CZ301737B6 - Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou - Google Patents

Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou Download PDF

Info

Publication number
CZ301737B6
CZ301737B6 CZ20020724A CZ2002724A CZ301737B6 CZ 301737 B6 CZ301737 B6 CZ 301737B6 CZ 20020724 A CZ20020724 A CZ 20020724A CZ 2002724 A CZ2002724 A CZ 2002724A CZ 301737 B6 CZ301737 B6 CZ 301737B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
group
pharmaceutical composition
acids
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ20020724A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002724A3 (cs
Inventor
Ishibashi@Masahiko
Sakabe@Masahiro
Sakai@Ikuo
Suzuki@Tsuneji
Ando@Tomoyuki
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ2002724A3 publication Critical patent/CZ2002724A3/cs
Publication of CZ301737B6 publication Critical patent/CZ301737B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Farmaceutický prípravek obsahující benzamidový derivát obecného vzorce 1, kde substituenta má specifický význam, nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul, a hydrochlorid kyseliny glutamové. Vynález umožnuje rozpuštení benzamidového derivátu nebo jeho farmaceuticky prijatelných solí ve vysokých koncentracích a pripravit tak injekcní prípravky pro praktickou aplikaci a orální tekuté prípravky se zlepšenou absorptivitou pri orálním podání.

Description

Oblast techniky
Vynález se vztahuje na farmaceutický přípravek obsahující derivát benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl se zvýšenou rozpustností, kde uvedené sloučeniny jsou vhodné jako léčiva a zejména jako protinádorové prostředky. Zejména se vynález týká farmaceutického přípravku io obsahujícího vysokou koncentraci účinné složky, který má zlepšenou orální absorptivitu a který je možné rovněž použít pro injekční podání.
Dosavadní stav techniky 15
Benzamidové deriváty pro použití podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají inhibiční účinek na histondeacetylázu a jsou vhodné jako terapeutické a/nebo stav zlepšující prostředky pro chorobu spojenou s buněčným růstem, jako prostředky podporující účinek v genové terapii a jako imunosupresiva. Jsou zvláště účinné jako protinádorové prostředky, kde působí na tumory krvetvorné tkáně a na solidní tumory (Japanese Unexamined Patent Publication HEI č. 10—152462). Benzamidový derivát vzorce 3 podle předloženého vynálezu je jedním z nejaktivnějších inhibitorů mezi benzamidovými deriváty a byla vyrobena kompozice obsahující tento derivát, kyselinu chlorovodíkovou a polysorbát 80 (Saito A. et al: Proč. Nati. Acad Sci. USA, 1999, vol. 96, str. 4592-4597).
Benzamidové deriváty obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky snášenlivé soli jsou základem pevného farmaceutického prostředku dále obsahujícího sůl organické kyseliny, aminosloučeninu a organickou bazickou látku (WO 01/12193, PV 2002-540).
Nicméně, přestože benzamidové deriváty vhodné k použití podle vynálezu mají uspokojivou absorptivitu při orálním podání myším a krysám, u psů byla v některých případech zjištěná nízká absorptivita. Případy nízké absorptivity při orálním podání byly zjištěné i v případě přípravy přípravků s použitím obvyklých aditiv, jako je laktóza, kukuřičný škrob, karboxymethylcelulóza, lehká bezvodá kyselina křemičitá, metakřemičitan hořečnato-hlinitý a oxid titaničitý. Proto se pokládá za obtížné docílit stabilní koncentraci v krvi pouze pomocí přípravku pro orální podání obsahujícího derivát benzamidu nebo jeho sůl jako účinnou složku.
Jsou rovněž známé pokusy rozpustit deriváty benzamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve vodě, v roztoku fosforečnanového pufru a podobně s cílem připravit tekuté léčivé prostředky nebo injekční formy, ale díky nízké rozpustnosti výše uvedených sloučenin se ukázalo nemožné připravit přípravky o dostatečné koncentraci.
Injekční přípravky obsahující deriváty benzamidu nebo jejich soli jako aktivní složky musí mít díky nízké rozpustnosti účinných složek velký objem a jejich použití jako léčivých prostředkuje z tohoto důvodu obtížné.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout přípravky charakterizované zvýšenou rozpustností a zlepšenou orální absorptivitou benzamidových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou vhodné jako inhibitory histondeacetylázy, a poskytnout injekční přípravky obsahující účinnou složku ve vysoké koncentraci.
-1 CZ 301737 B6
K překonání problémů popsaných výše provedli autoři vynálezu intenzivní výzkum spočívající v přídavku různých aditiv k benzamidovým derivátům a jejich farmaceuticky přijatelným solím pro zlepšení rozpustnosti a absorptivity, kde výsledek uvedeného výzkumu shrnuli do předloženého vynálezu na podkladě zjištění, že cíle vynálezu bylo dosaženo s použitím určitých typů aditiv.
Jinak řečeno, předložený vynález poskytuje farmaceutický přípravek, obsahující benzamidový derivát obecného vzorce 1
kde A je vybráno ze skupiny složené ze skupin znázorněných vzorci 2
.15 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a hydrochlorid kyseliny glutamové.
Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutický prostředek laurylsulfát sodný, ester sacharózy a mastných kyselin, polyethylenglykol 4000 a polyethylenglykol 6000, vodu a jednu nebo více kyselých látek vybraných ze skupiny zahrnující minerální kyseliny, karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny, polysacharidy s kyselou skupinou, kyselé aminokyseliny a soli aminokyseliny a minerální kyseliny.
S výhodou je minerální kyselina vybraná ze skupiny složené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny 25 sírové a kyseliny fosforečné.
Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutický prostředek karboxylovou kyselinu vybranou ze skupiny složené z kyseliny octové, kyseliny mléčné, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny jantarové, kyseliny citrónové, kyseliny šťavelové, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyse30 líny dl-jablečné, kyseliny stearové nebo kyseliny adipové.
Farmaceutický přípravek obsahuje s výhodou sulfonovou kyselinu, kterou je aminoethylsulfonová kyselina.
V dalším výhodném provedení obsahuje řečený farmaceutický přípravek polysacharid s kyselou skupinou, kterým je kyselina alginová, v jiném výhodném provedení pak obsahuje kyselinu asparagovou nebo kyselinu glutamovou.
S výhodou obsahuje farmaceutický přípravek sůl aminokyseliny a minerální kyseliny vybranou ze skupiny složené z glycin-hydrochloridu, hydrochloridu kyseliny asparagové nebo hydrochloridu kyseliny glutamové.
S výhodou obsahuje jakékoliv ze zmiňovaných provedení farmaceutického přípravku benzamidový derivát vzorce 3
-2CZ 3U1737 B6
Popis obrázku na připojeném výkresu
Na obr. 1 jsou znázorněné postupné změny koncentrace v plazmě po orálním podání přípravků podle příkladu 2 až 4 a přípravku připraveného podle srovnávacího příkladu psům beagle nalačno s použitím 20 ml vody.
Provedení vynálezu
Níže je uveden podrobnější popis provedení vynálezu. Přípravky se obecně připraví spojením 15 účinné složky s jedním nebo s více aditivy.
Deriváty benzamidu jako účinné složky ve výše uvedených přípravcích podle vynálezu, obecného vzorce 1, lze znázornit příklady uvedenými v tabulce 1, a je možné je připravit způsobem popsaným například v Japanese Unexamined Patent Publicatíon HEI č.l0-152462.
Tabulka 1
Sloučenina 1
Sloučenina 2
Sloučenina 3
-3CZ 301737 B6
Povrchově aktivní prostředky pro použití podle vynálezu zahrnují anionogenní povrchově aktivní prostředky, kationogenní povrchově aktivní prostředky, neionogenní povrchově aktivní prostředky a podobně bez zvláštních omezení; přičemž výhodně se samostatně nebo v kombinaci použije laurylsulfát sodný, polysorbát 80, ester sacharózy s mastnou kyselinou a podobně.
Kyselé substance pro použití podle vynálezu zahrnují minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselo lina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dl-jablečná, kyselina stearová a kyselina adipová; sulfonové kyseliny jako kyselina aminoethylsulfonová; kyselé polysacharidy jako kyselina alginová; kyselé aminokyseliny jako kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny, jako je glycin-hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové.
Podle vynálezu je možné použití jedné nebo více kyselých složek.
Uvedené kyselé substance je možné zpracovat s účinnou složkou současně s povrchově aktivním prostředkem, organickým rozpouštědlem a polyethylenglykolem a/nebo podobným prostředkem, ale také je možné je použit ve formě roztoku ve vodě.
Organická rozpouštědla pro použiti podle vynálezu zahrnují methanol, ethanol, propyíenglykol, glycerin, dimethylformámid a propylenkarbonát, kde je možné použít jeden nebo více z výše uvedených prostředků, případně ve formě roztoku ve vodě.
Použití polyethylenglykolu podle vynálezu není zvlášť omezené z hlediska jeho molekulové hmotnosti, výhodné však je použití polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti v rozmezí 200 až 20 000 a ještě výhodněji v rozmezí 200 až 600. K použití je možné zvolit jeden nebo více druhů polyethylenglykolu, případně ve formě roztoku ve vodě.
Měkké tobolky se zapouzdřenou tekutinou, tvrdé tobolky se zapouzdřenou tekutinou a podobné formy podle vynálezu je možné připravit rozpuštěním příslušného množství derivátu benzaldehydu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
i) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
ii) v tekutině obsahující vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
i i i) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci, vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky; nebo i v) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci a vodu, a zapouzdřením tekutiny do měkké tobolky, zapouzdřením tekutiny do tvrdé tobolky, obvyklým způsobem obecně v oboru známým.
Organické rozpouštědlo vhodné pro přípravu měkkých tobolek, tvrdých tobolek a podobně je ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, propyíenglykol, glycerin, dimethylformamid a propylenkarbonát; polyethylenglykol k přípravě měkkých tobolek, tvrdých tobolek a podobně zahrnuje polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 600; povrchově aktivní prostředek pro přípravu měkkých tobolek, tvrdých tobolek a podobně zahrnuje polysorbát 80; jako kyselá složka se pro použití podle vynálezu použije složka ze skupiny zahrnující minerální kyseliny, jako je kyse-4CZ 301737 B6 lina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dl—jablečná, kyselina stearová a kyselina adipová; sulfonové kyseliny jako kyselina aminoethylsulfonová; kyselé poly5 sacharidy jako kyselina alginová; kyselé aminokyseliny jako kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny, jako je glycin-hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové.
Pevné lékové formy, jako je prášek, granule, tablety, pilulky a tobolky podle vynálezu, je možné ío připravit spojením účinné složky a jedné nebo více složek zvolených ze skupiny zahrnující povrchově aktivní prostředky, jako je laurylsulfát sodný a ester sacharózy s mastnou kyselinou; polyethylenglykol, jako je polyethylenglykol 4000 a polyethylenglykol 6000; kyselé substance zahrnující minerální kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina Šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dl-jablečná, kyselina stearová a kyselina adipová; sulfonové kyseliny, jako je kyselina aminoethylsulfonová; kyselé polysacharidy, jako je kyselina alginová, kyselé aminokyseliny, jako je kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny, jako je glycin-hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové a dále s použitím přísady, pojivá, prostředku podporujícího rozpadavost, kluzného prostředku, prostředku pro potažení a podobnými prostředky vhodnými pro přípravu výše uvedených forem obvyklými způsoby obecně známými v oboru.
Přísady pro použití podle vynálezu zahrnují D-mannitol, laktózu, sacharózu, kukuřičný škrob, krystalickou celulózu a podobně. Pojivá pro použiti podle vynálezu zahrnují hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, želatinu, glycerin, vodu a podobně.
Prostředky podporující rozpadavost pro použití podle vynálezu zahrnují karmelózu, vápenatou sůl karmelózy, sodnou sůl karboxymethylškrobu, hydroxypropylcelulózu s nízkou substitucí,
Částečně pregelatizovaný škrob a podobně. Kluzné prostředky pro použití podle vynálezu zahrnují stearát hořečnatý, stearát vápenatý a podobně.
Prostředky pro potažení pro použití podle vynálezu zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, kopolymery kyseliny methakrylové, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a podobně.
Uvedené tablety mohou být, pokud je to žádoucí, tablety opatřené celkovým potahem, jako jsou tablety opatřené cukerným potahem, tablety zapouzdřené v želatině, tablety s enterosolventním potahem nebo tablety s filmovým potahem. Dále mohou být tablety ve formě zahrnující dvojitou vrstvu nebo vícevrstvé tablety mající oddělené vrstvy účinné složky, kyselé složky, povrchově aktivní složky a podobně.
Injekční přípravky podle vynálezu je možné připravit rozpuštěním vhodného množství derivátu benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
i) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
ii) v tekutině obsahující vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
iii) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci, vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky; nebo iv) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci a vodu,
-5CZ 301737 B6 a přípravu injekčního přípravku způsoby obecně v oboru známými.
Organické rozpouštědlo vhodné pro přípravu injekčních přípravků je ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, propylenglykol, glycerin, dimethylformamid a propy len karbonát; polyethylenglykol k přípravě injekčních přípravku zahrnuje polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 600; povrchově aktivní prostředek pro přípravu injekčních přípravků zahrnuje polysorbát 80; jako kyselá substance se pro přípravu injekčních přípravků použije složka ze skupiny zahrnující minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; jo karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dl-jablečná, kyselina stearová a kyselina adipová; sulfonové kyseliny jako kyselina aminoethylsulfonová; kyselé polysacharidy jako kyselina alginová; kyselé aminokyseliny jako kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny, jako je glycin-hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové.
Alternativně je možné po rozpuštění jedné nebo více z uvedených kyselých složek ve vodě rozpustit v získaném roztoku vhodné množství benzamidového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a připravit obecně známým způsobem injekční přípravek. Při tomto způsobu je možné společně s výše uvedenými složkami použít s cílem zlepšit rozpustnost benzamidového derivátu povrchově aktivní prostředek, jako je laurylsulfát sodný a/nebo ester sacharózy s mastnou kyselinou a/nebo polyethylenglykol, jako je polyethylenglykol 4000 a/nebo polyethylenglykol 6000.
Z hlediska způsobu podání přípravku podle vynálezu neexistují žádná zvláštní omezení, a je možné ho podávat způsobem vhodným pro připravenou formu, věk, pohlaví a závažnost stavu pacienta a další faktory. Například tablety, pilulky, tekuté lékové formy, sirupy, suspenze, emulze, granule a tobolky je možné podávat orálně, zatímco injekce se podávají intravenózně buď samotné, nebo ve směsí s obvykle podávaným fyziologickým roztokem obsahujícím glukózu, aminokyseliny nebo podobně; je-li to potřebné, podávají se intramuskulámě, subkutánně nebo intraabdominálně.
Dávku uvedených farmaceutických přípravků podle vynálezu lze vhodně zvolit na základě způsobu podání, věku, pohlaví a závažnosti stavu pacienta a na základě dalších faktorů; nicméně dávka nej účinnějších složek může být asi 0,0001 až 100 mg na den a kg tělesné hmotnosti. Množství účinné složky v jednodávkové lékové formě je výhodně v rozmezí asi 0,001 až 1000 mg.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je níže podrobněji popsaný pomocí příkladu a srovnávacího příkladu. Je však nutné upozornit, že vynález není těmito příklady žádným způsobem omezený.
Příklad 1
100 mg sloučeniny 1 se důkladně smísí při teplotě místnosti s 10 ml složky ze skupiny složek zahrnujících roztok kyseliny chlorovodíkové 0,05 mol/1, methanol, ethanol, propylenkarbonát, polysorbát 80, polyethylenglykol 300, glycerin, dimethylacetamid nebo propylenglykol, směsi se odstředí a supematant se vždy oddělí a použije se jako léčivý roztok. Srovnávací kontrolní vzorky se připraví důkladným rozpouštěním při teplotě místnosti 100 mg sloučeniny 1 s 10 ml objemem zahrnujícím přečištěnou vodu, tlumivý roztok obsahující octan sodný o pH 4,0 nebo tlumi55 vý roztok obsahující fosforečnan sodný o pH 6,8, a oddělí se supematanty získané odstředěním.
-6CZ 3U1737 Bb
V tabulce 2 jsou znázorněné výsledky stanovení koncentrace sloučeniny 1 v každém vzorku metodou HPLC. Všechny vzorky podle vynálezu obsahují rozpouštěnou sloučeninu 1 v koncentraci 5 mg/ml nebo větší, což je koncentrace dostatečná pro injekční formu. Na druhé straně všechny srovnávací kontrolní vzorky obsahovaly rozpuštěnou sloučeninu 1 pouze v koncentraci
0,2 mg/ml nebo menší, kde tato koncentrace nemůže zajistit potřebnou koncentraci pro injekční podání.
Tabulka 2: Srovnání rozpustnosti sloučeniny 1 v rozpouštědlech
Rozpouštědlo Koncentrace sloučeniny 1 (mg/ml)
Srovnávací kontrolní vzorky voda natrium-acetátový pufr pH 4,0 fosforečnanový pufr pH 6,8 0,04 0,2 0,04 .
Vzorky podle roztok HC1 0,05 mol/1 14,0
vynálezu methanol 9,9
ethanol 5,4
propylenkarbonát 17,5
polysorbát 80 29,9
polyethylenglykol 400 77,7
polyethylengylkol 300 69,1
glycerin 10,0
óimethylacetamid >100
propylenglykol 54,6
Příklad 2
10,13 g polyethylenglykolu, 1,08 g polysorbátu 80 a 200 mg sloučeniny 1 se smísí a směs se zcela rozpustí s použitím ultrazvuku po dobu 30 minut a za občasného promíchání. Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním roztoku do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podáni psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
Příklad 3
200 mg sloučeniny 1, 700 mg polyethylenglykolu 4000, 800 mg polyethylenglykolu 6000, 25 600 mg laurylsulfátu sodného a 1200 mg esteru mastné kyseliny se sacharózou se po odvážení smísí v achátové misce a směs se upráškuje tloučkem. Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním práškovité směsi do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podání psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
-7CZ 301737 B6
Příklad 4
200 mg sloučeniny I, 1350 mg hydrochloridu glutamové kyseliny a 1950 mg D-mannitolu se po 5 odvážení smísí v achátové misce a směs se upráškuje tloučkem. Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním práškovité směsi do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podání psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
io Srovnávací příklad 1
200 mg sloučeniny 1 a 1000 mg D-mannitolu se po odvážení smísí v achátové misce a směs se upráškuje tloučkem. Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním práškovité směsi do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podáni psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
Příklad 5
Hodnocení rozpustnosti ve vodě
Obsah každého farmaceutického přípravku připraveného podle příkladů 2 až 4 a podle srovnávacího příkladu 1 se smísí s vodou a rozpustnost se zjistí stanovením koncentrace sloučeniny 1 metodou HPLC nebo zjištěním čirostí nebo barvy supematantu. V tabulce 3 jsou uvedené výsled25 ky hodnocení rozpustnosti na základě stanovení koncentrace sloučeniny 1 metodou HPLC nebo zjištěním čirosti nebo barvy v jednotlivých supematantech poté, kdy obsah každého z přípravků připravených podle příkladů 2 až 4 a podle srovnávacího příkladu 1 (obsah sloučeniny 1 je 20 mg) byl smísen s 1 až s 1000 ml vody. Podle výše uvedeného hodnocení, u přípravku podle příkladu 2 nebyla zjištěna žádná sraženina sloučeniny ve směsi s vodou v kterémkoli poměru,
U přípravků podle příkladu 3 a 4 byla zjištěná rozpustnost asi čtyřikrát až stokrát větší než v přípravku podle srovnávacího příkladu 1.
Tabulka 3: Rozpustnost farmaceutického přípravku ve vodě
množství vody
1 ml 10 ml 250 ml 1000 ml
příklad 1 O 0 O 0
příklad 3 X X O 0
příklad 4 X 0 0 0
srov.př.1 X X X 0
V uvedené tabulce 3 symbol x znamená že nedošlo k žádnému rozpuštění sloučeniny symbol O znamená úplné rozpuštěni sloučeniny 1,
Hodnoceni orální absorptivity
Farmaceutické přípravky připravené podle příkladů 2 až 4 a podle srovnávacího příkladu 1 byly orálně podané samcům psa druhu beagle nalačno s 20 ml vody. Po 15, 30 a 45 minutách a po 1,
2, 4, 6 a 9 hodinách po podání byl do heparinizované zkumavky proveden intravenózní odběr asi
2,5 ml krve, krev byla odstředěna a plazma izolovaná. Účinná složka byla separovaná extrakcí
-8CZ 3111737 Bb v tuhé fázi metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Výsledky jsou znázorněné na obr. 1. Hodnoty absorptivity všech přípravků podle příkladů 2 až 4 jsou vyšší než u srovnávacího příkladu 1.
V tabulce 4 jsou uvedené farmakokinetické parametry po orálním podání farmaceutických přípravků podle příkladů 2 až 4 a srovnávacího příkladu 1 samcům psa druhu beagle nalačno s 20 ml vody. Přípravky podle příkladů 2 až 4 mají všechny vyšší hodnoty AUC a Cinax než jsou hodnoty pro přípravek podle příkladu 1, a mají při orálním podání zlepšenou absorptivítu.
Tabulka 4: Farmakokinetické parametry jednotlivých léčivých přípravků
Přípravek AUCO 0-oo (pg.h/ral) Cmax (ug/ltll) Xnax (h)
příklad 2 0,82 0,85 0,67
příklad 3 0,83 0,52 1,08
příklad 4 0,92 0,70 0,75
srovn.př.1 0,31 0,25 0,42
Hodnoty uvedené v tabulce jsou průměrné hodnoty pro n=3.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické roztoky se připraví rozpuštěním derivátu benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v organických rozpouštědlech a/nebo v kyselých tekutinách, a farmaceutické přípravky se připraví přídavkem povrchově aktivních prostředků, kyselých substanci a/nebo polyethylenglykolu k derivátům benzamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelným solím, a připraví se tak léčivé přípravky s vysokou absorptivitou při orálním podání a injekce, které obsahují jako účinné složky deriváty benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které jsou vhodné jako inhibitory histondeacetylázy.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje benzamidový derivát 35 obecného vzorce 1 kde A znamená skupinu zvolenou ze skupin znázorněných vzorci
  2. 2 40
    -9CZ 301737 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a hydrochlorid kyseliny glutamové.
    5 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje laurylsulfát sodný, ester sacharózy a mastných kyselin, polyethylenglykol 4000 a polyethylenglykol 6000, vodu a jednu nebo více kyselých látek vybraných ze skupiny zahrnující minerální kyseliny, karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny, poiysacharidy s kyselou skupinou, kyselé aminokyseliny a soli aminokyselin a minerálních kyselin.
    io
  3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje minerální kyselinu vybranou ze skupiny složené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové a kyseliny fosforečné.
    15
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje karboxylovou kyselinu vybranou ze skupiny složené z kyseliny octové, kyseliny mléčné, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny jantarové, kyseliny citrónové, kyseliny šťavelové, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyseliny dl-jablečné, kyseliny stearové nebo kyseliny adipové.
    20
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonovou kyselinu, kterou je aminoethylsulfonová kyselina.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje polysacharid s kyselou skupinou, kterým je kyselina alginová.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje kyselou aminokyselinu, kterou je kyselina asparagová nebo kyselina glutamová.
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároku2, vyznačující se tím, že obsahuje sůl
    30 aminokyseliny a minerální kyseliny vybranou ze skupiny složené z glycin-hydrochloridu, hydrochloridu kyseliny asparagové nebo hydrochloridu kyseliny glutamové.
  9. 9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje benzamidový derivát vzorce 3
CZ20020724A 1999-08-30 2000-08-29 Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou CZ301737B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24244499A JP2001081031A (ja) 1999-08-30 1999-08-30 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002724A3 CZ2002724A3 (cs) 2002-07-17
CZ301737B6 true CZ301737B6 (cs) 2010-06-09

Family

ID=17089193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020724A CZ301737B6 (cs) 1999-08-30 2000-08-29 Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6638530B1 (cs)
EP (1) EP1208086B1 (cs)
JP (2) JP2001081031A (cs)
KR (1) KR100712640B1 (cs)
CN (1) CN1147472C (cs)
AR (1) AR025434A1 (cs)
AT (1) ATE318258T1 (cs)
AU (1) AU773617B2 (cs)
BG (1) BG65544B1 (cs)
BR (1) BR0013648A (cs)
CA (1) CA2382886C (cs)
CZ (1) CZ301737B6 (cs)
DE (1) DE60026144T2 (cs)
DK (1) DK1208086T3 (cs)
EE (1) EE05063B1 (cs)
ES (1) ES2259289T3 (cs)
HK (1) HK1046277B (cs)
HR (1) HRP20020182B1 (cs)
HU (1) HUP0203330A3 (cs)
IL (2) IL148357A0 (cs)
MX (1) MXPA02002090A (cs)
NO (1) NO322532B1 (cs)
NZ (1) NZ517520A (cs)
PL (1) PL201274B1 (cs)
PT (1) PT1208086E (cs)
RU (1) RU2260428C2 (cs)
SI (1) SI1208086T1 (cs)
SK (1) SK287252B6 (cs)
TW (1) TWI268778B (cs)
UA (1) UA72541C2 (cs)
WO (1) WO2001016106A1 (cs)
ZA (1) ZA200201424B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2002078669A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solutions medicinales
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2006252047B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
EP2269609A3 (en) 2001-10-16 2012-07-11 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA
WO2003070691A1 (fr) * 2002-02-21 2003-08-28 Osaka Industrial Promotion Organization Derive de n-hydroxycarboxamide
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
EP2266552A3 (en) 2002-03-04 2011-03-02 Merck HDAC Research, LLC Methods of inducing terminal differentiation
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
EP1490013B1 (en) 2002-03-07 2010-02-17 University Of Delaware Methods for enhancing oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising hydroxyurea
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
US7375228B2 (en) 2003-03-17 2008-05-20 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
CN101445469B (zh) * 2003-09-24 2013-02-13 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
KR101153335B1 (ko) * 2003-09-24 2012-07-05 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
WO2005055928A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 The Ohio State University Research Foundation Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
EP1697538A1 (en) * 2003-12-18 2006-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Method for identifying histone deacetylase inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1824831A2 (en) 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
EP1904452A2 (en) 2005-07-14 2008-04-02 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
KR101495611B1 (ko) 2006-04-07 2015-02-25 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
CN105232482A (zh) * 2006-04-07 2016-01-13 默里昂研究Iii有限公司 包含增强剂的固体口服剂型
JP2009539862A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 メリオン リサーチ Ｉｉｉ リミテッド 強化剤を含む固体経口投与剤形
CA2680838A1 (en) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitory effect as active ingredient
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
WO2009126662A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator
CN102056615A (zh) * 2008-05-07 2011-05-11 默里昂研究Ⅲ有限公司 肽的组合物及其制备方法
WO2009140164A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Chipscreen Biosciences Ltd. 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors
WO2010011700A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene
TWI480286B (zh) * 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
WO2011120033A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
AU2012204213A1 (en) 2011-01-07 2013-06-13 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2015051035A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating
LT3317281T (lt) 2015-07-02 2020-07-27 Acerta Pharma B.V. (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamido kompozicijų kietosios formos
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3481376A4 (en) * 2016-07-08 2020-04-08 Ranedis Pharmaceuticals, LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES AND OTHER MONOGENIC METABOLIC DISEASES
WO2018222572A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc Non-covalent derivatives and methods of treatment
US20180353446A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
CN114126590B (zh) 2019-04-25 2024-01-05 富士制药工业股份有限公司 医药制剂及其制造方法
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
CN115734782A (zh) 2020-10-28 2023-03-03 株式会社基诺制药 用于预防或治疗病毒性阴道周边部疾病的医药组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0847992A1 (en) * 1996-09-30 1998-06-17 Mitsui Chemicals, Inc. Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers
JPH11302173A (ja) * 1998-04-16 1999-11-02 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
WO2001012193A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0956865B2 (en) * 1996-08-12 2010-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
EE04094B1 (et) * 1997-02-17 2003-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh N-(3,5-dikloro-4-püridinüül)-3-tsüklopropüülmetoksü-4-(difluorometoksü)bensamiidi ja kopsusurfaktanti sisaldavad kompositsioonid ARDS'i või IRDS'i ravimiseks

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0847992A1 (en) * 1996-09-30 1998-06-17 Mitsui Chemicals, Inc. Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers
JPH11302173A (ja) * 1998-04-16 1999-11-02 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
WO2001012193A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Saito A. et al.:"A synthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-27-275, ..." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, str. 4592-4597 (cely dokument, zejmÚna str. 4594, levy sloupec, radky 5-7) *
Suzuki T. et al.:"Synthesis and histone deacetylase inhibitory activity of new benzamide derivatives" J. Med. Chem., 1999, vol. 42, no. 15, str. 3001-3003 (abstrakt) *

Also Published As

Publication number Publication date
AU6841600A (en) 2001-03-26
DE60026144T2 (de) 2006-11-16
KR100712640B1 (ko) 2007-05-02
HRP20020182B1 (en) 2007-08-31
NO20020952D0 (no) 2002-02-27
SI1208086T1 (sl) 2006-08-31
CN1147472C (zh) 2004-04-28
PL353063A1 (en) 2003-10-06
EE200200097A (et) 2003-04-15
JP2003508386A (ja) 2003-03-04
IL148357A0 (en) 2002-09-12
JP2001081031A (ja) 2001-03-27
PL201274B1 (pl) 2009-03-31
ES2259289T3 (es) 2006-10-01
EE05063B1 (et) 2008-08-15
US6638530B1 (en) 2003-10-28
PT1208086E (pt) 2006-07-31
BG106439A (en) 2002-11-29
WO2001016106A1 (en) 2001-03-08
NZ517520A (en) 2003-05-30
CA2382886A1 (en) 2001-03-08
NO322532B1 (no) 2006-10-23
BG65544B1 (bg) 2008-11-28
DK1208086T3 (da) 2006-06-19
ATE318258T1 (de) 2006-03-15
HUP0203330A3 (en) 2004-03-01
BR0013648A (pt) 2002-05-07
EP1208086B1 (en) 2006-02-22
CA2382886C (en) 2009-06-09
IL148357A (en) 2006-12-10
CN1371366A (zh) 2002-09-25
SK2612002A3 (en) 2002-09-10
SK287252B6 (sk) 2010-04-07
EP1208086A1 (en) 2002-05-29
HUP0203330A2 (hu) 2003-02-28
MXPA02002090A (es) 2003-08-20
TWI268778B (en) 2006-12-21
UA72541C2 (en) 2005-03-15
HK1046277A1 (en) 2003-01-03
RU2260428C2 (ru) 2005-09-20
NO20020952L (no) 2002-03-20
DE60026144D1 (de) 2006-04-27
ZA200201424B (en) 2002-11-27
CZ2002724A3 (cs) 2002-07-17
KR20020023424A (ko) 2002-03-28
AR025434A1 (es) 2002-11-27
HRP20020182A2 (en) 2004-02-29
AU773617B2 (en) 2004-05-27
HK1046277B (zh) 2004-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301737B6 (cs) Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou
KR101675651B1 (ko) 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제
BR112012028857B1 (pt) Composições farmacêuticas administráveis por via oral que compreendem derivados de 1- (beta-d glucopiranosil)-2-tienil-metilbenzeno como inibidores de sglt
US20230190732A1 (en) Pharmaceutical composition containing nitroxoline prodrug, and preparation method and application therefor
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
EP1092431B1 (en) Lasofoxifene compositions
CZ2002540A3 (cs) Farmaceutické činidlo obsahující benzamidový derivát jako aktivní sloľku
KR20230024389A (ko) 우티델론의 고체 경구용 제제
KR102623069B1 (ko) 섬유증의 치료 또는 완화용 약학 조성물
WO2025122075A1 (en) Pharmaceutical compositions of riociguat
US8865210B2 (en) Stable dosage formulations of imidazolylalkyl-pyridines
AU2013201986A1 (en) Capsule Formulation Of Pirfenidone And Pharmaceutically Acceptable Excipients

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110829