быть введена способом, подходящим к данной лекарственной форме, возрасту, полу и степени тяжести состояния и др. обстоятельствам. Например, таблетки, пилюли, жидкие лекарственные средства, сиропы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводятся орально, тогда как инъекции назначаются внутривенно или сами по себе, или в смеси с обычной жидкой формой, содержащей глюкозу, аминокислоту или т.п.; при необходимости их вводят внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно.
Дозы этих фармацевтических композиций согласно изобретению могут соответственно быть выбраны исходя из способа введения, возраста, пола и степени тяжести состояния пациента и других факторов; однако, доза самых активных ингредиентов может быть около от 0,0001 до 100 мг на килограмм массы тела. Количество активного ингредиента на единичную дозировочную форму предпочтительно находится в диапазоне от около 0,001 до 1000 мг.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее будет разъяснено детально с помощью примеров и сравнительного примера. Следует заметить, тем не менее, что не следует никоим образом ограничивать данное изобретение приведенными примерами.
ПРИМЕР 1
После тщательного взбалтывания 100 мг соединения 1 с 10 мл каждого из: 0,05 Н раствора соляной кислоты, метанола, этанола, пропиленкарбоната, полисорбата 80, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгилколя 300, глицерина, диметилацетамида или пропиленгликоля при комнатной температуре, отделяли супернатант, полученный центрифугированием каждой смеси, и использовали его как раствор фармацевтического назначения. Контрольные образцы для сравнения также были приготовлены путем тщательного растворения 100 мг соединения 1 с 10 мл каждого компонента из: очищенной воды, натрий-ацетатного буферного раствора с рН 4,0 или натрий-фосфатного буферного раствора с рН 6,8 при комнатной температуре, и отделения супернатанта, полученного в результате центрифугирования. В таблице 2 показан результат измерения концентрации соединения 1 в каждом образце с помощью ВЭЖХ.
Все образцы настоящего изобретения содержали растворенное соединение 1 в концентрации 5 мг/мл или больше, что является достаточной концентрацией для инъекции. С другой стороны, все сравнительные контрольные образцы содержали растворенное соединение 1 только в концентрации 0,2 мг/мл или менее, и, следовательно, концентрация, необходимая для инъекций, не могла быть гарантирована.
| Таблица 2 Сравнение растворимости соединения 1 в растворителе |
||
| Растворитель | Соединение 1, концентрация (мг/мл) | |
| 1 | 2 | 3 |
| Сравнительные контрольные примеры | вода натрий-ацетатный буфер, рН 4,0 фосфатный буфер, рН 6,8 |
0,04 0,2 0,04 |
| Образцы по данному изобретению | 0,05 н раствор соляной кислоты метанол этанол пропиленкарбонат полисорбат 80 полиэтиленгликоль 400 полиэтиленгликоль 300 глицерин диметилацетамид пропиленгликоль |
14,0 9,9 5,4 17,5 29,9 77,7 69,1 10,0 >100 54,6 |
ПРИМЕР 2
10, 13 г ПЭГ 400 и 1,08 г полисорбата 80 и 200 мг соединения 1 смешивали вместе, смесь полностью растворяли с помощью обработки ультразвуком в течение 30 минут с периодическим перемешиванием. Для приготовления фармацевтического средства раствором заполнили твердые желатиновые капсулы так, что доза могла быть 1,5 мг/кг в расчете на вес тела собаки.
ПРИМЕР 3
Взвешивали 200 мг соединения 1, 700 мг полиэтиленгликоля 4000, 800 мг полиэтиленгликоля 6000, 600 мг лаурилсульфата натрия и 1200 мг жирнокислотного эфира сахарозы и перемешивали в агатовой ступке и измельчали пестиком. Для приготовления фармацевтического средства хорошо измельченным порошком заполняли твердые желатиновые капсулы так, чтобы перед введением дозировка была 1,5 мг/кг в расчете на вес тела собаки.
ПРИМЕР 4
Взвешивали 200 мг соединения 1, 1350 мг гидрохлорида глутаминовой кислоты и 1950 мг D-маннитола, смесь размешивали в агатовой ступке и измельчали пестиком. Для приготовления фармацевтического средства полученным порошком заполняли твердые желатиновые капсулы так, чтобы доза могла быть 1,5 мг/кг в расчете на вес тела собаки.
Сравнительный пример 1
Взвешивали 200 мг соединения 1 и 1000 мг D-маннитола и размешивали смесь в агатовой ступке, смесь измельчали пестиком. Для приготовления фармацевтического средства полученной порошкообразной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы так, чтобы доза могла быть 1,5 мг/кг в расчете на вес тела собаки.
ПРИМЕР 5
Опыт по оценке растворимости в воде
Содержание каждой фармацевтической композиции, полученной в примерах 2-4 и сравнительном примере 1, перемешивали с водой и оценивали растворимость путем измерения концентрации соединения 1 с помощью ВЭЖХ или наблюдения за незамутненностью цвета в супернатанте. В таблице 3 показаны результаты определения растворимости, основанного на измерении концентрации Соединения 1 с помощью ВЭЖХ или наблюдения за незамутненностью цвета в каждом супернатанте, после этого содержимое каждого из составов, полученных в примерах 2-4 и сравнительном примере 1 (количество соединения 1 составляет 20 мг), смешивали с 1-1000 мл очищенной воды. Согласно результату по примеру 2, не было обнаружено никакого осаждения соединения 1 в смеси с водой в любых соотношениях. Относительно примеров 3 и 4 было обнаружено, что растворимость была примерно в 4 раза больше и в 100 раз больше, чем в сравнительном примере 1.
| Таблица 3 Растворимость каждой фармацевтической композиции в воде |
|||||
| Количество воды | |||||
| 1 мл | 10 мл | 250 мл | 1000 мл | ||
| Пример 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Пример 3 | х | х | 0 | 0 | |
| Пример 4 | х | 0 | 0 | 0 | |
| Сравн. Пример 1 | х | х | х | 0 | |
В таблице символ х означает отсутствие растворения соединения 1, а символ 0 означает полное растворение соединения 1.
Опыт по определению поглощаемости во рту (всасываемости при оральном применении)
Фармацевтические композиции, полученные в примерах 2-4 и сравнительном примере 1, вводились орально некормленым самцам собак породы гончая в 20 мл воды.
Внутривенно отбирали около 2,5 мл крови в гепаринизированный контейнер через 15, 30 и 45 мин и 1, 2, 4, 6 и 9 часов после введения, кровь отцентрифугировали и собрали плазму. Активный ингредиент выделили из плазмы жидкофазной экстракцией и определили его концентрацию с помощью ВЭЖХ. Результат показан на чертеже. В примерах 2-4 поглощаемость была выше, чем в сравнительном примере 1.
В таблице 4 показаны фармакокинетические характеристики при оральном введении фармацевтических композиций, полученных в примерах 2-4 и сравнительном примере 1, в 20 мл воды некормленым животным (самцы собак породы "гончая"). В примерах 2-4 AUC и Сmax были выше, чем в сравнительном примере 1, а поглощаемость при оральном введении лучше.
Значения, показанные в таблице 4, являются средними значениями, при n=3.
Промышленная применимость
Фармацевтические растворы готовят растворением производного бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в органических растворителях и/или подкисляющих жидкостях, а фармацевтические композиции готовят путем добавления поверхностно-активных веществ, подкислителей и/или полиэтиленгликолей к производным бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивая тем самым фармацевтические композиции с высокой степенью поглощаемости (всасываемости) при оральном или инъекционном введении, которые содержат в качестве активных ингредиентов производные бензамида или их фармацевтически приемлемые соли в высоких концентрациях, которые могут использоваться как ингибиторы гистон-деацетилазы.
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция с повышенными растворимостью и поглощаемостью при оральном применении, содержащая производное бензамида, представленное формулой (1)
где А представляет собой структурный фрагмент, отраженный одной из следующих формул (2):
или его фармацевтически приемлемую соль и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из i) смеси полиэтиленгликоля и поверхностно-активного вещества; ii) соли аминокислоты и неорганической кислоты, и iii) пропиленкарбоната, при условии, что композиция содержит производное бензамида в диапазоне от 0,001 до 1000 мг на единичную дозировочную форму.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой производное бензамида представлено формулой (3)
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой молекулярный вес полиэтиленгликоля составляет от 200 до 20000.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соль аминокислоты и неорганической кислоты является одной или несколькими, выбранными из группы, состоящей из глицин-гидрохлорида, аспартат-гидрохлорида и глутамат-гидрохлорида.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой поверхностно-активное вещество является одним или двумя, выбранными из анионных поверхностно-активных веществ и неионных поверхностно-активных веществ.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой анионное поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой неионное поверхностно-активное вещество является одним или двумя, выбранными из полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты или сложного эфира углевода.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты представляет собой полисорбат 80.
9. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой сложный эфир углевода представляет собой сложный эфир сахарозы и жирной кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24244499A JP2001081031A (ja) | 1999-08-30 | 1999-08-30 | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
| JP11/242444 | 1999-08-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002107992A RU2002107992A (ru) | 2003-11-20 |
| RU2260428C2 true RU2260428C2 (ru) | 2005-09-20 |
Family
ID=17089193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002107992/15A RU2260428C2 (ru) | 1999-08-30 | 2000-08-29 | Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6638530B1 (ru) |
| EP (1) | EP1208086B1 (ru) |
| JP (2) | JP2001081031A (ru) |
| KR (1) | KR100712640B1 (ru) |
| CN (1) | CN1147472C (ru) |
| AR (1) | AR025434A1 (ru) |
| AT (1) | ATE318258T1 (ru) |
| AU (1) | AU773617B2 (ru) |
| BG (1) | BG65544B1 (ru) |
| BR (1) | BR0013648A (ru) |
| CA (1) | CA2382886C (ru) |
| CZ (1) | CZ301737B6 (ru) |
| DE (1) | DE60026144T2 (ru) |
| DK (1) | DK1208086T3 (ru) |
| EE (1) | EE05063B1 (ru) |
| ES (1) | ES2259289T3 (ru) |
| HK (1) | HK1046277B (ru) |
| HR (1) | HRP20020182B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0203330A3 (ru) |
| IL (2) | IL148357A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02002090A (ru) |
| NO (1) | NO322532B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ517520A (ru) |
| PL (1) | PL201274B1 (ru) |
| PT (1) | PT1208086E (ru) |
| RU (1) | RU2260428C2 (ru) |
| SI (1) | SI1208086T1 (ru) |
| SK (1) | SK287252B6 (ru) |
| TW (1) | TWI268778B (ru) |
| UA (1) | UA72541C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001016106A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200201424B (ru) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7658938B2 (en) * | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20040116522A1 (en) * | 2001-03-30 | 2004-06-17 | Yutaka Yamagata | Medicinal solutions |
| US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| AU2002327627B2 (en) * | 2001-09-14 | 2006-09-14 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| AU2006252047B2 (en) * | 2001-09-14 | 2010-02-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6706686B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
| ATE517624T1 (de) | 2001-10-16 | 2011-08-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Behandlung von neurodegenerativen erkrankungen und krebs im gehirn |
| JPWO2003070691A1 (ja) * | 2002-02-21 | 2005-06-09 | 財団法人大阪産業振興機構 | Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体 |
| IL163909A0 (en) | 2002-03-04 | 2005-12-18 | Aton Pharma Inc | Methods of inducing terminal differentiation |
| US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
| US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| IL163875A0 (en) | 2002-03-07 | 2005-12-18 | Univ Delaware | Methods, compositions, and kits for enhancing oli gonucleotide mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone de |
| GB0209715D0 (en) * | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10233412A1 (de) * | 2002-07-23 | 2004-02-12 | 4Sc Ag | Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren |
| US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| GB0226855D0 (en) * | 2002-11-18 | 2002-12-24 | Queen Mary & Westfield College | Histone deacetylase inhibitors |
| US7244751B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-07-17 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity |
| US7375228B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-05-20 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| CN100455564C (zh) * | 2003-09-12 | 2009-01-28 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用 |
| EP1663953A1 (en) * | 2003-09-24 | 2006-06-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CN1882529A (zh) * | 2003-09-24 | 2006-12-20 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
| AU2004296764B2 (en) | 2003-12-02 | 2011-04-28 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| US20080057529A1 (en) * | 2003-12-18 | 2008-03-06 | Michele Pallaoro | Method for Identifying Histone Deacetylase Inhibitors |
| US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| EP1824831A2 (en) | 2004-12-16 | 2007-08-29 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US20100087328A1 (en) * | 2005-03-01 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Brm expression and related diagnostics |
| US7604939B2 (en) * | 2005-03-01 | 2009-10-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors |
| WO2006122319A2 (en) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| TWI415603B (zh) | 2005-05-20 | 2013-11-21 | Merck Sharp & Dohme | １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法 |
| JP2009501236A (ja) | 2005-07-14 | 2009-01-15 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| US20100152188A1 (en) * | 2005-08-05 | 2010-06-17 | Akella Satya Surya Visweswara Srinivas | Novel Heterocyclic Compounds |
| CA2648804C (en) | 2006-04-07 | 2014-05-27 | Methylgene Inc. | Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| CN101437522A (zh) * | 2006-04-07 | 2009-05-20 | 默里昂研究Ⅲ有限公司 | 包含增强剂的固体口服剂型 |
| US20070292512A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Merrion Research Ii Limited | Solid Oral Dosage Form Containing an Enhancer |
| US20100056522A1 (en) | 2007-03-28 | 2010-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitor effect as active ingredient |
| CA2706750A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ottawa Health Research Institute | Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors |
| CA2725390C (en) * | 2008-04-08 | 2014-09-23 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Use of a hdac inhibitor and a her-2 inhibitor in the treatment of breast cancer |
| WO2009137078A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
| JP2011520891A (ja) * | 2008-05-16 | 2011-07-21 | チップスクリーン バイオサイエンシーズ エルティーディー． | 強力かつ選択的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての６−アミノニコチンアミド誘導体 |
| WO2010011700A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene |
| EP2400851A4 (en) * | 2009-02-25 | 2012-09-05 | Merrion Res Iii Ltd | COMPOSITION AND ACTIVE COMPOSITION OF BISPHOSPHONATES |
| WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| EP2661273A4 (en) | 2011-01-07 | 2014-06-04 | Merrion Res Iii Ltd | IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION |
| CN103172540B (zh) * | 2013-03-18 | 2015-07-01 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| WO2015051035A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof |
| CN107205948B (zh) | 2015-01-29 | 2021-12-14 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂 |
| PT3954690T (pt) | 2015-07-02 | 2023-06-06 | Acerta Pharma Bv | Formas sólidas e formulações de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but- 2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n- (piridin-2-il)benzamida |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| EP3481376A4 (en) * | 2016-07-08 | 2020-04-08 | Ranedis Pharmaceuticals, LLC | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES AND OTHER MONOGENIC METABOLIC DISEASES |
| WO2018222572A1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc | Non-covalent derivatives and methods of treatment |
| WO2018226939A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Ranedis Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods of treating and/or preventing cancer |
| WO2020218518A1 (ja) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | 富士製薬工業株式会社 | 医薬製剤およびその製造方法 |
| CN112294810B (zh) * | 2019-07-29 | 2024-03-01 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物 |
| JPWO2022091442A1 (ru) | 2020-10-28 | 2022-05-05 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ334613A (en) * | 1996-08-12 | 2002-02-01 | Welfide Corp | Pharmaceutical agents comprising Rho kinase inhibitor |
| JP3354090B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2002-12-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
| US6174905B1 (en) * | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
| JP4405602B2 (ja) * | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
| JP2000256194A (ja) * | 1999-01-06 | 2000-09-19 | Mitsui Chemicals Inc | 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤 |
| JP2001064177A (ja) * | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Schering Ag | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
-
1999
- 1999-08-30 JP JP24244499A patent/JP2001081031A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-29 HU HU0203330A patent/HUP0203330A3/hu unknown
- 2000-08-29 IL IL14835700A patent/IL148357A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-29 CN CNB008122849A patent/CN1147472C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 BR BR0013648-4A patent/BR0013648A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 ES ES00956496T patent/ES2259289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 AT AT00956496T patent/ATE318258T1/de active
- 2000-08-29 PL PL353063A patent/PL201274B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 TW TW089117485A patent/TWI268778B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 WO PCT/EP2000/008421 patent/WO2001016106A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-29 DK DK00956496T patent/DK1208086T3/da active
- 2000-08-29 RU RU2002107992/15A patent/RU2260428C2/ru active IP Right Revival
- 2000-08-29 AR ARP000104493A patent/AR025434A1/es unknown
- 2000-08-29 KR KR1020027002163A patent/KR100712640B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 SK SK261-2002A patent/SK287252B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 NZ NZ517520A patent/NZ517520A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 EE EEP200200097A patent/EE05063B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 CZ CZ20020724A patent/CZ301737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 US US10/069,582 patent/US6638530B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 MX MXPA02002090A patent/MXPA02002090A/es active IP Right Grant
- 2000-08-29 SI SI200030851T patent/SI1208086T1/sl unknown
- 2000-08-29 JP JP2001519675A patent/JP2003508386A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-29 AU AU68416/00A patent/AU773617B2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 CA CA002382886A patent/CA2382886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 EP EP00956496A patent/EP1208086B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 DE DE60026144T patent/DE60026144T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 PT PT00956496T patent/PT1208086E/pt unknown
- 2000-08-29 UA UA2002032271A patent/UA72541C2/uk unknown
-
2002
- 2002-02-20 ZA ZA200201424A patent/ZA200201424B/en unknown
- 2002-02-25 IL IL148357A patent/IL148357A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 BG BG106439A patent/BG65544B1/bg unknown
- 2002-02-27 HR HR20020182A patent/HRP20020182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 NO NO20020952A patent/NO322532B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 HK HK02107642.5A patent/HK1046277B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2260428C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении | |
| US11357855B2 (en) | Liquid formulation | |
| AU2002257104B2 (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US20100143461A1 (en) | Palonosetron formulation | |
| WO2024116202A1 (en) | Oral liquid formulation of canagliflozin or its pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP1937220A2 (en) | Ramipril formulation with increased stability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110830 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130227 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE Effective date: 20131204 Free format text: LICENCE Effective date: 20131126 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20131204 Effective date: 20140815 |