BR112012028857B1 - Composições farmacêuticas administráveis por via oral que compreendem derivados de 1- (beta-d glucopiranosil)-2-tienil-metilbenzeno como inibidores de sglt - Google Patents

Composições farmacêuticas administráveis por via oral que compreendem derivados de 1- (beta-d glucopiranosil)-2-tienil-metilbenzeno como inibidores de sglt Download PDF

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Abstract

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM DERIVADOS DE 1-(BETA-D-GLUCOPIRANOSIL)-2- TIENIL-METILBENZENO COMO INIBIDORES DE SGLT. A presente invenção refere-se a formulações que incluem compostos da fórmula (I), (I) ou um profármaco, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Esta aplicação reivindica o benefício do pedido provisório US n° 61/333.495 depositado em 11 de maio de 2010, aqui incorporado em sua totalidade.
DECLARAÇÃO COM RELAÇÃO À PESQUISA OU AO DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL
[0002] A pesquisa e o desenvolvimento da invenção descritos abaixo não foram patrocinados pelo governo federal.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0003] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas inovadoras que compreendem um composto da fórmula (I), um profármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apresentados na presente invenção, que podem ser usados no tratamento de diabetes mellitus, obesidade, complicações relacionadas à diabetes mellitus, e doenças relacionadas.
ANTECEDENTES
[0004] O documento WO 2005/012326, estando sua descrição aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade, apresenta uma classe de compostos que são inibidores de transportador de glicose dependente de sódio (SGLT) e usos terapêuticos para tais compostos como o tratamento de diabetes, obesidade, complicações relacionadas à diabetes, e similares. O documento WO 2005/012326 apresenta o composto 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienil-metil]benzeno). O composto hemi-hidrato 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil-metil]benzeno) e certa forma cristalina do mesmo são apresentados no documento WO 2008/069327, a descrição do qual é, também, aqui incorporado em sua totalidade a título de referência.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Em suas muitas modalidades, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica inovadora de compostos da fórmula (I), um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas ao transportador de glicose dependente de sódio com o uso de tais composições farmacêuticas.
[0006] Um aspecto da presente invenção apresenta uma formulação farmacêutica para administração oral que compreende (a) um composto da fórmula (I)
Figure img0001
(I) sendo que R1 é um halo, um ciano, uma alquila inferior opcionalmente substituída, ou uma alcoxila inferior opcionalmente substituída; e R2 é uma arila opcionalmente substituída, ou uma heterociclila opcionalmente substituída; um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) pelo menos um diluente ou uma carga; (c) opcionalmente pelo menos um desintegrante; (d) opcionalmente pelo menos um ligante; e (e) opcionalmente pelo menos um lubrificante; sendo que o composto da fórmula (I) está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1% a cerca de 80%, em peso; o diluente ou carga está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 10% a cerca de 95%, em peso; o desintegrante, se estiver presente, está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em peso; o ligante, se estiver presente, está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em peso; e o lubrificante, se estiver presente, está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso, todas as % citadas anteriormente, em peso, são com base no peso da formulação.
[0007] Em certas modalidades, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (I-S) conforme descrito aqui.
[0008] Em certas modalidades, a presente invenção é voltada para uma formulação farmacêutica para administração oral que compreende um composto da fórmula (I) conforme descrito aqui em combinação com um agente promotor de biodisponibilidade.
[0009] Em certas modalidades, o agente promotor de biodisponibilidade aumenta a biodisponibilidade do composto e inclui excipientes conhecidos na formulação de fármacos. De preferência, a formulação de um composto da fórmula (I) com os resultados do agente promotor de biodisponibilidade no aprimoramento da biodisponibilidade mensurável do composto, mediante administração da formulação.
[00010] De preferência, a presente invenção é adicionalmente voltada para um agente promotor de biodisponibilidade que inclui uma composição de excipientes, como ligantes, cargas, desintegrante, lubrificantes ou combinações dos mesmos.
[00011] Em certas modalidades, a formulação da presente invenção é uma forma de dosagem oral sólida que fornece aumento da biodisponibilidade do composto ali incluído, em comparação com uma suspensão oral incluindo o composto na mesma quantidade da forma sólida de dosagem oral.
[00012] As vantagens e modalidades adicionais da invenção se tornarão evidentes a partir da discussão detalhada, dos esquemas, dos exemplos e das reivindicações abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00013] As figuras 1A e B fornecem perfis de concentração plasmática linear e logarítmica do composto da fórmula (I-S) após a administração oral de várias formulações do composto da fórmula (I-S) em cães.
[00014] A figura 2 fornece perfis de concentração plasmática e logarítmica do composto da fórmula (I-S) após a administração oral de várias formulações do composto da fórmula (I-S) em pacientes humanos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00015] A presente invenção é voltada em parte para uma formulação farmacêutica para administração oral, que compreende (a) um composto da fórmula (I-S):
Figure img0002
ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) pelo menos um diluente ou uma carga; (c) opcionalmente pelo menos um desintegrante; (d) opcionalmente pelo menos um ligante; e (e) opcionalmente pelo menos um lubrificante; sendo que (f) composto da fórmula (I-S) está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1% a cerca de 80%, em peso; (g) diluente ou carga está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 10% a cerca de 95%, em peso; (h) desintegrante, se estiver presente, está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em peso; (i) ligante, se estiver presente, está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em peso; e o lubrificante, se estiver presente, está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso, todas as % citadas anteriormente, em peso, são com base no peso da formulação.
[00016] A presente invenção é voltada, em certas modalidades, para uma formulação farmacêutica para administração oral, que compreende (a) um composto da fórmula (I-S), um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade na faixa de cerca de 40% a cerca de 60%, em peso; (b) pelo menos um diluente ou uma carga presente em uma quantidade na faixa de cerca de 30% a cerca de 50%, em peso; (c) pelo menos um desintegrante em uma quantidade na faixa de cerca de 3% a cerca de 10%, em peso; (d) pelo menos um ligante presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 5%, em peso; e (e) pelo menos um lubrificante presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 2%, em peso; sendo que %, em peso, tem por base o peso da formulação.
[00017] O composto de fórmula (I-S) pode, também ser chamado de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil- metil]benzeno).
[00018] Em determinadas modalidades preferenciais, o composto de fórmula (I-S) é o hemi-hidrato do composto da fórmula (I-S), também chamado de hemi-hidrato 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5- (4-fluorofenil)-2-tienil-metil]benzeno).
[00019] Em certas modalidades, a invenção é voltada a uma composição farmacêutica conforme descrita aqui para uso na fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral a um mamífero que precisa de tratamento, sendo que a dita forma de dosagem pode ser administrada em qualquer período do dia independentemente do alimento ingerido pelo dito mamífero.
[00020] Em certas modalidades, a invenção é voltada a um método de terapia ou diagnóstico do corpo do ser humano ou de um animal não humano que compreende administrar ao dito corpo uma dose terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita.
[00021] Em certas modalidades, a invenção é voltada a uma embalagem farmacêutica adequada para a venda comercial que compreende um recipiente, uma forma de dosagem oral conforme aqui descrita, e associada à dita embalagem um material escrito, se esta forma de dosagem pode ser administrada com ou sem alimento. A) Termos
[00022] Alguns termos são definidos abaixo e pelo seu uso ao longo desta descrição.
[00023] "Administrar" ou "administração" significa fornecer um fármaco a um paciente de maneira que seja útil farmacologicamente.
[00024] "Paciente" ou "indivíduo" significa um animal, de preferência u mamífero, com mais preferência, um ser humano, em necessidade de intervenção terapêutica.
[00025] "Forma de dosagem" significa um ou mais compostos em um meio, portador, veículo ou dispositivo adequado para administração a um paciente. "Forma de dosagem oral" significa uma forma de dosagem adequada para administração oral.
[00026] "Dosagem" significa uma unidade de fármaco. Convencionalmente, uma dosagem é fornecida como uma forma de dosagem. As dosagens podem ser administradas aos pacientes de acordo com uma variedade de regimes de dosagem. Os regimes de dosagem comuns incluem uma vez ao dia por via oral (qd), duas vezes ao dia por via oral (bid) e três vezes ao dia por via oral (tid).
[00027] A "meia-vida terminal" (t%) é calculada como 0,693/k, sendo que "k" significa a aparente constante de taxa de eliminação, estimada pela regressão linear da concentração plasmática transformada por logaritmo durante a fase de eliminação linear de logaritmo terminal. A meia-vida plasmática de um fármaco (t^) é o tempo necessário para dividir a concentração plasmática em duas, por exemplo, para diminuir de 100 para 50 mg/L. O conhecimento da meia-vida é útil para a determinação da frequência de administração de um fármaco (o número de ingestões por dia) para se obter a concentração plasmática desejada. Em geral, a meia-vida de um fármaco particular não depende da dose administrada. Em certos casos excepcionais, varia de acordo com a dose: pode aumentar ou diminuir de acordo com, por exemplo, a saturação de um mecanismo (eliminação, catabolismo, ligação às proteínas do plasma etc).
[00028] "Área sob a curva" ou "AUC" é a área medida sob uma curva de concentração do fármaco no plasma, também chamado de perfil de concentração plasmática. Com frequência, a AUC é especificada em termos do intervalo de tempo ao longo do qual, a curva de concentração de fármaco no plasma está integrada, por exemplo, AUCinício-fim. Deste modo, AUC0-48h refere-se à AUC obtida a partir da integração da curva de concentração de plasma ao longo de um período de zero a 48 horas, onde zero é convencionalmente o instante da administração do fármaco ou forma de dosagem que compreende o fármaco a um paciente. AUCt refere-se à área sob a curva de concentração de plasma de 0 hora até a última concentração detectável no tempo t, calculada pela regra trapezoidal. AUCinf refere- se ao valor de AUC extrapolado ao infinito, calculado como a soma de AUCt e a área extrapolada ao infinito, calculada pela concentração no tempo t (Ct) dividido por k. (Se o valor t^ não for estimável por um indivíduo, o valor médio t1^ desse tratamento foi usado para calcular AUCinf.).
[00029] "Área média sob um perfil de concentração plasmática" significa que a AUCinf médio obtido em vários pacientes ou múltiplas administrações ao mesmo paciente em diferentes ocasiões com eliminação suficiente entre as dosagens para permitir que os níveis de fármaco diminuam até os níveis pré-dosagem etc., após uma única administração de uma forma de dosagem para cada paciente.
[00030] "C" significa a concentração de fármaco no plasma sanguíneo, ou soro, de um indivíduo, expressa em geral como massa por volume unitário, tipicamente nanogramas por mililitro. Por conveniência, essa concentração pode ser chamada na presente invenção de "concentração de fármaco no plasma", "concentração de plasma no fármaco" ou "concentração plasmática". A concentração de fármaco no plasma em qualquer instante após a administração de fármaco é chamada de Ctempo, como em C9 h ou C24 h etc. Uma concentração plasmática máxima obtida após a administração de uma forma de dosagem obtida diretamente dos dados experimentais sem interpolação é chamada de Cmax. A concentração de plasma média ou média aritmética obtida durante um período de interesse é chamada de Cavg ou Cmédia. "Média, dose única, concentração plasmática máxima Cmax" significa que o Cmax obtido em vários pacientes ou em múltiplas administrações ao mesmo paciente com eliminação suficiente entre as dosagens para permitir que os níveis de fármaco diminuam até os níveis pré-dosagem etc., após uma única administração de uma forma de dosagem para cada paciente.
[00031] "Perfil de concentração plasmática" refere-se à curva obtida pela plotagem da concentração plasmática do composto do fármaco versus tempo. Usualmente, a convenção é que o ponto zero na escala de tempo (convencionalmente no eixo x) é o tempo de administração do composto do fármaco ou forma de dosagem que compreende o composto do fármaco a um paciente.
[00032] "Tempo médio até a concentração plasmática máxima" é o tempo médio decorrido da administração a um paciente de uma forma de dosagem que compreende um fármaco até o tempo, em que o Cmax desse fármaco é obtido para vários pacientes ou múltiplas administrações ao mesmo paciente com suficiente eliminação entre as dosagens para permitir níveis de fármaco para diminuir a níveis anteriores da dosagem etc., após uma única administração da forma de dosagem a cada paciente, e obtida diretamente dos dados experimentais sem interpolação.
[00033] A biodisponibilidade indica a porcentagem do fármaco administrada, que chega no compartimento central. Em geral, é medido pela comparação da AUC obtida após a administração intravenosa e após a administração oral, por exemplo. Após a administração intravenosa, a AUC obtida corresponde à biodisponibilidade, que, por definição, é 100%; após a administração oral, a AUC corresponde em seu melhor a uma biodisponibilidade idêntica. É geralmente inferior, às vezes é nula. Ao contrário, nessa aplicação a biodisponibilidade é indicada pela concentração plasmática máxima Cmax alcançada após a administração do fármaco. Um Cmax maior de uma forma de dosagem de um fármaco indica melhor biodisponibilidade do fármaco por meio da administração dessa forma de dosagem.
[00034] O compartimento indica o volume fictício, em que um fármaco seria distribuído. Pode corresponder ou não a um volume real, por exemplo, o volume de sangue chamado de primeiro compartimento ou compartimento central, ou o corpo inteiro com exceção do sangue, chamado de segundo compartimento. O compartimento central inclui tipicamente o plasma, e além disso, esses tecidos ou partes dos tecidos, em que as concentrações do fármaco se equilibram rapidamente com o plasma. Os setores anatômicos reais, em que o fármaco é distribuído em diferentes concentrações são representados por um, dois, raramente três compartimentos virtuais, em que a concentração do fármaco é considerada homogênea. Dessa forma, o conceito de compartimento possibilita modelar o destino de um fármaco.
[00035] O termo "halo" significa cloro, bromo, iodo e flúor, preferencialmente cloro e flúor.
[00036] O termo "alquila" ou "grupo alquila" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. O grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono é o preferencial e o grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Exemplos do mesmo são o grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo t-butila, grupo isobutila, grupo pentila, grupo hexila, grupo iso-hexila, grupo heptila, grupo 4,4-dimetilpentila, grupo octila, grupo 2,2,4- trimetilpentila, grupo nonila, grupo decila e os vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos. Adicionalmente, o grupo alquila pode ser substituído opcional e independentemente por um a cinco substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário.
[00037] Os radicais "alcóxi" são éteres de oxigênio formados a partir dos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada descritos anteriormente. Em algumas modalidades, o alcóxi pode ser opcional e independentemente substituído por um a cinco, de preferência um a três substituintes definidos abaixo.
[00038] O termo "alquileno" ou "grupo alquileno" significa uma cadeia de hidrocarboneto divalente saturada linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. O grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferencial, e o grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são o grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno etc. Se necessário, o grupo alquileno pode, opcionalmente, ser substituído da mesma maneira que o "grupo alquila" mencionado acima. Se os grupos alquileno, conforme definidos acima, ligarem-se a dois diferentes átomos de carbono do anel de benzeno, eles formam um carbociclo anelado de cinco, seis ou sete membros junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados e podem, opcionalmente, serem substituídos por um ou mais substituintes definidos abaixo.
[00039] O termo "grupo alquenila" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificada que tem 2 a 12 átomos de carbono e que tem ao menos uma dupla ligação. De preferência, o grupo alquenila é um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são grupo vinila, 2-grupo-propenila, grupo 3-butenila, grupo 2-butenila, grupo 4-pentenila, grupo 3-pentenila, grupo 2-hexenila, grupo 3-hexenila, grupo 2-heptenila, grupo 3- heptenila, grupo 4-heptenila, grupo 3-octenila, grupo 3-nonenila, grupo 4-decenila, grupo 3-undecenila, grupo 4-dodecenila, grupo 4,8,12- tetradecatrienila etc. O grupo alquenila pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes como mencionado abaixo, se necessário.
[00040] O termo "grupo alquenileno" significa uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. O grupo alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono é preferencial, e o grupo alquileno de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são o grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno etc. Se for necessário, o grupo alquileno pode, opcionalmente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário. Se os grupos alquenileno, conforme definidos acima, ligarem-se a dois diferentes átomos de carbono do anel benzeno, eles formam um carbociclo anelado com cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel benzeno fundido) junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados e podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais substituintes definidos abaixo.
[00041] O termo "grupo alquinila" significa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla. O grupo alquinila preferencial é um grupo alquinila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquinila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são grupo 2-propinila, grupo 3-butinila, grupo 2-butinila, grupo 4- pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 2-hexinila, grupo 3-hexinila, grupo 2- heptinila, grupo 3-heptinila, grupo 4-heptinila, grupo 3-octinila, grupo 3- noninila, grupo 4-decinila, grupo 3-undecinila, grupo 4-dodecinila etc. O grupo alquinila pode, opcional e independentemente ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário.
[00042] O termo "grupo cicloalquila" significa um anel de hidrocarboneto saturado monovalente monocíclico ou bicíclico tendo 3 a 12 átomos de carbono e o grupo de hidrocarboneto saturado monocíclico tendo 3 a 7 átomos de carbono é o mais preferencial. Seus exemplos são um grupo alquila monocíclico e um grupo alquila bicíclico como grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila, grupo ciclo-octila, grupo ciclodecila etc. Esses grupos podem ser opcional e independentemente substituídos por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário. O grupo cicloalquila pode, opcionalmente, ser condensado com anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado e o anel de hidrocarboneto insaturado condensado pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00043] O termo "grupo cicloalquilideno" significa um anel divalente bicíclico ou monocíclico de hidrocarboneto saturado que tem de 3 a 12 átomos de carbono e o grupo de hidrocarboneto saturado monocíclico que tem de 3 a 6 átomos de carbono é preferencial. Os exemplos do mesmo são um grupo alquilideno monocíclico e um grupo alquilideno bicíclico como o grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilidina, grupo ciclohexilideno etc. Estes grupos podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo cicloalquilideno pode opcionalmente ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00044] O termo "grupo cicloalquenila" significa um anel monovalente monocíclico ou bicíclico de hidrocarboneto insaturado que tem de 4 a 12 átomos de carbono e tem pelo menos uma ligação dupla. O grupo cicloalquenila preferencial é um grupo de hidrocarboneto insaturado monocíclico que tem de 4 a 7 átomos de carbono. Os exemplos do mesmo são grupos alquenila monocíclicos como grupo ciclopentenila, grupo ciclopentadienila, grupo ciclo- hexenila etc. Estes grupos podem opcional e independentemente ser substituídos por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo cicloalquenila pode, opcionalmente, ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00045] O termo "grupo cicloalquinila" significa um anel monocíclico ou bicíclico de hidrocarboneto insaturado que tem de 6 a 12 átomos de carbono e tem pelo menos uma ligação tripla. O grupo cicloalquinila preferencial é um grupo de hidrocarboneto insaturado monocíclico que tem de 6 a 8 átomos de carbono. Os exemplos do mesmo são grupos alquinila monocíclicos como grupo ciclo-octinila, grupo ciclodecinila. Estes grupos podem, opcionalmente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se for necessário. Além disso, o grupo cicloalquinila pode, opcional e independentemente, ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado ou o anel de hidrocarboneto insaturado pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00046] O termo "grupo arila" significa um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente bicíclico ou monocíclico que tem de 6 a 10 átomos de carbono. Os exemplos do mesmo são grupo fenila, grupo naftila (incluindo grupo 1-naftila e grupo 2-naftila). Estes grupos podem, opcional e independentemente, ser substituídos por 1 a 4 substituintes, conforme mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo arila pode, opcionalmente, ser condensado com um anel de hidrocarboneto saturado ou um anel de hidrocarboneto insaturado (o dito anel de hidrocarboneto saturado e o anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário) e o anel de hidrocarboneto saturado condensado ou o anel de hidrocarboneto insaturado pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00047] O termo "anel heterocíclico monocíclico insaturado" significa um anel de hidrocarboneto insaturado que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e o preferencial é um anel de hidrocarboneto insaturado ou saturado com 4 a 7 membros que contém de 1 a 4 heteoátomos independentemente selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Os exemplos do mesmo são piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5- di-hidro oxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol etc. Dentre estes, piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol e tiazol podem ser preferencialmente usados. O "anel heterocíclico monocíclico insaturado" pode, opcional e independentemente, ser substituído por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo, se necessário.
[00048] O termo "anel heterobicíclico fundido insaturado" significa anel de hidrocarboneto que compreende um anel de hidrocarboneto insaturado ou saturado condensado com o anel heterocíclico monocíclico insaturado mencionado acima onde o dito anel de hidrocarboneto saturado e o dito anel de hidrocarboneto insaturado podem, opcionalmente, conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 no anel, se necessário. O "anel heterobicíclico fundido insaturado" inclui, por exemplo, benzotiofeno, indol, tetra-hidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, di-hidroisoquinolina etc. Adicionalmente, o "anel heterocíclico" também inclui N- ou S-óxidos possíveis dos mesmos.
[00049] O termo "heterociclila" significa um grupo monovalente do anel heterocíclico monocíclico insaturado ou anel heterobicíclico fundido insaturado supracitado e um grupo monovalente da versão saturada do anel heterocíclico monocíclico insaturado ou heterobicíclico fundido insaturado supracitado. Se necessário, a heterociclila pode, opcional e independentemente, ser substituída por 1 a 4 substituintes conforme mencionado abaixo.
[00050] O termo "grupo ilaalcanoila" significa um grupo formila e um formado pela ligação de um "grupo alquila" a um grupo carbonila.
[00051] O termo "substituído" refere-se a um radical no qual um ou mais átomos de hidrogênio são, cada um, independentemente substituídos por substituintes iguais ou diferentes.
[00052] Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
[00053] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local específico em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer lugar nesta molécula. Compreende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por um versado na técnica de modo a proporcionar compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos aqui descritos.
[00054] O substituinte para cada grupo acima inclui, por exemplo, um átomo de halogênio (flúor, cloro, bromo), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo mercapto, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilidenometila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalquinila, um grupo arila, um grupo heterociclila, um grupo alcóxi, um grupo alcenilóxi, um grupo alquinilóxi, um grupo cicloalquilóxi, um grupo cicloalcenilóxi, um grupo cicloalquinilóxi, um grupo arilóxi, um grupo heterociclilóxi, um grupo ilaalcanoila, um grupo alquenilcarbonila, um grupo alquinilcarbonila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo cicloalquenilcarbonila, um grupo cicloalquinilcarbonila, um grupo arilcarbonila, um grupo hetero- ciclilcarbonila, um grupo alcóxi-carbonila, um grupo alquenilóxi- carbonila, um grupo alquinilóxi-carbonila, um grupo cicloalquilóxi- carbonila, um grupo cicloalquenil-óxi-carbonila, um grupo ciclo-alquinil- oxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo hetero- cicliloxicarbonila, um grupo alcanoilóxi, um grupo alquenil-carbonilóxi, um grupo alquinil-carbonilóxi, um grupo cicloalquil-carbonilóxi, um grupo cicloalquenil-carbonilóxi, um grupo cicloalquinil-carbonilóxi, um grupo arilcarbonilóxi, um grupo hetero-ciclilcarbonilóxi, um grupo alquiltio, um grupo alquenil-tio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalquenil-tio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquil-amino, um grupo mono- ou di-alcanoilamino, um grupo mono- ou di-alcóxi-carbonil-amino, um grupo mono- ou di- arilcarbonil-amino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquil- sulfonil-amino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoila, um grupo mono- ou di-alquil-carbamoila, um grupo mono- ou di-arilcarbamoila, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquenil-sulfinila, um grupo alquinilsulfinila, um grupo cicloalquil- sulfinila, um grupo cicloalquenilsulfinila, um grupo cicloalquinil-sulfinila, um grupo arilsulfinila, um grupo heterociclil-sulfinila, um grupo alquil- sulfonila, um grupo alquenilsulfonila, um grupo alquinilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo cicloalquenil-sulfonila, um grupo cicloalquinilsulfonila, um grupo aril-sulfonila, e um grupo heterociclilsulfonila. Cada grupo acima mencionado pode, opcionalmente, ser substituído por estes substituintes.
[00055] Adicionalmente, os termos como um grupo haloalquila, um grupo haloalquila inferior, um grupo haloalcóxi, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo halofenila ou um grupo halo-heterociclila significam um grupo alquila, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo fenila ou um grupo heterociclila (deste ponto em diante no presente documento, chamados um grupo alquila etc.) substituído por um ou mais átomos de halogênio, respectivamente. Os preferenciais são um grupo alquila etc. substituídos por 1 a 7 átomos de halogênio e os mais preferenciais são um grupo alquila etc. substituído por 1 a 5 átomos de halogênio. Similarmente, os termos como um grupo hidróxi alquila, um grupo hidróxi alquila inferior, um grupo hidróxi alcóxi, um grupo hidróxi alcóxi inferior e um grupo hidróxi fenila significam um grupo alquila etc., substituídos por um ou mais grupos hidróxi. Os preferenciais são um grupo alquila etc. substituídos por 1 a 4 grupos hidróxi e os mais preferenciais são um grupo alquila etc. substituídos por 1 a 2 grupos hidróxi. Adicionalmente, os termos como um grupo alcoxialquila, um grupo alcoxialquila inferior, um grupo alcoxialquila inferior, um grupo alcoxialquila inferior, um grupo alcoxialcóxi, um grupo alcoxialcóxi inferior, um grupo alcoxialcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior-alcóxi inferior, um grupo alcoxifenila e um grupo alcoxifenila inferior significam um grupo alquila etc. substituído por um ou mais grupos alcóxi. Os preferenciais são um grupo alquila etc. substituídos por 1 a 4 grupos alcóxi e os mais preferenciais são um grupo alquila etc. substituídos por 1 a 2 grupos alcóxi.
[00056] Os termos "arilalquila" e "arilalcóxi", conforme usados sozinhos ou como parte de outro grupo, referem-se a grupos alquila e alcóxi, conforme descritos acima, tendo um substituinte arila.
[00057] O termo "inferior" usado nas definições para as fórmulas no presente relatório descritivo significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono, salvo se definido de outra maneira. Mais preferencialmente, significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono.
[00058] O termo "composição" se destina a abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[00059] O termo "profármaco" significa um éster ou carbonato, que é formado pela reação de um ou mais grupos hidróxi do composto da fórmula (I) com agente acilante substituído por uma alquila, um alcóxi ou uma arila por meio de um método convencional para produzir acetato, pivalato, metilcarbonato, benzoato etc. Adicionalmente, a profármaco inclui também um éster ou amida, que é formado de modo similar pela reação de um ou mais grupos hidróxi do composto da fórmula (I) com um aminoácido α ou aminoácido β etc. com o uso de um agente condensante por meio de um método convencional. Além disso, o profármaco inclui também éter, que é formado de modo similar reagindo-se um ou mais grupos hidróxi do composto da fórmula (I) com um agente condensante por meio de um método convencional.
[00060] "Farmaceuticamente aceitável" significa composições e entidades moleculares que são de qualidade e pureza suficiente para uso na formulação de uma composição ou medicamento da presente invenção. Já que tanto o uso humano (teste clínico e de venda liberada) quanto o uso veterinário, se situam igualmente dentro do escopo da presente invenção, uma formulação incluiria uma composição ou medicamento ou para uso humano ou uso veterinário.
[00061] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, por exemplo, um sal com um metal alcalino como lítio, sódio, potássio etc.; um sal com um metal alcalino-terroso como cálcio, magnésio etc.; um sal com zinco ou alumínio; um sal com uma base orgânica como amônio, colina, dietanol amina, lisina, etilenodiamina, t-butilamina, t- octil amina, tris(hidróxi metila)aminometano, N-metil glicosamina, trietanol amina e de-hidroabietilamina; um sal com um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiodico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etc.; ou um sal com um ácido orgânico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etano sulfônico, ácido benzeno sulfônico etc.; ou um sal com um aminoácido ácido como ácido aspártico, ácido glutâmico etc.
[00062] O composto da fórmula (I) da presente invenção, também, inclui uma mistura de estereoisômeros ou cada isômero puro ou substancialmente puro. Por exemplo, o presente composto pode opcionalmente ter um ou mais centros assimétricos em um átomo de carbono que contém qualquer um dos substituintes. Portanto, o composto da fórmula (I) pode existir sob a forma de enantiômero, diastereômero ou uma mistura desses materiais. Quando o presente composto da fórmula (I) contém uma ligação dupla, o presente composto pode existir sob a forma de isomerismo geométrico (cis- composto, trans-composto), e quando o presente composto da fórmula (I) contém uma ligação insaturada como carbonila, então o presente composto pode existir sob a forma de um tautômero, e o presente composto inclui, também, esses isômeros ou uma mistura dos mesmos. O composto de partida sob a forma de uma mistura racêmica, enantiômero ou diastereômero pode ser usado nos processos para preparar o presente composto. Quando o presente composto é obtido sob a forma de um diastereômero ou enantiômero, eles podem ser separados por um método convencional como cromatografia ou cristalização fracionada.
[00063] Além disso, o presente composto da fórmula (I) inclui um sal intramolecular, hidrato, solvato ou polimorfismo do mesmo.
[00064] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas no presente documento não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que se o termo "cerca de" for usado explicitamente ou não, cada quantidade dada na presente invenção irá se referir ao dado valor real e também irá se referir à aproximação para tal valor dado que poderia, de modo aceitável, ser inferido com base na habilidade comum na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado.
[00065] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é referida, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referidos, mas sim inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso. B) Compostos
[00066] Os compostos da fórmula (I) apresentam uma excelente atividade inibitória contra o transportador de glicose dependente de sódio, e um excelente efeito de redução de glicose. Portanto, a formulação da presente invenção é útil para o tratamento ou adiamento da progressão ou início de um distúrbio mediado por transportador de glicose dependente de sódio. Especificamente, a formulação da presente invenção é útil para o tratamento ou adiamento da progressão ou início da diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cura de ferimentos atrasada, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos, níveis sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicações diabéticas, ateroesclerose, ou hipertensão. Especificamente, a formulação da presente invenção é útil no tratamento ou na profilaxia da diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 etc.), complicações diabéticas (como retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética) ou obesidade, ou é útil no tratamento da hiperglicemia pós-prandial.
[00067] Em determinadas modalidades preferenciais, R1 conforme mostrado na fórmula (I) é um átomo de halogênio ou um grupo de alquila inferior; e R2 conforme mostrado na fórmula (I) é uma fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila inferior, um grupo halo-alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo halo-alcóxi inferior, um grupo metilenodióxi, um grupo etileno-óxi, um grupo mono-ou di-alquilamino inferior, um grupo carbamoila, e um grupo mono-ou di- alquil carbamoila inferior.
[00068] De preferência, os compostos de fármaco da fórmula (I) usados na formulação revelada possuem tipicamente pouca ou nenhuma solubilidade em água em sua forma cristalina ou amorfa e portanto têm baixa biodisponibilidade, mas a presente invenção não se limita necessariamente a compostos com pouca ou nenhuma solubilidade em água.
[00069] Os compostos representativos preferenciais para uso nas formulações da presente invenção incluem 1-(β-D-glucopiranosil)-4- metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em certas modalidades também preferenciais, o composto para uso nas formulações da presente invenção é hemi-hidrato 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno).
[00070] De preferência, o 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é incluído na formulação da presente invenção em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 600 mg, de preferência de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg.
[00071] Em certas modalidades também preferenciais, o 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno), ou um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é incluído na formulação da presente invenção em uma quantidade de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg ou cerca de 400 mg. Em certas modalidades também preferenciais, o 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno), um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é incluído na formulação da presente invenção em uma quantidade de cerca de 100 mg ou cerca de 300 mg. Em certas modalidades, em que o 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) está na forma de hemi-hidrato, o hemi-hidrato 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil] benzeno) é, de preferência, incluído na formulação em uma quantidade de cerca de 25,5 mg, cerca de 51 mg, cerca de 102 mg, cerca de 204 mg ou cerca de 306 mg, de preferência, em uma quantidade de cerca de 102 mg ou cerca de 306 mg. C) Formulação
[00072] Nas modalidades da presente invenção, o composto é formulado em formas de dosagem oral adequadas para administração a pacientes que precisem do mesmo.
[00073] A forma de dosagem oral pode ser fornecida em qualquer forma de dosagem sólida farmaceuticamente aceitável. De preferência, a forma de dosagem sólida inclui, por exemplo, preparação sólida como comprimidos, pílulas, grânulos, cápsulas, pós e outros. Com mais preferência, a forma de dosagem sólida é uma formulação via oral de comprimido ou cápsula. Com mais preferência, a forma de dosagem sólida é um comprimido via oral.
[00074] Em determinadas modalidades da presente invenção, a formulação inclui uma carga ou diluente na quantidade de cerca de 10% a cerca de 95%, em peso da formulação, de preferência de cerca de 25% a cerca de 90%, em peso da formulação, com mais preferência de cerca de 30% a cerca de 50%, em peso da formulação ou de cerca de 35% a cerca de 45%, em peso da formulação.
[00075] Em determinadas modalidades da presente invenção, a formulação inclui um desintegrante na quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em peso da formulação, de preferência de cerca de 0,25% a cerca de 10%, em peso da formulação, com mais preferência de cerca de 3% a cerca de 10%, em peso da formulação ou de cerca de 5% a cerca de 7%, em peso da formulação.
[00076] Em determinadas modalidades da presente invenção, a formulação inclui um ligante na quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em peso da formulação, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 10%, em peso da formulação, com mais preferência de cerca de 0,5% a cerca de 5%, em peso da formulação ou de cerca de 1% a cerca de 4%, em peso da formulação.
[00077] Em determinadas modalidades da presente invenção, a formulação inclui um lubrificante na quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso da formulação, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 2%, em peso da formulação, com mais preferência de cerca de 0,5% a cerca de 2%, em peso da formulação ou de cerca de 0,5% a cerca de 1,5%, em peso, da formulação.
[00078] Em determinadas modalidades da presente invenção, a formulação inclui opcionalmente um tensoativo na quantidade de cerca de 0% a cerca de 10%, em peso, da formulação, de preferência de cerca de 0% a cerca de 5%, em peso, da formulação.
[00079] As formas de dosagem sólidas podem compreender o composto em combinação com vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e de preferência a forma de dosagem é adaptada para fornecer aumento da biodisponibilidade do composto de maneira a obter o efeito clínico desejado através de administração oral ao paciente.
[00080] O agente promotor de biodisponibilidade da presente invenção inclui qualquer combinação dos excipientes aqui descritos de modo que a formulação forneça aumento da biodisponibilidade do composto incluída a formulação. Em determinadas modalidades preferenciais, o agente promotor de biodisponibilidade inclui dois ou mais excipientes aqui descritos.
[00081] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica e podem ser providos, de acordo com as considerações de funcionalidade e capacidade de processo desejadas. As funções dos excipientes na forma de dosagem oral incluem, mas não se limitam a cargas, ligantes, desintegrante, agentes de controle de liberação, fluidificantes, lubrificantes, revestimentos e similares.
[00082] Por exemplo, em uma modalidade da invenção, é desejado ter um perfil de liberação imediata da forma de dosagem. Para ajudar a obter esse perfil em uma forma de dosagem sólida, a forma de dosagem compreende, de preferência, um desintegrante em uma quantidade conforme observado na presente invenção. Em outra modalidade da invenção, em que é desejada uma formulação com liberação controlada ou sustentada do composto. Tal formulação pode ser obtida mediante a variação das quantidades, concentrações e proporções de certos polímeros de controle de liberação.
[00083] Em uma modalidade, a formulação da presente invenção inclui o composto em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 80%, de preferência de cerca de 5% a cerca de 60%, em peso, da formulação, com mais preferência de cerca de 40% a cerca de 60%, em peso, da formulação ou cerca de 45% a cerca de 55%, em peso da formulação. Dependendo da dose desejada do composto, pode ser administrada uma ou mais das formas de dosagem.
[00084] Por exemplo, em uma modalidade preferencial da invenção, uma formulação de liberação oral é fornecida sob a forma de comprimido que compreende cerca de 100 mg de 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil-metil]benzeno), celulose microcristalina, hidróxi propil celulose, croscarmelose sódica, lactose anidra e estearato de magnésio.
[00085] Em outra modalidade preferencial da invenção, uma formulação de liberação oral é fornecida sob a forma de comprimido que compreende cerca de 300 mg de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3- [5-(4-fluorofenil)-2-tienil-metil]benzeno), celulose microcristalina, hidróxi propil celulose, croscarmelose sódica, lactose anidra e estearato de magnésio.
[00086] Em outra modalidade preferencial da invenção, uma formulação de liberação oral é fornecida sob a forma de comprimido que compreende cerca de 102 mg de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3- [5-(4-fluorofenil hemi-hidrato)-2-tienil-metil]benzeno), celulose microcristalina, hidróxi propil celulose, croscarmelose sódica, lactose anidra e estearato de magnésio.
[00087] Em outra modalidade preferencial da invenção, uma formulação de liberação oral é fornecida sob a forma de comprimido que compreende cerca de 306 mg de hemi-hidrato 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil-metil]benzeno), celulose microcristalina, hidróxi propil celulose, croscarmelose sódica, lactose anidra e estearato de magnésio.
[00088] Cargas ou diluentes para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção incluem cargas ou diluentes tipicamente usados na formulação de fármacos. Exemplos de cargas ou diluentes para uso, de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, açúcares como lactose, dextrose, glicose, sacarose, celulose, amidos e derivados de carboidrato, polissacarídeos (incluindo dextratos e maltodextrina), poliois (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas, carbonatos de cálcio, carbonatos de magnésio, celulose microcristalina, combinações dos mesmos, e similares. Em determinadas modalidades preferenciais, a carga ou diluente pode ser lactose, celulose microcristalina ou uma combinação dos mesmos. Vários tipos de celulose microcristalina são adequados para o uso nas formulações aqui descritas, por exemplo, celulose microcristalina selecionada do grupo consistindo em Avicel®, dos tipos: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301 e outros tipos de celulose microcristalina, como celulose microcristalina silicificada. Vários tipos de lactose são adequados ao uso nas formulações aqui descritas, por exemplo, a lactose selecionada do grupo consistindo em lactose anidra, mono-hidrato de lactose, lactose fast flo, lactose anidra diretamente compressível e mono-hidrato de lactose modificado. Em uma modalidade da invenção, a carga ou diluente é uma combinação de celulose microcristalina e lactose.
[00089] Os ligantes para uso nas formulações da presente invenção incluem ligantes comumente usados na formulação de fármacos. Exemplos de ligantes para uso, de acordo com a presente invenção, incluem, mas não se limitam a, derivados de celulose (incluindo hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, metil celulose e carboximetil celulose sódica), glicol, sacarose, dextrose, xarope de milho, polissacarídeos (incluindo acácia, goma adragante, goma guar, alginatos e amido), amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido de milho modificado, gelatina, polivinil pirrolidona, polietileno, polietileno glicol, combinações dos mesmos e similares. De preferência, o agente ligante, se estiver presente, é hidróxi propil celulose.
[00090] Os desintegrante para uso nas formulações da presente invenção incluem desintegrante comumente usados na formulação de fármacos. Exemplos de desintegrante para uso, de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a amidos, argilas, celuloses, alginatos, gomas e amidos reticulados, celuloses e polímeros, combinações dos mesmos e similares. Desintegrante representativos incluem celulose microcristalina, croscarmelose sódica, ácido algínico, alginato de sódio, crospovidona, celulose, ágar e gomas relacionadas, glicolato de amido de sódio, amido de milho, amido de batata, glicolato de amido de sódio, goma v HV, metil celulose, ágar, bentonita, carbóxi metil celulose, ácido algínico, goma guar, combinações dos mesmos, e similares. De preferência, o desintegrante, se estiver presente, é uma celulose reticulada, com mais preferência carbóxi metil celulose de sódio ou croscarmelose sódica reticulada.
[00091] Lubrificantes para uso nas formulações da presente invenção incluem lubrificantes comumente usados na formulação de fármacos. Exemplos de lubrificantes para uso, de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a carbonato de magnésio, lauril sulfato de magnésio, silicato de cálcio, talco, dióxido de silício pirogenado, combinações dos mesmos e similares. Outros lubrificantes úteis incluem, mas não se limitam a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, fumarato de estearil sódico, polietileno glicol, sulfato de lauril sódico, sulfato de lauril magnésio, benzoato de sódio, dióxido de silício coloidal, óxido de magnésio, celulose microcristalina, amidos, óleo mineral, ceras, beenato de glicerila, polietileno glicol, acetato de sódio, cloreto de sódio, combinações dos mesmos e similares. De preferência, o lubrificante, se estiver presente, é estearato de magnésio ou ácido esteárico, estearato de magnésio com mais preferência.
[00092] Os tensoativos para uso nas formulações da presente invenção incluem tensoativos comumente usados na formulação de fármacos. Exemplos de tensoativos para uso, de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, tensoativos iônicos e não iônicos ou agentes umectantes comumente usados na formulação de fármacos, como óleo de rícino etoxilado, glicerídeos poliglicolizados, monoglicerídeos acetilados, ésteres de ácido graxo de sorbitano, poloxâmeros, ésteres de ácido graxo de polióxi etileno sorbitano, derivados de polióxi etileno, monoglicerídeos ou derivados etoxilados dessas substâncias, diglicerídeos ou derivados de polióxi etileno dos mesmos, docusato de sódio, laurilsulfato de sódio, ácido cólico ou derivados dessas substâncias, lecitinas, fosfolipídeos, combinações dos mesmos, e similares.
[00093] Outros polímeros comumente usados como excipientes em composições farmacêuticas incluem mas não se limitam a metil celulose (MC), etilcelulose (EC), hidróxi etil celulose (HEC), metil hidróxi etil celulose (MHEC), hidróxi propil celulose (HPC), hidróxi propil metil celulose (HPMC), carbóxi metil celulose de sódio (NaCMC) e similares. Esses polímeros, sozinhos ou em várias combinações, podem servir a múltiplos propósitos incluindo, mas não se limitando a controlar a liberação do composto das formulações da presente invenção
[00094] Em qualquer caso, os excipientes adequados devem ser selecionados de modo que sejam compatíveis com outros excipientes e não se aglutinam ao composto do fármaco, ou causam a degradação do fármaco.
[00095] As formulações farmacêuticas reveladas na presente invenção podem compreender adicionalmente antioxidantes e agentes quelantes. Por exemplo, as formulações farmacêuticas podem compreender hidróxi anisol butilado (BHA), hidróxi tolueno butilado (BHT), galato de propila (PG), metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, metabissulfito de potássio, EDTA dissódico (ácido tetra- acético de etilenodiamina; também conhecido como edetato dissódico), EDTA, ácido tartárico, ácido cítrico, mono-hidrato de ácido cítrico e sulfito de sódio.
[00096] Em outra modalidade, o comprimido ou cápsula da invenção tem uma camada protetora externa. A camada protetora externa do comprimido ou cápsula, onde presente, pode incluir de cerca de 10% a cerca de 95% de polímero com base no peso da camada de revestimento e pode ser preparada empregando-se procedimentos convencionais. Em uma modalidade, a camada externa do comprimido ou cápsula inclui de cerca de 20% a cerca de 90% de polímero com base no peso da camada de revestimento. A formulação pode conter ao menos um polímero de camada de revestimento e um solvente de revestimento, por exemplo, água, que é usado para processamento e removido por secagem. Exemplos de polímeros adequados para a camada de revestimento incluem, mas não se limitam a, hidróxipropil metilcelulose, álcool polivinílico (PVA), etil celulose, polímeros metacrílicos, hidróxi propil celulose e amido. Em uma modalidade, o polímero da camada de revestimento é PVA. Em outra modalidade, o polímero da camada de revestimento é hidróxi propil celulose.
[00097] O revestimento pode também incluir, opcionalmente, um plastificante de cerca de 0% a cerca de 30%, em peso, com base no peso da camada de revestimento. Em uma modalidade, o plastificante é de cerca de 15% a cerca de 25%, em peso, da camada de revestimento. Plastificantes adequados incluem, mas não se limitam a, triacetina, ftalato de dietila, sebacato de tributila, polietileno glicol (PEG), glicerina, triacetina e citrato de trietila, por exemplo.
[00098] Em outra modalidade, o revestimento pode também incluir, opcionalmente, um antiaderente ou fluidificante como talco, sílica pirolisada ou estearato de magnésio, por exemplo.
[00099] Em outra modalidade, o revestimento pode também incluir, opcionalmente, um agente opacificante, como dióxido de titânio, por exemplo.
[000100] Em ainda outra modalidade, em que a formulação é um comprimido, o comprimido pode ser adicionalmente revestido com uma camada de revestimento que fornece benefícios cosméticos à forma de dosagem. Em certas modalidades, esse revestimento ajuda a proteger os comprimidos. Em certas modalidades, esse revestimento compreende hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, polidextrose, dióxido de titânio e triacetina. Em outras modalidades determinadas, esse revestimento compreende hidroxipropil metilcelulose 2910, polietileno glicol 400, polidextrose, dióxido de titânio, cera de carnaúba e óxido de ferro amarelo. Em ao menos uma modalidade, essa camada de revestimento compreende Opadry® II (branco) em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 10%, em peso, do comprimido; em outras modalidades determinadas, em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 6%, em peso, do comprimido; e em ainda outras modalidades, em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 3%, em peso, do comprimido; e em outras modalidades de cerca de 2 a cerca de 4%, em peso, do comprimido. D) Agentes terapêuticos adicionais
[000101] Em outra modalidade as formulações da presente invenção incluem, ainda, um ou mais agentes terapêuticos adicionais para fornecer o efeito terapêutico desejado.
[000102] Outros agentes terapêuticos adequados para combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, agentes terapêuticos conhecidos que sejam úteis no tratamento dos distúrbios supracitados associados à atividade de SGLT2, incluindo: agentes antidiabéticos; agentes de combate à hiperglicemia; agentes hipolipidêmicos ou de redução de lipídios; agentes de combate à obesidade; agentes anti-hipertensivos e moderadores de apetite.
[000103] A invenção fornece, ainda, um método para o tratamento ou adiamento da progressão ou início de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção e um ou mais dos itens a seguir: agentes antidiabéticos, agentes de combate à hiperglicemia; agentes hipolipidêmicos ou de redução de lipídios; agentes de combate à obesidade; agentes anti- hipertensivos e moderadores de apetite.
[000104] Em uma modalidade, a invenção fornece, ainda, um método para o tratamento de diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção e agentes antidiabéticos. Em outra modalidade, a invenção fornece, ainda, um método para adiamento da progressão ou início da diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção e agentes antidiabéticos.
[000105] Em outra modalidade, a invenção fornece, ainda, um método para o tratamento ou adiamento da progressão ou início da diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção e um ou mais dos seguintes: agentes de combate à hiperglicemia; agentes hipolipidêmicos ou de redução de lipídios; agentes de combate à obesidade; agentes anti-hipertensivos e moderadores de apetite. Por exemplo, a invenção fornece, ainda, um método para o tratamento ou adiamento da progressão ou início da diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção e agente(s) de combate à hiperglicemia. Em outra modalidade, a invenção fornece, ainda, um método para o tratamento ou adiamento da progressão ou início da diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e agente(s) hipolipidêmico(s). Em outra modalidade, a invenção fornece, ainda, um método para o tratamento ou adiamento da progressão ou início da diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e agente(s) de combate à obesidade. Em outra modalidade, a invenção fornece, ainda, um método para o tratamento ou adiamento da progressão ou início da diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e agente(s) anti-hipertensivos. Em outra modalidade, a invenção fornece, ainda, um método para o tratamento ou adiamento da progressão ou início da diabetes tipo II que compreende a administração a uma espécie de mamífero precisando de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação da invenção e de moderador(es) de apetite.
[000106] Exemplos de agentes antidiabéticos adequados para uso em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, biguanidas (por exemplo, metformina ou fenformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose ou miglitol), insulinas (incluindo secretagogos de insulina ou sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfonilureias (por exemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (por exemplo, Glucovance®), tiazolidinedionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas PPAR-alfa, agonistas PPAR- gama, agonistas duplos PPAR alfa/gama, inibidores de fosforilase de glicogênio, inibidores de proteína de ligação de ácido graxo (aP2), peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) e outros agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores de peptidase de dipeptidil IV (DPP4).
[000107] Outras tiazolidinedionas adequadas incluem, mas não se limitam a, MCC-555, faraglitazar, englitazona ou darglitazona; isaglitazona, reglitazar, rivoglitazona, liraglutida e (Z)-1,4-bis-4-[(3,5- dioxo-1,2,4-oxadiazolidina-2-il-metil)]fenoxibut-2-eno.
[000108] Exemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR- gama e agonistas duplos de PPAR alfa/gama incluem, mas não se limitam a, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-HO39242, GW- 501516 e IRP297.
[000109] Inibidores de DPP4 adequados incluem, mas não se limitam a, sitigliptina e saxagliptina.
[000110] Exemplos de agentes de combate à hiperglicemia adequados para uso em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, peptídeo-1 (GLP-1) tipo glucagon, como amida GLP-1 (1-36), amida GLP-1 (7-36), GLP-1 (737), exenatida, LY-315902, MK-0431, liraglutida, ZP-10 e CJC-1131.
[000111] Exemplos de agentes hipolipidêmicos e de redução de lipídios adequado para uso em combinação com as formulações da presente invenção incluem um ou mais inibidores de MTP, inibidores da redutase HMG CoA (como mevastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, atavastatina, rosuvastatina), inibidores da sintetase de esqualeno, derivados de ácido fíbrico (como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e similares, probucol, sequestrantes de ácido biliar, como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex, além de lipostabil), inibidores de ACAT, inibidores da lipoxigenase, inibidores da absorção de colesterol, Na+ ileal/inibidores cotransportadores de ácido biliar, reguladores da atividade do receptor de LDL, sequestrantes de ácido biliar, proteína de transferência colesterol éster (por exemplo, inibidores de CETP, como torcetrapib e agonistas de JTT-705, agonistas de PPAR (conforme descrito acima) e/ou ácido nicotínico e derivados dessas substâncias. Agentes hipolipidêmicos preferenciais incluem pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e rosuvastatina, por exemplo.
[000112] Exemplos de agentes anti-hipertensivos para uso em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores do canal de cálcio (tipo L e tipo T; por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, anlodipina e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico ticrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espirono lactona), inibidores de renina, inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinoprila, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas do receptor de AT- 1 (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan) e antagonistas do receptor de ET (por exemplo, sitaxsentan e atrasentan).
[000113] Exemplos de agentes de combate à obesidade adequados para uso em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, agonistas de beta-3 adrenérgicos, inibidores de lipase, inibidores da recaptação de serotonina (e dopamina), beta-fármacos receptores da tiroide, agonistas de 5HT2C; antagonistas de MCHR1, como Synaptic SNAP-7941 e Takeda T- 226926, agonistas do receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas do receptor para hormônio concentrador de melanina (MCHR), moduladores do receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonista de NPY1 ou NPY5, moduladores de NPY2 e NPY4, agonistas do fator de liberação de corticotropina, moduladores do receptor-3 (H3) de histamina, inibidores de 11-beta- HSD-1, moduladores do receptor de adinopectina, inibidores da recaptação de monoamina ou agentes de liberação, fatores neurotróficos ciliares, BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), leptina e moduladores do receptor de leptina, antagonistas do receptor de canabinoide-1 e agentes anorexígenos.
[000114] Exemplos de inibidores de lipase que podem ser empregados em combinação com formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, orlistat e ATL-962 (Alizyme).
[000115] Os inibidores da recaptação de serotonina (e dopamina) (ou agonistas do receptor de serotonina) que podem ser empregados em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, BVT-933, sibutramina, topiramato e axoquina.
[000116] Exemplos de inibidores da recaptação de monoamina que podem ser empregados em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina e mazindol.
[000117] Agentes anorexígenos que podem ser empregados em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a topiramato, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina e mazindol.
[000118] Onde qualquer uma das formulações da invenção for usada em combinação com outros agentes terapêuticos, os outros agentes terapêuticos podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physician's Desk Reference (guia de referência médica) ou utilizadas por profissionais versados na técnica.
[000119] Onde quaisquer formulações da invenção for usada em combinação com outros agentes terapêuticos, cada um dos compostos da combinação podem ser administrados simultânea ou sequencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrada separadamente ou conforme uma combinação fixa, em quantidades terapeuticamente eficazes em conjunto, por exemplo, em dosagens diárias, conforme descritas aqui. Em uma modalidade da invenção, uma combinação fixa da invenção pode ser preparada misturando-se uma granulação seca do composto da fórmula (I) ou (IS) ou a formulação da invenção e uma granulação seca do(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) e encher a mistura em cápsulas do tamanho, formato, cor e outras características desejadas, ou comprimir para formar comprimidos. E) Fabricação da Formulação
[000120] Em certas modalidades, as formulações da invenção são preparadas fazendo-se uma mistura do composto do fármaco e um agente promotor de biodisponibilidade. Portanto, dissolver esses componentes em um solvente líquido e remover o solvente em seguida pode afetar isso de forma mais direta. Dessa forma, vista de um outro aspecto, a invenção apresenta um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, sendo que o dito processo compreende: dissolver um composto do fármaco, e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um solvente; remover o solvente da solução resultante; opcionalmente, moldar o produto resultante no formato desejado; e opcionalmente revestir o produto resultante com um material de revestimento fisiologicamente tolerável.
[000121] De preferência, as formas de dosagem, de acordo com as modalidades representadas na presente invenção são produzido pelas técnicas padrão. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser produzida pela técnica de granulação molhada. Na técnica de granulação molhada, o fármaco e o veículo são misturados com o uso de um solvente aquoso ou orgânico, como etanol anidro desnaturado, como o fluido de granulação. Os ingredientes restantes podem ser dissolvidos em uma porção do fluido de granulação, como o solvente acima descrito e essa última blenda molhada preparada lentamente e adicionada à blenda do fármaco com mistura contínua no misturador. O fluido de granulação é adicionado até que uma blenda molhada é produzida, cuja blenda de massa molhada é então forçada através de uma tela pré-determinada e seca em um secador de leito fluidizado. Os grânulos secos são então dimensionados. Em seguida, o estearato de magnésio ou outro lubrificante adequado e outros materiais excipientes são adicionados à granulação do fármaco, e a granulação é colocada na areia do recipiente de moagem misturada em um recipiente de moinho por 10 minutos. A composição é prensada em uma camada, por exemplo, em uma prensa Manesty® ou em uma prensa Korsch LCT. Para um núcleo de três camadas, grânulos ou pós das composições das camadas do fármaco e da composição da camada expansível são sequencialmente colocados em uma matriz de tamanho apropriado com etapas intermediárias de compactação sendo aplicadas a cada uma das primeiras duas camadas, seguido de uma etapa final de compressão após a última camada ser adicionada à matriz para formar o núcleo de três camadas. A compactação intermediária ocorre tipicamente sob uma força de cerca de 50 a 100 Newtons. A compactação do estágio final ocorre tipicamente a uma força de 3500 Newtons ou mais, frequentemente 3500 a 5000 Newtons. Os núcleos compactados são alimentados para uma prensa de aplicação de revestimento a seco, por exemplo, Kilian® Dry Coaterpress e revestidos em seguida com os materiais da parede, conforme descrito aqui.
[000122] O revestimento em tambor pode ser convenientemente usado para fornecer a forma de dosagem completa. No sistema de revestimento em tambor, a composição de formação da parede interna ou da parede externa, como parece ser, é depositada aspergindo-se a composição de parede adequada no núcleo compactado e em seguida revolvendo-se a composição em um tambor giratório. É usado um dispositivo de aplicação de revestimento de tambor devido a sua disponibilidade em escala comercial. Outras técnicas podem ser usadas para revestimento do núcleo compactado. Uma vez revestida, a parede é seca, por exemplo, no mesmo equipamento de forno com circulação forçada de ar ou em um forno com temperatura e umidade controlados para liberar a forma de dosagem do(s) solvente(s) usado(s) na fabricação. As condições de secagem serão escolhidas convencionalmente com base no equipamento disponível, condições ambientais, solventes, revestimentos, espessura do revestimento e similares.
[000123] Outras técnicas de revestimento podem também ser empregadas. Por exemplo, uma técnica alternativa usa um procedimento de suspensão a ar. Este procedimento consiste de suspender e revolver o núcleo compactado em uma corrente de ar até o revestimento ser aplicado ao núcleo. O procedimento de suspensão a ar é descrito na patente US n° 2.799.241; em J. Am. Pharm, Assoc., Vol. 48, páginas 451 a 459 (1959); e ibid., Vol. 49, páginas 82 a 84 (1960). A forma de dosagem pode também ser revestida com um dispositivo de aplicação de revestimento de suspensão a ar Wurster® com o uso de, por exemplo, diclorometano-metanol como cossolvente do material formador de parede. Um dispositivo de aplicação de revestimento Aeromatic® de suspensão a ar pode ser usado empregando-se um cossolvente.
[000124] Em outra modalidade, o fármaco e outros ingredientes que compreendem a camada de fármaco são misturados e pressionados em uma camada sólida. A camada possui dimensões que correspondem às dimensões internas da área que a camada deve ocupar na forma de dosagem, e também, possui dimensões que correspondem à camada expansível, se incluído, para formação de uma disposição de contato em si. O fármaco e outros ingredientes podem também ser misturados com um solvente e misturados em uma forma sólida ou semissólida por métodos convencionais, como moagem, calandragem, agitação e, então, pressionado em um formato previamente selecionado. Os núcleos compactados podem ser então revestidos com o material da parede interna e o material de parede semipermeável conforme descrito aqui.
[000125] Outro processo de fabricação que pode ser usado compreende misturar os ingredientes em pó em um granulador de leito fluidizado. Após os ingredientes em pó serem misturados a seco no granulador, um fluido granulante, por exemplo, polivinil pirrolidona em água, é borrifado sobre os pós. Os pós revestidos são, então, submetidos a secagem no granulador. Este processo granula todos os ingredientes presentes nele enquanto adicionando o fluido granulador. Após os grânulos estarem secos, um lubrificante, como ácido esteárico ou estearato de magnésio, é misturado na granulação com o uso de um misturador, por exemplo misturador em V ou misturador de bolsas. Os grânulos são então prensados e revestidos da maneira acima descrita.
[000126] Exemplos de solventes adequados para fabricação dos componentes da forma de dosagem compreendem solventes orgânicos aquosos ou inertes que não prejudicam adversamente os materiais usados no sistema. Os solventes amplamente incluem membros selecionados do grupo consistindo em solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos e misturas dos mesmos. Os solventes típicos incluem acetona, álcool diacetona, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool butílico, acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, metil isobutila cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, etileno glicol éter monoetila, acetato de monoetila etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de prolileno, tetracloridenitroetano, nitropropano tetracloro etano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclo-octano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano, diglima, água, solventes aquosos contendo sais inorgânicos como cloreto de sódio, cloreto de cálcio, e similares, e misturas dos mesmos como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e metanol.
[000127] Exemplos de veículos líquidos para a presente invenção incluem solventes lipofílicos (por exemplo, óleos e lipídios), tensoativos e solventes hidrofílicos. Exemplos de solventes lipofílicos incluem, sem limitação, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-decila álcool, Caprol 10G10O, ácido oléico, vitamina E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, laurila álcool, Captex 355EP, Captex 500, triglicerídeo caprílico/cáprico, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M20 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, miristato de isopropila, Caprol PGE 860, óleo de oliva, Plurol Oleique, óleo de amendoim, Captex 300 Low C6 e ácido cáprico.
[000128] Exemplos de tensoativos incluem, mas não se limitam a, vitamina E TPGS, Cremophor (grades EL, EL-P e RH40), Labrasol, Tween (graus 20, 60, 80), Pluronic (graus L-31, L-35, L-42, L-64 e L- 121), Acconon S-35, Solutol HS-15 e Span (graus 20 e 80).
[000129] Exemplos de solventes hidrofílicos incluem, mas não se limitam a, éter dimetílico de isossorbida, polietileno glicol (PEG graus 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 e 8000) e propileno glicol (PG).
[000130] Em geral, a remoção essencialmente completa do solvente será preferida quando o produto resultante poderá ser, então, conformado. A formatação pode ser feita pela secagem por atomização da solução (para fornecer o produto sob a forma de particulado), por evaporação do solvente da solução disposto em moldes, por moldagem (por exemplo, modelagem por injeção), por extrusão e similares. Em geral, o produto pode ser formado quando estiver quente e deixado para solodificar em resfriamento. Da mesma forma, o produto conformado pode ser produzido em forma de filme ou lâmina pela evaporação ou colocando-se uma massa aquecida em uma placa e evaporando-se o solvente. F) Exemplos de Formulação
[000131] Os seguintes exemplos de formulação são ilustrativos apenas e não se destinam a limitar o escopo das invenções de qualquer forma. Os comprimidos foram preparados com o uso dos ingredientes mencionados nas Tabelas 1.1 a 1.6 e do seguinte procedimento.
[000132] Nos exemplos a seguir nas Tabelas 1.1 a 1.6, os exemplos de composto, lactose anidra, celulose microcristalina e croscarmelose sódica passaram por triagem e foram colocados em um leito fluidizado.
[000133] O hidróxi propil celulose e a água purificada foram misturados para preparar a solução granulante.
[000134] A solução granulante foi borrifada no leito fluidizado para granular os ingredientes secos.
[000135] Quando a solução granulante estiver esgotada, a granulação foi submetida a secagem dentro do leito fluidizado.
[000136] Os grânulos secos foram passados por um moinho adequado encaixado com uma tela adequada.
[000137] A granulação moída foi colocada em um misturador adequado e combinada com estearato de magnésio peneirado.
[000138] A mistura foi misturada por um período de tempo adequado.
[000139] Uma prensa giratória para comprimidos adequada foi empregada para comprimir a blenda final em comprimidos.
[000140] Onde um foi utilizado um revestimento em filme (por exemplo, Opadry II), o pó para revestimento em filme foi misturado com água purificada para se obter a adequado para revestimento em filme.
[000141] Os comprimidos foram revestidos com filme em um tambor de revestimento adequado e submetidos a secagem. Tabela 1.1:
Figure img0003
1 quantidade de hemi-hidrato equivalente a 100 mg de hemi-hidrato 1- (β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) Tabela 1.2:
Figure img0004
Figure img0005
1 quantidade de hemi-hidrato equivalente a 25 mg de hemi-hidrato 1- (β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) Tabela 1.3:
Figure img0006
Tabela 1.4:
Figure img0007
1 quantidade de hemi-hidrato equivalente a 50 mg de hemi-hidrato 1- (β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) Tabela 1.5:
Figure img0008
Figure img0009
1 quantidade de hemi-hidrato equivalente a 300 mg dehemi-hidrato 1- (β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) 2 Comprimidos são revestidos a um ganho de peso de 3% com Opadry II Tabela 1.6:
Figure img0010
1 quantidade de hemi-hidrato equivalente a 100 mg de 1-(β-Dglucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) 2 comprimidos são revestidos a 4% de ganho, em peso, com Opadry II G) Exemplos Biológicos Dados de farmacocinética in vivo de estudos com cães
[000142] A exposição de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) em cães foi comparada com o uso de várias formulações de administração oral. Foram escolhidos para este estudo onze cães machos da raça "beagle" pesando de 8,0 a 10,0 kg no momento da administração da dose e apresentando condições gerais de saúde boas. Os cães foram divididos em 3 grupos de acordo com o peso. Após deixados em jejum de um dia para o outro, cada cão recebeu uma dose única de suspensão oral ou comprimido. No total, foram administradas três formas de dosagem do composto do fármaco 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)- 2-tienil metil]benzeno): uma nanossuspensão de 5 mg/ml, Formulação de Comprimido de 100 mg e Formulação de Comprimido de 25 mg. Três cães em jejum do Grupo 1 receberam 20 ml de uma nanossuspensão a 5 mg/ml; 4 cães em jejum atribuídos ao Grupo 2 receberam a Formulação de Comprimido de 100 mg (1 comprimido por cão; os ingredientes estão listados na Tabela 1.1); e os 4 cães em jejum atribuídos ao Grupo 3 receberam a Formulação de Comprimido 25 mg (4 comprimidos por cão; os ingredientes estão listados na Tabela 1.2).
[000143] Após cada dose, os cães receberam 10 ml de água fria para garantir a aplicação da dose completa. Amostras de sangue de cerca de 3 ml foram coletadas via venopunção da jugular ou outro local adequado, em tubos de K2 EDTA e colocados em gelo, nos tempos 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 e 48 horas após a dosagem inicial. O plasma foi colhido por centrifugação e congelado a -20°C. Todas as amostras foram colocadas em frascos na cor âmbar para proteção contra a luz branca e processadas em duas horas de coleta.
[000144] As amostras de plasma foram analisadas quanto a concentrações plasmáticas de composto do fármaco 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) com o uso de um procedimento de ensaio com espectrometria de massa tripla quadrupla ou cromatográfica líquida (LC-MS/MS) com um limite inferior de quantificação de 50 ng/ml. Os dados de concentração plasmática foram transferidos eletronicamente para um sistema Watson® LIMS. O sistema Watson® atribui um valor de 0,00 às concentrações abaixo do limite inferior de quantificação. Tabela 2
Figure img0011
Figure img0012
[000145] A nanossuspensão usada como controle no estudo incluiu suspensão de Methocel® a 0,5% medida em porcentagem, em peso. Methocel® é um polímero de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) apresentando alta viscosidade e usado como espessante da suspensão. A concentração de fármaco era de 5 mg de fármaco por 1 ml de volume de suspensão. Um total de suspensão de 20 ml foi administrada a cada cão no grupo de nanossuspensão.
[000146] A análise farmacocinética das concentrações plasmáticas do composto do fármaco 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno) foi realizada para determinar a concentração plasmática máxima (Cmax), o tempo para a concentração plasmática máxima (tmax), a área sob a concentração plasmática versus a curva de tempo extrapolada até o infinito (AUCinf e AUC0-48 horas), a meia-vida terminal (t1/2) e a depuração do plasma (CL/F) com o uso do software validado WinNonlin Version 4.0.1 (Pharsight). Tabela 3
Figure img0013
[000147] Após uma dose única via oral 20 ml de uma nanossuspensão a 5 mg/ml do composto a cães machos da raça "beagle", a absorção do composto foi rápida com base em uma média de valor tmax de 1,17 horas e sua eliminação foi lenta, com base em uma média de valor t1/2 de 9,23 horas. A administração da dose oral única da Formulação de Comprimido de 100 mg ou de quatro doses da Formulação de Comprimido de 25 mg do composto mostrou adiamento da absorção do composto conforme indicado pela média de valores tmax de 2,25 e 3,50 horas, respectivamente.
[000148] Além disso, a eliminação do composto após a administração das Formulações de Comprimido permaneceu lenta com a média de valores t1/2 9,13 e 9,97 horas, respectivamente. Com base na média de parâmetros farmacocinético de plasma que foram normalizados a 1 mg/kg, a concentração plasmática máxima (Cmax) do composto após a administração oral de uma dose da Formulação de Comprimido de 100 mg e quatro doses da Formulação de Comprimido de 25 mg foi maior se comparada com a nanossuspensão a 5 mg/ml (figuras 1A & B).
[000149] Além disso, a biodisponibilidade, conforme indicada por AUCinf, após a administração do composto da Formulação de Comprimido de 100 mg ou da Formulação de Comprimido de 25 mg foi mais alta do que após a administração da nanossuspensão a 5 mg/ml. Dados de farmacocinética in vivo de estudos com seres humanos
[000150] Pacientes humanos saudáveis alimentados e/ou em jejum receberam doses orais únicas de uma formulação de nanossuspensão ou comprimido em três níveis de dosagem diferentes do composto do fármaco 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienil metil]benzeno). Os três níveis de dosagem incluíram 25 mg (formulação representativa listada na Tabela 1.2), 200 mg (formulação representativa listada na Tabela 1.3) e 400 mg do composto do fármaco. Em particular, a dose de comprimido de 400 mg foi obtida pela administração de duas doses da Formulação de Comprimido de 200 mg.
[000151] As médias de perfis de concentração plasmática do composto após administração oral da Formulação de Comprimido de 200 mg sob condições de jejum e alimentados e 40 ml da nanossuspensão líquida a 5 mg/ml (alimentados) são mostrados na figura 2. Perfis similares para a Formulação de Comprimido versus a nanossuspensão foram obtidos em doses de 25 mg e 400 mg.
[000152] Após doses de 25 e 200 mg sob alimentação conforme mostrado na Tabela 4, a média de tempo até a concentração plasmática máxima (tmax) do composto foi de aproximadamente 1 a 1,5 hora para as formulações em comprimido versus 4 horas no caso da nanossuspensão. No nível de dosagem de 400 mg, a mediana de tmax foi de aproximadamente 1,75 hora para 2 doses da Formulação de Comprimido de 200 mg versus 2,25 horas no caso da nanossuspensão.
[000153] Para todas as doses (25 mg, 200 mg, 400 mg), sob condições de alimentação, a média de Cmax era menor para a formulação de nanossuspensão em comparação com as formulações em comprimido.
[000154] Após a administração de doses de 25 e 200 mg da Formulação de Comprimido, a média de Cmax era maior sob condições de jejum do que sob condições de alimentação. Para todas as doses (25 mg, 200 mg e 400 mg), sob condições de alimentação ou jejum (somente para Formulação de Comprimido de 25 mg e 200 mg), a média de valores de AUCinf do composto era comparável. Tabela 4
Figure img0014
[000155] Esses dados sugerem que a alimentação não teve efeito significativo sobre a extensão da biodisponibilidade ao composto do fármaco, porém diminuiu a taxa de absorção, conforme evidenciado por uma diminuição em Cmax e adiamento em tmax.
[000156] Após a administração em comprimidos na dose de 400 mg (2 x comprimidos de 200 mg), a alteração da hora da refeição (da dosagem 30 minutos antes do desjejum para a dosagem 10 minutos antes do desjejum) aparentemente não influenciou tmax, t1/2, Cmax ou AUC».
[000157] Para todos os regimes de tratamento, independentemente da formulação e da ingestão de alimento, a média de t1/2 do composto do fármaco situava-se na faixa de cerca de 8 a cerca de 12 h.

Claims (11)

1. Composição farmacêutica administrável por via oral, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um composto da Fórmula (I):
Figure img0015
na qual R1 é um halo ou grupo C1-6 alquila; e R2 é uma fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo halo-C1-6 alcóxi, um grupo metilenodióxi, um grupo etileno-óxi, um grupo mono-C1-6 alquila ou di-C1-6 alquilamino, um grupo carbamoila, e um grupo mono-C1-6 alquila ou di-C1-6 alquil carbamoila; em que o halogênio é cloro, bromo, iodo ou flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um diluente ou uma carga compreendendo uma combinação de celulose microcristalina e lactose; (c) um desintegrante compreendendo croscarmelose sódica; (d) um ligante compreendendo hidroxipropil celulose; e (e) um lubrificante compreendendo estearato de magnésio; em que o composto da fórmula (I) está presente em uma quantidade na faixa de 1% a 80%, em peso; o diluente ou a carga está presente em uma quantidade na faixa de 10% a 95%, em peso; o desintegrante está presente em uma quantidade na faixa de 0,1% a 20%, em peso; o ligante está presente em uma quantidade na faixa de 0,1% a 20%, em peso; e o lubrificante está presente em uma quantidade na faixa de 0,1% a 5%, em peso, todas as % citadas anteriormente, em peso, com base no peso da formulação.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diluente ou carga está presente em uma quantidade na faixa de 30% a 50% em peso.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) está presente em uma quantidade na faixa de 40% a 60% em peso.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (I-S):
Figure img0016
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade de 25 mg a 600 mg.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade de 50 mg a 300 mg.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade de 100 mg.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade de 300 mg.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é hemi-hidrato de 1-(β-D- glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzeno).
10. Composição farmacêutica administrável por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto da fórmula (I-S):
Figure img0017
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo presente em uma quantidade na faixa de 40% a 60%, em peso; (b) um diluente ou uma carga compreendendo uma combinação de celulose microcristalina e lactose presente em uma quantidade na faixa de 30% a 50%, em peso; (c) desintegrante em uma quantidade na faixa de 3% a 10%, em peso; (d) um ligante presente em uma quantidade na faixa de 0,5% a 5%, em peso; e (e) um lubrificante presente em uma quantidade na faixa de 0,5% a 2%, em peso; em que %, em peso, tem por base o peso da formulação.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o composto é hemi- hidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2- tienilmetil]benzeno).
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