BR112012028035B1

BR112012028035B1 - formulação de liberação imediata

Info

Publication number: BR112012028035B1
Application number: BR112012028035-0A
Authority: BR
Inventors: Maura Patricia Murphy; James Frederick Pfeiffer; Clark Patrick Allphin; Alya Khan Mcginlay; Andrea Marie Rourke
Original assignee: Jazz Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2010-05-04
Filing date: 2010-05-04
Publication date: 2021-05-25
Also published as: WO2011139271A1; EP2566462A1; EP2566462B1; CN102946869B; AU2010352575A1; CA2798178C; AU2010352575B2; BR112012028035A2; JP5925766B2; IL222161A; MX2012012729A; CN102946869A; MX340591B; AU2010352575C1; CA2798178A1; JP2013525480A

Abstract

FORMA DE DOSAGEM E FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, E, USO DAS MESMAS A presente invenção provê uma forma de dosagem de liberação imediata adaptada para administração oral de GHB. A forma de dosagem de liberação imediata sólida inclui uma formulação de liberação imediata compreendendo uma porcentagem em peso relativa-mente alta de GHB com uma biodisponibilidade similar a da forma de dosagem líquida de GHB.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] O interesse inicial no uso de oxibato de sódio como um tratamento potencial para a narcolepsia surgiu de observações feitas durante o uso de oxibato de sódio (o sal de sódio de gama-hidroxibutirato) para anestesia. Ao contrário dos hipnóticos tradicionais, o oxibato de sódio induz o sono que se assemelha exatamente com o sono fisiológico normal (Mamelak ET AL., Biol Psych 1977:12:273-288). Por esse motivo, os primeiros investigadores administravam gama-hidroxibutirato (GHB) a pacientes sofrendo de distúrbios do sono agitado, incluindo narcolepsia (Broughton ET AL. em Narcolepsy, NY, NY: Spectrum Publications, Inc. 1976:659-668), onde ele foi verificado como aumentando o tempo total de sono noturno, diminuindo os despertares noturnos e aumentando o sono dos Estágios 3-4 (onda lenta). Três estudos de controle de aberto e dois de placebo proveram um corpo de evidência demonstrando que melhoramentos no sono noturno estavam associados com uma redução na catalepsia e melhoramentos na sonolência diurna excessiva (Broughton ET AL., Can J. Neurol Sci 1979; 6:1 -6, e Broughton ET AL., Can J. Neurol Sci 1980; 7:23-30)

[002] Scharf ET AL. conduziu um estudo aberto para avaliar os efeitos do GHB nos padrões do sono e sintomas de pacientes não narcolépticos com fibromialgia (Scharf ET AL., J Rheumatol 1998;25: 1986-1990). Onze pacientes com diagnóstico de fibromialgia previamente confirmado relataram pelo menos um histórico de 3 meses de dor musculoesquelética generalizada em todos os quadrantes do corpo e sensibilidade em pelo menos cinco locais de pontos de desencadeamento específicos participaram do estudo. Os resultados mostraram que os pacientes relataram melhoramentos significantes nas avaliações subjetivas dos seus níveis de dor e fadiga durante as 4 semanas de tratamento com GHB, como comparado com a linha de base, assim como um melhoramento significante nas suas estimativas de bem estar geral antes e após o tratamento com o GHB.

[003] WO 2006/053186 para Frucht descreve um estudo aberto de cinco pacientes com distúrbios de movimento hipercinético incluindo mioclonos responsivo ao etanol e tremor essencial. Oxibato de sódio foi relatado por produzir melhoramentos dependentes da dose nas taxas de simulação de mioclonos responsivo ao etanol e tremor e foi referido por ser tolerado em doses que provêem benefício clínico.

[004] A solução oral de oxibato de sódio Xyrem®, o tratamento aprovado pela FDA para catalepsia e sonolência diurna excessiva associado com narcolepsia contém 500 mg de oxibato de sódio/ml de água, ajustada para pH = 7,5 com ácido málico. No homem, a meia vida no plasma do oxibato de sódio dado oralmente é cerca de 45 minutos e doses de 2,25 gramas a 4,5 gramas induzem cerca de 2 a 3 horas de sono (See, L. Borgen ET al., J. Clin. Pharmacol., 40, 1053 (2000)). Para efetividade clínica ideal na narcolepsia, o oxibato de sódio deve ser dado duas vezes durante a noite, e é administrado como uma solução aquosa. Para cada dose, uma quantidade medida da solução oral deve ser removida do recipiente primário e transferida para um recipiente separado onde ela é diluída com água antes da administração. A segunda dose é preparada na hora de dormir e armazenada para administração no meio da noite. Este regime é pesado e pode ser susceptível a erros na preparação das doses individuais. Por essa razão, uma forma de dosagem unitária mais conveniente da droga seria clinicamente vantajosa. Oxibato de sódio é altamente solúvel em água, higroscópico e fortemente alcalino. Paradoxalmente, apesar da sua elevada solubilidade em água, ele pode exibir dissolução pobre quando formulado em um comprimido com excipientes comuns. Estas propriedades, junto com a grande quantidade de droga que é exigida para alcançar o efeito clínico, representam desafios na preparação de formas de dosagens sólidas que são projetadas para a liberação imediata do oxibato de sódio dentro do trato gastrointestinal do usuário.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[005] A Figura 1 é um gráfico descrevendo os perfis de dissolução das formulações de liberação imediata como descritas aqui.

[006] A Figura 2 é um gráfico mostrando os perfis de dissolução das formulações de liberação imediata como descritas aqui.

[007] A Figura 3 é um gráfico mostrando o efeito do lubrificante nos perfis de dissolução das formulações de liberação imediata como descritas aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[008] Formulações e formas de dosagem para a liberação imediata de uma droga são descritas aqui. As formulações descritas aqui são apropriadas para a liberação imediata de doses elevadas de drogas que são altamente solúveis em água. Além disso, em certas formas de realização, as formulações descritas aqui provêem liberação imediata das drogas que são altamente higroscópicos, mesmo onde estes drogas devem ser administrados em doses relativamente elevadas. Em formas de realização particulares, as formulações de liberação imediata são providas como uma forma de dosagem unitária, e certas formas de realização, a formulação de liberação imediata é provida como um comprimido de liberação imediata.

[009] Um exemplo de uma droga que pode ser usado com as formulações de liberação imediata e formas de dosagens descritas aqui é GHB. Deve ser observado que formas de realização das formas de dosagem de liberação imediata compreendendo GHB são apresentadas aqui apenas com propósitos de exemplos e não com propósitos de limitação. As formulações e formas de dosagem unitárias providas aqui podem ser utilizadas para alcançar a liberação imediata de GHB, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, isômeros, incluindo tautômeros, solvatos e complexos de GHB. Sais apropriados de GHB incluem oxibato de sódio, oxibato de cálcio, assim como sais de lítio, potássio, e magnésio.

[0010] A administração de GHB na forma sólida apresenta vários desafios. A quantidade de droga tomada pelo paciente para cada dose é alta, geralmente pelo menos 1,5 gramas e tão alta quanto 4,5 gramas. Pacientes tratados com GHB podem ter dificuldades ao tomar medicações sólidas pela boca ou porque eles têm estados de doença que tornam a manipulação e a deglutição difícil ou porque eles devem tomar a medicação após serem acordados no meio da noite. A situação é exacerbada pela grande quantidade de droga que é administrada em cada dose. Consequentemente, é desejável manter o tamanho do comprimido tão pequeno quanto possível enquanto incorporando a maior quantidade de ingrediente ativo. Além disso, se um comprimido de liberação imediata deve alcançar a bioequivalência com a solução oral existente Xyrem®, tal formulação deve se dissolver rapidamente sem níveis elevados de excipientes para acelerar a dissolução.

[0011] Como usado aqui, o termo “GHB” se refere a gama- hidroxibutirato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, isômeros, incluindo, tautômeros, solvatos e complexos de gama- hidroxibutirato. Em certas formas de realização, as composições de liberação imediata de GHB descritas aqui compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de oxibato de sódio ou um sal alternativo dos mesmos. A estrutura do oxibato de sódio é dada abaixo como a fórmula (1a):

[0012] Sais alternativos utilizáveis em uma forma de dosagem de liberação imediata como descrita aqui incluem compostos da fórmula (I):

em que X é um cátion farmaceuticamente aceitável e pode ser selecionado dentre o grupo consistindo de potássio, cálcio, lítio e magnésio e Y é OH. Gama-hidroxibutirato de sódio (oxibato de sódio), está disponível correntemente na Jazz Pharmaceuticals, Inc. a como solução oral Xyrem®.

[0013] Uma “taxa de distribuição” se refere à quantidade de droga liberado IN VIVO da formulação (comprimido ou forma de dosagem) como descrito aqui por unidade de tempo, por exemplo, miligramas de um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, isômero, tautômero. solvato ou complexo de GHB por unidade de tempo.

[0014] “Liberação imediata” se refere a uma composição que libera GHB ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, isômero, tautômero, solvato ou complexo de GHB substancialmente completamente dentro do trato gastrointestinal do usuário dentro de um período de menos do que uma hora, usualmente entre cerca de 0,1 e cerca de 1 hora e menos do que cerca de 0,75 horas a partir da ingestão. Tal taxa de distribuição permite que a droga seja absorvido pelo trato gastrointestinal de um modo que é bioequivalente a uma solução oral. Onde o oxibato de sódio é usado como a droga e bioequivalência para a solução oral de oxibato de sódio Xyrem® é requerida, a rápida liberação da droga das formulações de liberação imediata descritas aqui é desejável porque seguinte a distribuição da solução oral de Xyrem®, a concentração pico no plasma de oxibato de sódio ocorre dentro de uma hora. Tal absorção rápida irá ocorrer tipicamente para uma forma de dosagem unitária de liberação imediata, tal como um comprimido, microcápsula ou cápsula, se a droga incluída em tal forma de dosagem se dissolve na porção superior do trato gastrointestinal.

[0015] Uma “taxa de dissolução” se refere à quantidade de droga liberada IN VITRO a partir de uma forma de dosagem por unidade de tempo em um meio de liberação. As taxas de dissolução IN VITRO nos estudos descritos aqui foram realizadas em formas de dosagem colocadas em um banho USP tipo II que contém água, que é agitado enquanto mantido a uma temperatura constante de 37°C. Em alguns exemplos, alíquotas do meio de dissolução foram injetadas dentro de um sistema cromatográfico para quantificar as quantidades de droga dissolvida durante cada intervalo de teste. Em outros casos, a dissolução foi monitorizada com medições de condutividade, usando uma sonda de imersão.

[0016] “Biodisponibilidade” como usado aqui é planejado para a área estimada sob a curva, ou AUC da droga ativa na circulação sistêmica após a administração oral com uma forma de dosagem como descrita aqui quando comparada com a AUC da droga ativa na circulação sistêmica após a administração oral da solução oral de oxibato de sódio Xyrem®. A AUC é afetada pela extensão em que a droga é absorvida no trato GI. No caso do oxibato de sódio, a absorção tende a ser maior no trato GI superior, por isso, em formas de realização particulares, as formulações de liberação imediata e as formas de dosagem descritas na presente invenção incluem formulações que se dissolvem rapidamente, a fim de ser bioequivalente à solução oral Xyrem®.

[0017] Os produtos são considerados como sendo “bioequivalentes” se a média realtiva Cmax, AUC(o-t) e AUC do produto do teste para o produto de referência está dentro de 80% a 125%.

[0018] “Solução oral de xibato de sódio” se refere ao produto correntemente conhecido como Xyrem®, uma solução que contém 500 mg oxibato de sódio/ml de água, ajustada para pH = 7,5 com ácido málico.

[0019] O termo “AUC0-t” significa a área sob a curva de concentração no plasma do tempo 0 ao tempo t.

[0020] O termo “AUC0-^” ou “AUC0-inf” significa a área sob a curva de tempo de concentração no plasma do tempo 0 para o infinito.

[0021] “Cmax” se refere à concentração máxima no plasma de oxibato de sódio. A Cmax de uma dose de 3 gramas de comprimidos de liberação imediata é entre 10 e 200 μg mL, frequentemente entre 20 e 120 μg mL. Tais perfis são especialmente desejáveis para doenças tais como narcolepsia, cataplexia, distúrbios do movimento tais como o tremor essencial e síndrome das pernas inquietas, fibromialgia e síndrome de fadiga crônica.

[0022] “Tmax” se refere ao tempo para a concentração máxima no plasma para uma dada droga, o que para oxibato de sódio é entre 0,5 e 2,5 horas, frequentemente entre 0,5 e 1,5 horas / “t y2” se refere ao tempo para reduzir a concentração no plasma em 50% durante a fase de eliminação terminal da droga, o que para o oxibato de sódio é entre 0,4 e 0,9 horas, frequentemente entre 0,5 e 0,7 horas.

[0023] A constante da taxa de eliminação aparente é “X”, que para oxibato de sódio pode ser entre 0,5 e 2,5 horas1.

[0024] “Sal de oxibato” se refere a um composto da fórmula I em que X é um cátion farmaceuticamente aceitável e pode ser selecionado dentre o grupo consistindo de sódio, potássio, cálcio, lítio e magnésio e Y é OH.

[0025] “Oxibato de sódio” se refere a um composto da fórmula la.

[0026] Formulações de liberação imediata apropriadas para administração oral podem incluir formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, drágeas ou cápsulas cheias, que podem distribuir uma dose terapeuticamente efetiva de GHB quando da ingestão do mesmo pelo paciente de uma ou mais formas de dosagem cada das quais, pode prover uma dosagem de, por exemplo, cerca de 0,5 a 10,5 g de GHB. Além disso, as formas de dosagem de liberação imediata podem ser moldadas ou classificadas para facilitar a deglutição.

[0027] A formulação e a estrutura de uma forma de dosagem de liberação imediata, tal como descrita aqui pode ser ajustada para prover um desempenho de liberação imediata que se adapte a necessidade de dosagem particular. Em particular, a formulação e a estrutura das formas de dosagem como descritas aqui podem ser ajustadas para prover qualquer combinação das características de desempenho de liberação imediata descritas aqui. Em formas de realização particulares, por exemplo, uma forma de dosagem de liberação imediata como descrita aqui provê o início rápido da ação, liberando mais do que 90%, tal como, por exemplo, mais do que cerca de 95%, da droga contida na mesma dentro de um período de tempo selecionado dentre menos do que uma hora, menos do que 45 minutos, menos do que 30 minutos e menos do que 15 minutos após a administração.

[0028] Além disso, a taxa de liberação de droga a partir de uma forma de dosagem de liberação imediata como descrita aqui pode ser ajustada como necessário para facilitar o regime de dosagem desejado ou alcançar a dosagem planejada. Em uma forma de realização, a forma de dosagem de liberação imediata pode ser formulada para distribuir tanto quanto 2,000 mg de GHB. Em formas de realização particulares, a quantidade total de droga contida dentro de uma forma de dosagem de liberação imediata de acordo com a presente descrição pode ser entre cerca de 500 mg e cerca de 1,400 mg. Por exemplo, em certas formas de realização, a quantidade total de droga pode ser selecionada dentre cerca de 500 mg e 1,400 mg, 500 mg e 1,200 mg, 500 mg e 1,100 mg, 600 mg e 1,200 mg, 600 mg e 1,100 mg, 600 mg e 1,000 mg, 600 mg e 950 mg, 600 mg e 850 mg, 600 mg e 750 mg, 750 mg e 1,200 mg, 750 mg e 1,100 mg, 750 mg e 1,000 mg, 750 mg e 950 mg, e 750 mg e 850 mg.

[0029] As formas de dosagem de liberação imediata descritas aqui incluem formulações de liberação imediata que facilitam a carga elevada de GHB. Por exemplo, em formas de realização particulares, as formulações de liberação imediata podem incluir entre cerca de 70% e 98% em peso de GHB. In certas formas de realização, uma formulação de liberação imediata como descrita aqui pode compreender GHB em uma quantidade selecionada dentre cerca de 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, e 98% em peso da formulação de liberação imediata. Em tais certas formas de realização, a quantidade de GHB na formulação de liberação imediata pode estar na faixa de cerca de 80 a 84%, de 82 a 85%, de 82 a 86%, de 84 a 88%, de 85 a 90%, de 88 a 92%, e 90 a 94%, de 94 a 98%, de 94 a 97%, de 94a 96%, de 95 a 98%, de 95 a 97%, e de 95 a 96,5% em peso da formulação de liberação imediata. Em formas de realização particulares, mesmo com o carregamento elevado de droga descrita aqui, as formulações de liberação imediata descritas aqui facilitam a produção de formas de dosagens unitárias sólidas que são bioequivalentes à solução oral de oxibato de sódio Xyrem®. Em tais certas formas de realização, as formas de dosagens unitárias sólidas descritas aqui liberam mais do que cerca de 95% do GHB contido nas mesmas dentro de um período de menos do que uma hora após a administração.

[0030] As formulações de liberação imediata providas aqui geralmente incluem GHB e algum nível de lubrificante para facilitar o processamento das formulações em uma forma de dosagem unitária. Em algumas formas de realização, por esse motivo, as formulações descritas aqui incluem uma combinação de GHB e lubrificante, como descrito aqui, e em certas formas de realização, as formulações de liberação imediata são substancialmente livres de outros excipientes ou adjuvantes. Em outras formas de realização, as formulações de liberação imediata descritas aqui incluem uma combinação de GHB, lubrificante, e aglutinante, como descrito aqui, e em tais certas formas de realização, as formulações de liberação imediata são substancialmente livres de outros excipientes ou adjuvantes. Em ainda outras formas de realização, as formulações de liberação imediata descritas aqui incluem uma combinação de GHB, lubrificante, e tensoativo, como descrito aqui, e em tais certas formas de realização, as formulações de liberação imediata são substancialmente livres de outros excipientes ou adjuvantes. Em ainda outras formas de realização, as formulações descritas aqui incluem uma combinação de GHB, lubrificante, aglutinante, e tensoativo, como descrito aqui, e em tais certas formas de realização, as formulações de liberação imediata são substancialmente livres de outros excipientes ou adjuvantes. Embora as formulações de liberação imediata descritas aqui possam ser formuladas usando uma combinação de droga e um ou mais de um lubrificante, aglutinante e tensoativo, em certas formas de realização, as composições descritas aqui incluem um ou mais excipientes adicionais selecionados dentre, por exemplo, cargas, auxiliares de compressão, diluentes, desintegrantes, colorantes, agentes tampão, revestimentos, deslizantes, ou outros excipientes apropriados.

[0031] Para facilitar o processamento das formulações de liberação imediata descritas aqui em formas de dosagens unitárias, as formulações de liberação imediata irão incluir tipicamente algum nível de lubrificante. Por exemplo, em formas de realização particulares, a formulação de liberação imediata pode incluir um ou mais lubrificantes selecionados dentre pelo menos um de estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, polietileno glicol, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio, estearato de zinco, e combinações de qualquer um dos precedentes. Em certas formas de realização, o um ou mais lubrificantes podem ser adicionados à formulação de liberação imediata em uma quantidade que resulta em um teor total de lubrificante de entre cerca de 0,5% e cerca de 10% em peso. Por exemplo, em tais formas de realização, uma formulação de liberação imediata como descrita aqui pode exibir um teor total e lubrificante em uma faixa selecionada dentre cerca de 0,5% a 5% em peso, cerca de 1 % a 5% em peso, cerca de 4 a 10% em peso, cerca de 4 a 8% em peso, cerca de 6 a 10% em peso, cerca de 1 % a 3% em peso, cerca de 1% a 2% em peso, cerca de 2% a 3% em peso, e cerca de 2% a 4% em peso. Em tal forma de realização, um ou mais lubrificantes podem estar presentes na formulação de liberação imediata, e o teor total de lubrificante pode ser selecionado dentre cerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5% e 10% em peso. Onde a formulação de liberação imediata é provida como uma forma de dosagem em comprimidos, níveis ainda mais baixos de lubrificante podem ser alcançados com o uso de um sistema insuflador durante a formação dos comprimidos. Tais sistemas são conhecidos na arte, estão disponíveis comercialmente e aplicam o lubrificante diretamente nas superfícies do perfurador e molde em vez de através da formulação.

[0032] Em formas de realização particulares, as composições de liberação imediata descritas aqui podem incluir um lubrificante selecionado dentre ácido esteárico e estearil fumarato de sódio, em que o lubrificante é incluído na formulação em uma quantidade de entre cerca de 0,5% e cerca de 2% em peso. Em outra forma de realização, uma formulação de liberação imediata como descrita aqui pode compreender entre cerca de 0,5% e cerca de 2% em peso de estearato de magnésio como um lubrificante. Em tal forma de realização, estearato de magnésio pode ser usado em combinação com um ou mais outros lubrificantes ou um tensoativo, tal como lauril sulfato de sódio. Em particular, se necessário para superar o potencial das propriedades hidrofóbicas do estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio pode ser incluído também quando usando estearato de magnésio (Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20aedição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)).

[0033] Em formas de realização específicas onde a formulação de liberação imediata compreende GHB em combinação com um lubrificante, a formulação de liberação imediata pode compreender de cerca de 90 a 99% em peso de GHB e cerca de 1 a 10% em peso de um lubrificante selecionado dentre pelo menos um de estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, polietileno glicol, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio e estearato de zinco. Em tal forma de realização, a formulação de liberação imediata pode compreender entre cerca de 98 a 99% em peso de GHB e entre cerca de 1 a 2% em peso do lubrificante estearato de magnésio. Em outro exemplo, a formulação de liberação imediata pode compreender cerca de 98 a 99% em peso de GHB e cerca de 1 a 2% em peso de um lubrificante selecionado dentre ácido esteárico e estearil fumarato de sódio. Em formas de realização particulares das formulações de liberação imediata incorporando um lubrificante descrito aqui, o GHB incluído em tais formulações pode ser selecionado dentre oxibato de sódio e oxibato de cálcio.

[0034] As formulações de liberação imediata descritas aqui podem incluir um ou mais aglutinantes. Aglutinantes apropriados para uso nas formulações de liberação imediata da presente descrição incluem, por exemplo, hidroxipropil celulose (HPC), etilcelulose, hidroxipropilmetil celulose (HPMC), álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, hidroxietil celulose, povidona, copovidona, amido pré-gelatinizado, dextrina, gelatina, maltodextrina, amido, zeína, acácia, ácido algínico, carbômeros (poliacrilatos reticulados), polimetacrilatos, carboximetilcelulose de sódio, goma guar, óleo vegetal hidrogenado (tipo 1), metilcelulose, aluminossilicato de magnésio, e alginato de sódio. Em formas de realização específicas, uma formulação de liberação imediata incluída em uma forma de dosagem de liberação imediata como descrita aqui pode compreende níveis de aglutinante na faixa de cerca de 1% a 10% em peso. Por exemplo, a formulação de liberação imediata pode incluir um aglutinante em uma quantidade selecionada dentre cerca de 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, e 10% em peso. Em tais certas formas de realização, a quantidade de aglutinante incluído na formulação de liberação imediata pode estar na faixa de cerca de 1 a 2%, 1 a 3%, 1 a 4%, 1 a 5%, 1 a 6%, 1 a 7%, 1 a 8%, 1 a 9% e 1 a 10% em peso.

[0035] Em uma forma de realização, a formulação de liberação imediata compreende GHB em combinação com um aglutinante. Por exemplo, a formulação de liberação imediata pode compreender entre cerca de 90 a 98% em peso de GHB e entre cerca de 2 a 10% em peso de aglutinante. Em tal forma de realização, o aglutinante pode ser selecionado dentre, por exemplo, pelo menos um de HPMC, HPC, carboximetil celulose de sódio, álcool polivinílico, povidona, e amido. Em outra forma de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir entre cerca de 90 a 98% em peso de GHB, entre cerca de 1 a 5% em peso de um lubrificante como descrito aqui, e entre cerca de 1 a 5% em peso de um aglutinante selecionado dentre, por exemplo, pelo menos um de HPMC, HPC, carboximetil celulose de sódio, álcool polivinílico, povidona, e amido. Em ainda outra forma de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir entre cerca de 96 a 98% em peso de GHB, entre cerca de 1 a 2% em peso de um lubrificante como descrito aqui, e entre cerca de 1 a 2% em peso de um aglutinante selecionado dentre, por exemplo, pelo menos um de HPMC, HPC, carboximetil celulose de sódio, álcool polivinílico, povidona, e amido. Em ainda outra forma de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir entre cerca de 96 a 98% em peso de GHB, entre cerca de 1 a 2% em peso de um lubrificante selecionado dentre estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, e combinações dos mesmos, e entre cerca de 1 a 2% em peso de um aglutinante selecionado dentre HPMC e povidona. Em formas de realização particulares das formulações de liberação imediata incorporando um aglutinante descrito aqui, o GHB incluído em tais formulações pode ser selecionado dentre oxibato de sódio e oxibato de cálcio.

[0036] A formulação de liberação imediata pode incluir também um ou mais tensoativos. Por exemplo, um ou mais tensoativos podem ser adicionados nas formulações que podem incluir excipientes pobremente solúveis a fim de facilitar a dissolução destes excipientes e, indiretamente, da droga. A adição de pequenas quantidades de tensoativo para as formulações de liberação imediata como descrito aqui pode produzir taxas de dissolução aumentadas. Em certas formas de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir GHB em combinação com um ou mais tensoativos selecionados dentre, por exemplo, tensoativos iônicos e não iônicos. Em tal forma de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir pelo menos um tensoativo aniônico, incluindo docusato de sódio (sal de sódio de dioctil sulfosuccinato) e lauril sulfato de sódio. Em ainda outra forma de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir pelo menos um tensoativo não iônico selecionado dentre polioxietileno alquil éteres, estearatos de polioxietileno, polaxâmeros (por exemplo, polaxâmero 188), polissorbato (por exemplo, polissorbato 80), ésteres de sorbitano, e mono- oleato de glicerila. Em formas de realização específicas, um ou mais tensoativos incluídos em uma formulação de liberação imediata como descrita aqui podem estar presentes, por exemplo, em uma quantidade de entre cerca de 0,25 a 2,5% em peso da formulação de liberação imediata. Em outras formas de realização, um ou mais tensoativos incluídos em uma formulação de liberação imediata como descrita aqui podem estar presentes em uma quantidade de até cerca de 3,0% em peso da formulação de liberação imediata. Por exemplo, em certas formas de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir um ou mais tensoativos presentes em uma faixa selecionada dentre cerca de 0,01% a 3%, de 0,01% a 2%, de 0,01 % a 1 %, de 0,5% a 3%, de 0,5% a 2%, e de 0,5% a 1% em peso da formulação de liberação imediata. Em tal forma de realização, a formulação de liberação imediata pode incluir cerca de 1 % em peso de um tensoativo selecionado dentre polissorbato 80, polaxâmero 188, lauril sulfato de sódio, e docusato de sódio.

[0037] Em certas formas de realização, as formulações de liberação imediata descritas aqui compreendem GHB em combinação com um tensoativo e um lubrificante. Em tal forma de realização, a formulação de liberação imediata incluí cerca de 90 a 98% em peso de GHB, até cerca de 3,0% em peso de tensoativo e até cerca de 10% em peso de aglutinante. Em tal forma de realização, a formulação de liberação imediata incluí cerca de 95 a 98% em peso de GHB, cerca de 1 a 2% em peso de tensoativo selecionado dentre polissorbato 80, polaxâmero 188, lauril sulfato de sódio, e docusato de sódio, e cerca de 1 a 3% em peso de aglutinante selecionado dentre HPMC e povidona. Em outra forma de realização, a formulação de liberação imediata inclui cerca de 95 a 97,5% em peso de GHB, cerca de 0,5 a 1 % em peso de tensoativo selecionado dentre polissorbato 80, polaxâmero 188, lauril sulfato de sódio, e docusato de sódio, cerca de 1 a 2% em peso de aglutinante selecionado dentre HPMC e povidona, e cerca de 1 a 2% em peso de lubrificante selecionado dentre estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, e combinações dos mesmos. Em ainda outra forma de realização, a formulação de liberação imediata inclui cerca de 90 a 97,5% em peso de GHB, cerca de 0,5 a 2% em peso de tensoativo selecionado dentre polissorbato 80, polaxâmero 188, lauril sulfato de sódio, e docusato de sódio, cerca de 1 a 4% em peso de aglutinante selecionado dentre HPMC e povidona, e cerca de 1 a 4% em peso de lubrificante selecionado dentre estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, e combinações dos mesmos. Em formas de realização particulares das formulações de liberação imediata incorporando um tensoativo descrito aqui, o GHB pode ser selecionado dentre oxibato de sódio e oxibato de cálcio.

[0038] As formulações de liberação imediata descritas aqui podem ser fabricadas usando técnicas padrão, tais como granulação a úmido, compactação por rolos, granulação em leito fluido, e misturação de pó seco. Métodos apropriados para a fabricação das formulações de liberação imediata e formas de dosagens unitárias descritas aqui são providos, por exemplo, em Remington, 20aedição, Capítulo 45 (Oral Solid Dosage Forms). Foi verificado que, mesmo sem o auxílio de aglutinantes ou excipientes não lubrificantes, tais como auxiliares de compressão, as técnicas de granulação a úmido podem produzir grânulos escoáveis com características de compressão apropriadas para formar as formas de dosagens unitárias como descritas aqui. Por esse motivo, em certas formas de realização, onde um teor de droga maior do que cerca de 85%, 90% ou 95% em peso é desejado para a formulação de liberação imediata, técnicas de granulação a úmido podem ser usadas para preparar as formulações de liberação imediata como descritas aqui. Em tais formas de realização, como ilustradas nos Exemplos providos aqui, solventes convencionais orgânicos ou aquosos podem ser usados no processo de granulação a úmido. Processos de granulação a úmido apropriados podem ser realizados por técnicas de granulação (massa úmida) de elevado cisalhamento ou baixo cisalhamento, leito fluidizado, como são conhecidas na arte.

[0039] Além de um ou mais de uma droga GHB, lubrificante, aglutinante e tensoativo, onde desejado, as formulações de liberação imediata descritas aqui podem incluir também cargas ou auxiliares de compressão selecionados dentre pelo menos um de lactose, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcares compressíveis, dextratos, dextrina, dextrose, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, e sacarose. Onde uma carga ou um auxiliar de compressão é usado, em certas formas de realização, ele pode ser incluído na formulação de liberação imediata em uma quantidade na faixa de cerca de 1% a 15% em peso. Em tais certas formas de realização, as formulações de liberação imediata incluem cerca de 5 a 10% em peso de celulose microcristalina. Em outras formas de realização, as formulações de liberação imediata incluem cerca de 2,5 a 7,5% em peso de celulose microcristalina.

[0040] As formulações de liberação imediata como descritas aqui podem ser processadas em formas de dosagens unitárias apropriadas para a administração oral, tais como, por exemplo, cápsulas cheias, comprimidos prensados ou comprimidos oblongos, ou outra forma de dosagem apropriada para administração oral usando técnicas convencionais. As formas de dosagens de liberação imediata preparadas como descrito podem ser adaptadas para administração oral, a fim de alcançar e manter um nível terapêutico de GHB durante um intervalo pré-selecionado. Em certas formas de realização, uma forma de dosagem de liberação imediata como descrita aqui pode compreender uma forma de dosagem oral de qualquer forma e tamanho desejado incluindo redonda, oval, cilíndrica oblonga, ou poligonal. Em tal forma de realização, as superfícies da forma de dosagem de liberação imediata podem ser planas, redondas, côncavas, ou convexas.

[0041] Em particular, quando as formulações de liberação imediata são preparadas como um comprimido, os comprimidos de liberação imediata contêm uma porcentagem relativamente grande e quantidade absoluta de GHB e assim é esperado que eles melhorem a aquiescência e conveniência, substituindo a necessidade de ingerir grandes quantidades de líquidos ou suspensões líquidas/sólidas. Um ou mais comprimidos de liberação imediata como descritos aqui podem ser administrados, por ingestão oral, por exemplo, estreitamente espaçados, a fim de prover uma dose terapeuticamente efetiva de GHB para o indivíduo em um período relativamente curto de tempo. Por exemplo, a desintegração de um comprimido de 500 mg a 1,0 g preparado de acordo com a presente descrição pode prover cerca de 80 a 100% de GHB para o indivíduo em cerca de 30 a 60 minutos.

[0042] Onde desejado ou necessário, a superfície externa de uma forma de dosagem de liberação imediata como descrita aqui pode ser revestida com uma camada de barreira de umidade usando materiais e métodos conhecidos na arte. Por exemplo, onde o GHB distribuído pela forma de dosagem unitária é altamente higroscópico, tal como, por exemplo, onde oxibato de sódio é usado, prover uma camada de barreira de umidade sobre a forma de dosagem de liberação imediata como descrita aqui pode ser desejável. Por exemplo, a proteção de uma forma de dosagem de liberação imediata como descrita contra água durante o armazenamento pode ser provida ou aumentada revestindo o comprimido com um revestimento de um polímero insolúvel ou substancialmente solúvel em água. Polímeros de revestimento resistentes à água ou insolúveis em água incluem etil celulose e acetatos de polivinila. Outros polímeros resistentes à água ou insolúveis em água incluem poliacrilatos, polimetacrilatos ou similares. Polímeros solúveis em água apropriados incluem álcool polivinílico e HPMC. Outros polímeros solúveis em água apropriados incluem PVP, HPC, HPEC, PEG, HEC e similares.

[0043] Os métodos descritos aqui são para tratar condições suscetíveis ao tratamento com GHB, administrando uma quantidade efetiva de uma ou mais formas de dosagens como descritas aqui. Por exemplo, as presentes formas e dosagens podem ser administradas para tratar um humano sofrendo de narcolepsia para reduzir a cataplexia e/ou sonolência diurna. Além disso, as formas de dosagens descritas aqui podem ser utilizáveis no tratamento de uma variedade de condições suscetíveis ao tratamento com GHB, tal como para melhorar a qualidade do sono, ou em condições em que um aumento nos níveis de hormônio de crescimento IN VIVOé desejado, e para tratar fibromialgia ou síndrome de fadiga crônica. Ver, Patente US No. 5.990.162. As presentes formas de dosagens podem ser usadas para tratar uma série de outras indicações incluindo abuso de droga e álcool, ansiedade, doenças cerebrovasculares, distúrbios do sistema nervoso central, distúrbios neurológicos, incluindo doença de Parkinson e doença de Alzheimer, esclerose múltipla, autismo, depressão, distúrbios inflamatórios, incluindo aqueles do intestino, tais como distúrbio do intestino irritável, ilite regional, e colite ulcerativa, distúrbios inflamatórios autoimunes, determinadas perturbações endócrinas e diabetes.

[0044] As formas de dosagens presentes podem ser administradas também com o propósito de proteção do tecido incluindo proteção seguinte a hipoxia/anoxia, tal como em acidente vascular cerebral, transplante de órgãos, conservação de órgãos, enfarte do miocárdio ou isquemia, lesão de reperfusão, proteção seguinte a quimioterapia, radioterapia, progeria, ou um nível aumentado de pressão intracraniana, por exemplo, devido a traumatismo craniano. As formas de dosagens presentes podem ser usadas também para tratar outras patologias que se acredita serem causadas ou exacerbadas pela peroxidação de lipídeos e/ou radicais livres, tais como patologias associadas como estresse oxidativo, incluindo envelhecimento normal. Ver, Publicação de Patente US 2004/009245 5 A1. As formas de dosagens presentes podem ser usadas também para tratar distúrbios de movimento incluindo síndrome das pernas inquietas, mioclonia, distonia e/ou tremor essencial. Ver, Frucht ET al,Movement Disorders, 20(10), 1330 (2005).

[0045] As formas de dosagem descritas aqui podem ser providas aqui como um kit compreendendo, embalado separadamente, um recipiente compreendendo uma pluralidade de comprimidos de liberação imediata, comprimidos os quais podem ser embalados separadamente, como em envelopes de folhas ou em embalagem tipo bolha. Os comprimidos podem ser embalados em muitas conformações com ou sem dessecantes ou outros materiais para evitar a entrada de água. Materiais ou meios de instrução, tal como uma etiqueta impressa, podem ser incluídos também para a sua administração, por exemplo, sequencialmente durante um período de tempo pré-selecionado e/ou em intervalos pré-selecionados, para produzir os níveis de oxibato de sódio IN VIVO durante períodos de tempo pré-selecionados, para tratar uma condição pré-selecionada.

[0046] Uma dose diária de cerca de 1 a 400 mg/kg e oxibato de sódio ou outro sal de oxibato tal como um composto da fórmula (I) pode ser administrada para realizar os resultados terapêuticos descritos aqui. Por exemplo, uma dosagem diária de cerca de 0,5 a 20 g de oxibato de sódio ou de um composto da fórmula (I) pode ser administrada, preferivelmente cerca de 3 a 9 g, em doses únicas ou divididas. Por exemplo, dosagens e modelos utilizáveis de administração são descritos nas Patentes US Nos. 5.990.162 e 6.472.432. Métodos para extrapolar a partir das dosagens verificadas como sendo efetivas em animais de laboratório tais como camundongos, para doses efetivas em humanos são conhecidos na arte. Ver, Patente US No. 5.294.430, ou 4.939.949.

Exemplos Exemplo 1. Comprimidos de Liberação Imediata de Oxibato de Sódio

[0047] Este exemplo compara duas formulações de comprimidos de oxibato de sódio comprimidos que tem mais do que 70% de carga de droga, um em que a granulação foi feita com granulação a úmido e o outro feito por compactação por rolos. A composição dos comprimidos é resumida na Tabela 1, junto com as quantidades para produzir bateladas de 3000 comprimidos cada. Tabela 1 Formulação A (granulada úmida)

Formulação B (granulada a seco)

[0048] A formulação A foi produzida por granulação a úmido em um misturador planetário. O oxibato de sódio, celulose microcristalina, povidona, metade do lauril sulfato de sódio, e 58% de croscarmelose sódio foram pré- misturados a seco. O restante do lauril sulfato de sódio dissolvido em água usado para granular. A quantidade de água adicionada foi 8% do peso de pó seco. O material foi misturado até que grânulos uniformes foram feitos, em seguida dimensionado úmido através de uma peneira de 6 mesh, seguido por secagem no forno a 60o C de modo que um teor final de umidade (perda na secagem) foi entre 1,0% e 2,5%. A granulação a seco foi em seguida moída através de uma peneira de 14 mesh usando um Comil. Finalmente, o restante da croscarmelose de sódio foi misturado dentro da granulação moída com um misturador V 8-quart durante 5 minutos, e o estearato de magnésio foi em seguida adicionado e misturado durante 3 minutos adicionais.

[0049] Para preparar a Formulação B por compactação por rolos, em primeiro lugar todos os ingredientes foram peneirados a mão através de uma peneira de 20 mesh. Todos os ingredientes, exceto o estearato de magnésio e 43% de croscarmelose de sódio foram transferidos para um misturador V 8- quart, e misturados durante cinco minutos. A porção intragranular da croscarmelose de sódio foi misturada no misturador V durante 5 minutos e, finalmente, a porção intragranular de estearato de magnésio (20,0 g) foi adicionada ao misturador e a misturação continuada durante 3 minutos. O pó misturado foi passado através de um compactador com rolos Vector TF-156 configurado para uma pressão alvo de 47 kg/cm2, velocidade do rolo e velocidade do parafuso, ambas 4 RPM. Fitas com espessura de 10,4 ± 0,05 mm foram feitas sem adição de água. As fitas foram granuladas usando um moinho rotativo em linha equipado com uma peneira de 16 mesh. O granulado foi adicionado ao misturador e misturado durante 5 minutos. O estearato de magnésio restante (14,2 g) e croscarmelose de sódio (71,4 g) foram adicionados à mistura, e misturados durante 3 minutos.

[0050] As duas granulações foram comprimidas em comprimidos sobre uma prensa rotativa padrão de 15 estações equipada com uma ferramentaria oblonga de 0,3366” (0,86 cm) x 0,7283” (1,85 cm). Os pesos alvo para A e B eram 1050 mg e 950 mg, respectivamente, para alcançar a potência alvo de 750 mg/comprimido. Os perfis de dissolução, mostrados na FIG. 1, demonstraram que mais do que 90% e dissolvido em 60 minutos.

Exemplo 2. Biodisponibilidade e Bioequivalência dos Comprimidos de Oxibato de sódio

[0051] As formulações do Exemplo 1 foram testadas para bioequivalência da solução oral de oxibato de sódio (Xyrem®). Um estudo cruzado de dose única randomizada, aberto, de três vias, uma fase I da formulação A (4,5 gramas da Formulação A dados como 6 comprimidos: Tratamento A), Formulação B (4,5 gramas da Formulação B dados como 6 comprimidos: Tratamento B), e Xyrem® (4,5 gramas de solução oral de oxibato de sódio: Tratamento C). Seguinte a um período de triagem de 21 dias, a duração do estudo para cada indivíduo foi de aproximadamente 7 dias, o Período 1 compreendendo os Dias 1 e 2, o Período 2 compreendendo os Dias 3 e 4, e o Período 3 os dias 5 e 6. Um período de descanso de 2 dias (dosagem na manhã do primeiro dia seguida por 1 dia de lavagem) separou os Tratamentos, B e C.

[0052] Doses únicas (4,5 g, dadas como 6 comprimidos de 750 mg) de dosagens sólidas de oxibato de sódio das Formulações A e B e doses únicas (4,5 g) da solução oral de oxibato de sódio (Xyrem®) foram administradas oralmente de manhã seguinte a 10 horas de jejum, com os indivíduos permanecendo em jejum por mais 4 horas após a dosagem. O perfil PK para o oxibato de sódio foi avaliado durante um período de 8 horas, com base em amostras de sangue (5 ml) coletadas como pré-dose; aos 10, 20, 30, 45, 60 e 75 minutos após a dose; e as 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7 e 8 horas após a dose seguinte a cada tratamento. Os parâmetros PK calculados para concentrações de oxibato de sódio no plasma incluíram: a área sob a curva de tempo de concentração no plasma do tempo 0 ao tempo t da última concentração quantificável [AUC0-t], e área sob a curva de tempo de concentração no plasma do tempo 0 ao infinito [AUCo-«,], a concentração máxima de oxibato de sódio no plasma (Cmax), tempo para a concentração máxima no plasma (tmax), a constante da taxa de eliminação aparente (Az) e meia vida (t/ e a biodisponibilidade relativa para a dosagem sólida das Formulações A e B versus Xyrem®.

[0053] A biodisponibilidade relativa dos Tratamentos A e B versus Tratamento C (Xyrem®) com base nos valores AUC foi 98% e 100%, respectivamente. Todos os tratamentos foram verificados como sendo bioequivalentes com relação à Cmax e exposição total a AUC após a administração oral do oxibato de sódio. Já que nenhuma formulação de comprimido pode se dissolver mais rápido do que o Xyrem® líquido, este estudo sugere que qualquer formulação de comprimido que se dissolva pelo menos 80% em 45 minutos deve ser bioequivalente ao Xyrem®. Tabela 2 Resumo da Média (SD) dos Parâmetros Farmacocinéticos do Oxibato de Sódio

Exemplo 3 - Formulação granulada a seco

[0054] O método de compactação por rolos de granulação foi escolhido para o desenvolvimento adicional e otimização da formulação para maximizar a carga de droga, enquanto produzindo comprimidos de qualidade aceitável. Duas mudanças - adição de lauril sulfato de sódio como tensoativo e remoção de croscarmelose de sódio - resultaram na formulação C, que tem carga de droga de 84,2%, e foi processada com sucesso usando técnicas intensificadas de compactação por rolos descritas no Exemplo 1. A Tabela 1 mostra as quantidades de formulação e batelada para produzir cerca de 120.000 comprimidos.

[0055] Os pós secos, exceto o estearato de magnésio, foram passados através de um conjunto Fitzmill em baixa velocidade com facas na frente), em seguida, carregados para um misturador V 10 cu-ft (0,28 m3). e misturados durante 130 segundos (39 rotações). O estearato de magnésio intragranular (0,534 kg) foi passado através de uma peneira de 20 mesh e em seguida, adicionado ao misturador V contendo os outros pós e misturados durante 77 segundos (23 rotações). A compactação por rolos foi realizada em um Fitzpatrick Chilsonator (TG 99) com rolos axialmente ranhurados (1 ^” (3,81 cm) de largura e 8” (20,32 cm) de diâmetro) ajustados com uma velocidade nos rolos de 8 rpm, alimentação do parafuso horizontal 25 rpm, velocidade do parafuso vertical 200 rpm, pressão de reforço cerca de 22 psi (151,7 kPa), pressão no rolo 750 psi (5,2 MPa), e temperatura de resfriamento 6°C. O material foi peneirado através de um Sweeco de 30” (76,2 cm) equipado com uma peneira de 14 mesh. Cerca de 16% dos “finos” do material foram passados através do compactador de rolo uma segunda vez. O produto coletado foi moído através de um Fitzmill, e uma amostra de 100 g foi analisada para frações na peneira. A quantidade retida sobre a de 20 mesh, 40, 60, 80, 120, 200, 325 mesh, e no recipiente foi, respectivamente, 17,70%, 16,1 %, 13,1%, 8,3%, 10,4%, 10,3%, 9,0%, e 14,1%.

[0056] Para 104,2 kg de granulação coletada, 1,05 kg de estearato de magnésio foram adicionados e misturados em um misturador V durante 77 segundos (23 rotações). A granulação misturada foi em seguida comprimida sobre uma prensa de comprimidos Hata equipada com ferramenta tipo B em D com 26 conjuntos de ferramentaria oblonga de 0,3290” (0,84 cm) x 0,7120” (1,8 cm). Os parâmetros foram ajustados para produzir 891 mg peso de comprimido, de 5,8 a 5,9 mm de espessura, de 9,1 a 13 kP de dureza, e cerca de 0,02% de friabilidade. 95,7 kg de comprimidos aceitáveis foram produzidos.

[0057] O perfil de dissolução, mostrado na FIG. 2, demonstra uma dissolução substancialmente mais rápida do que aquela observada com o produto granulado a seco original da Formulação B. Tabela 3 Formulação Granulada a Seco C

Exemplo 4- Formulação carregada com droga para granulação a seco

[0058] A composição consistia de um baixo nível de aglutinante, um lubrificante, e de oxibato de sódio. A granulação foi fabricada em um granulador de alto cisalhamento TK Fielder 25 L de acordo com a fórmula na Tabela 1A. O aglutinante, hidroxipropil celulose (Klucel EXF), foi dividido em duas porções iguais; metade foi dissolvida em etanol, e metade foi misturada seca com oxibato de sódio. O material foi granulado inicialmente com 10% peso/peso de etanol e em seguida titulado com outra solução de etanol a 3,5% peso/peso para alcançar o crescimento desejado do grânulo. Uma massa úmida apropriada foi obtida com uma concentração total de etanol de 13,5% p/p. Os grânulos úmidos foram divididos em dois sublotes e em seguida cada sublote foi seco em um secador de leito fluido de 5 litros Niro. Os grânulos secos foram combinados e moídos através de um Comil® equipado com uma peneira de 14 mesh. A granulação foi em seguida misturada com lubrificante de estearato de magnésio a 2%. Os parâmetros de granulação e distribuição de tamanho de partícula são mostrados nas Tabelas 4B e 4C, respectivamente. Tabela 4ª Formulação do Comprimido de Liberação Imediata

*Solvente de granulação, removido durante a etapa de secagem Tabela 4B Parâmetros de granulação

Tabela 4C Análise da Triagem da Granulação Moída

Exemplo 5 - Efeito da Forma do Comprimido

[0059] A formulação do Exemplo 4, contendo 96% de oxibato de sódio, 2% de HPC ExF, e 2% estearato de magnésio, foi produzida em duas bateladas usando os procedimentos descritos no Exemplo 4. Uma batelada foi produzida em uma prensa rotativa com ferramentaria oblonga (em forma de cápsula) de 0,3266” (0,83 cm) x 0,7283” (1,9 cm), enquanto a outra batelada foi comprimida com ferramentaria oval modificada de 0,325” (0,82 cm) x 0,705” (1,8 cm). Em ambos os casos, uma dureza aceitável (>10 kiloponds) e baixa friabilidade foram alcançadas. O comportamento de dissolução, como mostrado na Tabela 5, indica que a forma oblonga produziu substancialmente uma dissolução mais rápida. Isto é provavelmente devido a uma combinação de uma superfície mais plana, comprimido mais fino, e área de superfície maior. Tabela 5 Comparação da Forma do Comprimido

Exemplo 6- Efeito do Tipo de Aglutinante e Solvente

[0060] Vários aglutinantes foram avaliados usando ou água ou álcool desnaturado como solvente. Para os aglutinantes à base de água, soluções ou géis de aglutinante a 20% aglutinante foram preparadas como 1,25 gramas de aglutinante adicionados a 5,0 gramas de água. Estas preparações aquosas foram vigorosamente misturadas e armazenadas a 60°C até o uso.

[0061] Para as granulações à base de álcool, cerca de 1,0 gramas da solução de aglutinante (aglutinante a 10% em álcool desnaturado) foram adicionados a 5,0 gramas e oxibato de sódio enquanto agitando vigorosamente durante cerca de 1 minuto. Para as granulações à base de água, cerca de 0,5 gramas de gel ou solução foram pesados dentro de um béquer. Uma quantidade de 10 vezes de oxibato de sódio foi adicionada a isto, e em seguida vigorosamente agitada durante de 1 a 3 minutos até que os grânulos se formaram. As granulações foram peneiradas úmidas através de uma peneira de 16 mesh, secas a 60°C durante cerca de 1 hora, e em seguida peneiradas secas através de uma peneira de 16 mesh antes de misturar a quantidade exigida para obter um nível de estearato de magnésio de 2%. Para as granulações à base de água, a secagem contínua durante a noite (recipiente aberto a 60°C) foi exigida.

[0062] Para cada granulação, quatro comprimidos de 781 mg foram comprimidos usando ferramentaria oblonga de 0,3266” (0,83 cm) x 0,7283” (1,85 cm) e uma prensa Carver operada com uma força de 1 tonelada e cerca de 4 segundos de tempo de permanência. Dois comprimidos foram testados para dureza. Os outros dois foram testados para dissolução por um aparelho USP 2 em 900 ml de água deionizada, com as pás girando a 50 rpm, e dois comprimidos jogados em cada vaso. Os resultados mostrados na Tabela 6 sugerem que ou água ou álcool é um solvente apropriado de povidona e hidroxipropil celulose, que uma variedade de aglutinantes convencionais são apropriados para produzir granulações de tamanho e escoabilidade apropriadas, e que estas granulações geralmente produzem comprimidos de dureza suficiente. Além disso, o uso de um aglutinante pode ser opcional em algumas circunstâncias. Tabela 6 Triagem de Aglutinante

[0063] As formulações contêm apenas aglutinante, oxibato de sódio, e 2% de estearato de magnésio

[0064] Aglutinantes (fornecedores) em ordem: Hipromelose (Dow), hidroxipropil celulose (Ashland), carboximetil celulose de sódio (Ashland), álcool polivinílico, povidona (BASF), amido de milho pré-gelatinizado (Colorcon)

Exemplo 7 - Efeito do nível de lubrificante

[0065] Uma solução de aglutinante de povidona a 10% (PVP K30) foi preparada dissolvendo 4,0 gramas de PVP K30 (BASF) em 36,1 gramas de álcool desnaturado. Para 19,48 gramas de pó de oxibato de sódio, 4,00 gramas de solução de aglutinante foram adicionados enquanto misturando a mão em um béquer. A massa úmida foi peneirada através de uma peneira de 16 mesh, seca a 60°C durante cerca de 1 hora, e em seguida peneirada através de uma peneira de 16 mesh para render 18,61 gramas de granulação. A granulação foi dividida em alíquotas de 2,5 gramas, e para cada alíquota foi adicionada a quantidade exigida de estearato de magnésio para produzir 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2,0%, e 2,5% de granulação. O lubrificante foi misturado durante aproximadamente 30 segundos girando e invertendo o recipiente fechado cerca de 30 ciclos.

[0066] As misturas foram comprimidas em 2 comprimidos cada de 783 mg usando uma ferramentaria oblonga de 0,3266” x 0,7283” e uma prensa Carver operada com uma força de 1 tonelada e cerca de 4 segundos de tempo de permanência. Os comprimidos prensados foram testados para dissolução com um aparelho USP 2 em 900 ml de água deionizada, com as pás girando a 50 rpm, e dois comprimidos jogados em cada vaso. O teste de condutividade (sonda imersa) foi realizado aos 2 minutos e em seguida a cerca de cada 5 minutos até 50 minutos. Os resultados são apresentados na Tabela 7 e FIG. 3. Tabela 7 Efeito do Nível de Estearato de Magnésio

Exemplo 8- Triagem de Tensoativo

[0067] Vários tensoativos foram triados para a efetividade na redução do tempo de dissolução dos comprimidos. Uma solução principal de PVP K30 a 10% foi preparada dissolvendo 4,00 gramas de PVP K30 em 36,1 gramas de álcool desnaturado. Cada dos tensoativos foi aplicado na solução com o aglutinante adicionando cerca de 0,15 gramas de tensoativo para 3,00 gramas da solução de aglutinante. Em cada caso, cerca de 4,8 gramas de oxibato de sódio foram misturados com cerca de 1,0 gramas de solução de aglutinante contendo tensoativo para formar grânulos que foram em seguida peneirados através de uma peneira de 16 mesh. Após a secagem cerca de 1 hora, as granulações foram peneiradas através de uma peneira de 16 mesh, e comprimidas em dois comprimidos de 783 mg usando uma ferramentaria oblonga de 0,3266” (0,83 cm) x 0,7283” (1,85 cm) e uma prensa Carver operada com uma força de 1 tonelada e cerca de 4 segundos de tempo de permanência. Os comprimidos foram testados para dissolução com um aparelho USP 2 em 900 ml de água deionizada, com as pás girando a 50 rpm, e dois comprimidos jogados em cada vaso. O teste de condutividade (sonda imersa) foi realizado aos 2 minutos e em seguida a cerca de cada 5 minutos até 45 minutos.

[0068] Os resultados apresentados são mostrados na Tabela 8. Tabela 8

Efeito do Tipo de Tensoativo

[0069] Formulações contendo 2% de PVP K30, 95% de oxibato de sódio, 2% de estearato de magnésio, e 1% de tensoativo

*Nota: O caso “sem tensoativo” contém 96% de OXIBATO DE SÓDIO em vez de 95% de OXIBATO DE SÓDIO

Exemplo 9- Tipo de Lubrificante

[0070] Uma batelada de 15 gramas de granulação com álcool contendo 98% de oxibato de sódio e 2% de PVP K30 foi feita usando os procedimentos descritos no Exemplo 7. Alíquotas da granulação foram em seguida misturadas com três lubrificantes com níveis de 2% - estearato de magnésio, pó de ácido esteárico, e estearil fumarato de sódio (Pruv®, JRS Pharma). Quatro comprimidos de 783 mg em peso (oblongos de 0,3266” (0,83 cm) x 0,7283” (1,85 cm)) foram prensados, e a dureza e dissolução foram testadas com 2 comprimidos. Os resultados mostrados na Tabela 9, junto com o caso “sem lubrificante” do Exemplo 7, indicam que o estearil fumarato de sódio e ácido esteárico exibem apenas um leve efeito na dissolução. Tabela 9 Efeito do Lubrificante na Dureza e Dissolução dos Comprimidos de Oxibato de Sódio

[0071] Os comprimidos contêm 96% de OXIBATO DE SÓDIO, 2% de PVP K30, e 2% de lubrificante.

*Nota: O caso “sem lubrificante” do exemplo 7 contém 98% de OXIBATO DE SÓDIO e 2% de PVP K30:

Exemplo 10- Outras Resistências do Comprimido

[0072] A granulação restante do Exemplo 9 foi misturada com 2% de estearil fumarato de sódio, e comprimida em comprimidos de tamanhos e formas diferentes. Em todos os casos, uma força de compressão de 1 tonelada e cerca de 4 segundos de permanência foram usados. Os resultados da dissolução mostrados na Tabela 10 confirmam que os comprimidos de 375 mg a 1500 mg tem um desempenho de resistência comparável, com pequenas diferenças. Tabela 10 Desempenho de Dissolução de Outras. Resistências do Comprimido

Exemplo 11- Comprimido de Liberação Imediata de Oxibato de Cálcio

[0073] O oxibato de cálcio foi preparado geralmente seguindo os procedimentos do Exemplo 1 verificado em US 4.393.296 (Klosa, Produção de Sais Não Higroscópicos de Ácido 4-Hidroxi butírico). Uma batelada pequena foi feita moendo primeiro 8,35 gramas de oxibato de cálcio para pó, em seguida adicionando 1,66 gramas de solução de aglutinante contendo 10% de PVP K30 em álcool desnaturado. Após a misturação a mão, os grânulos foram dimensionados através de uma peneira de 16 mesh, e em seguida secos durante cerca de 1 hora a 60°C. Grânulos muito duros foram feitos, assim a moagem suave com um almofariz e um pilão foi exigida a fim de que todos os grânulos secos passagem através de uma peneira de 16 mesh. Finalmente, estearil fumarato de sódio foi misturado com um nível de 2%.

[0074] Quatro comprimidos de 783 mg em peso foram feitos usando ferramentaria oblonga de 0,3266” (0,83 cm) x 0,7283” (1,85 cm) e uma prensa Carver operada com uma força de 1 tonelada e cerca de 4 segundos de tempo de permanência. Dois comprimidos foram testados para dissolução. A Tabela 11 mostra uma comparação dos resultados entre oxibato de sódio e oxibato de cálcio preparados diferentemente com os mesmos métodos e formulação. Tabela 11 Resultados da Dissolução de Comprimidos de Oxibato de Cálcio versus de Oxibato de Sódio

Exemplo 12- Formulações Granuladas com Álcool

[0075] Uma batelada de 20 kg foi feita de acordo com a fórmula na Tabela 12A usando as condições resumidas na Tabela 12B. A hidroxipropil celulose (HPC, Klucel EXF) foi dissolvida em 1800 g e etanol para preparar a solução de granulação. Oxibato de sódio foi peneirado através de uma peneira Comil de 6 mesh com RPM muito baixas, e a quantidade restante de HPC e lauril sulfato de sódio (SLS) foi peneirada a mão em uma peneira de 20 mesh. A API, HPC e SLS foram carregados para a cesta do granulador de um granulador de elevado cisalhamento 150L TK-Fielder, e foram misturados secos durante 5 minutos. O cortador foi em seguida desligado e a solução da granulação foi adicionada durante 3 minutos. Os materiais foram misturados por outros 5 minutos, em seguida secos em um secador de leito fluido para um LOD final de 0,145%.

[0076] Os grânulos secos foram moídos através de um comill equipado com uma peneira de 14 mesh a 1800 rpm. Os grânulos moídos foram misturados em um misturador V 2 cu-ft (0,06 m3) durante 5 minutos, em seguida Pruv (previamente peneirados a mão em uma peneira de 30 mesh) foi carregado para o misturador V 2 cu-ft (0,06 m3) e misturados durante 3 minutos. A mistura final foi comprimida com um peso alvo de 790 mg e dureza de 10,5 kp usando uma prensa de comprimidos Kikusui com 36 estações equipada com ferramentaria tipo B oblonga de 0,329” (0,84 cm) x 0,712” (1,81 cm). Os resultados da dissolução por USP 2 (37°C, pás 50 rpm, água deionizada) usando análise HPLC indicaram 35,3% dissolvidos em 5 minutos, 78,5% em 15 minutos, e dissolução completa em 30 minutos. Tabela 12A Formulação Intensificada usando Granulação com Álcool com Aglutinante HPC

*Removido durante o processamento por esse motivo não está no total da batelada. Tabela 12B Parâmetros de Granulação, Secagem, Moagem, Compressão

Tabela 12C Distribuição de Tamanho de Granulação

Exemplo 13- Formulação com Aglutinante de Polivinilpirrolidona

[0077] Uma formulação foi demonstrada com uma batelada de 20 kg usando procedimentos comparáveis aos do Exemplo 12. A formulação consistia de 96,25% de oxibato de sódio, 2,0% de povidona K-30, e 1,75% de estearil fumarato de sódio. A mistura final foi comprimida com um peso alvo de 773mg e dureza de 11 a 13 kp usando uma prensa de comprimidos Kikusui com 36 estações equipada com ferramentaria tipo B oblonga de 0,329” (0,84 cm) x 0,712” (1,81 cm). Os resultados da dissolução por USP 2 (37°C, pás 50 rpm, água deionizada) usando análise HPLC indicaram 33,4% dissolvidos em 5 minutos, 77,7% em 15 minutos, e dissolução completa em 30 minutos.

[0078] Os conteúdos totais de todas as publicações, patentes, e pedidos de patente referidos aqui são incorporados aqui como referência. As composições, formas de dosagem, métodos descritos aqui foram descritos em relação a certas formas de realização preferidas das mesmas, e muitos detalhes foram relatados com propósitos de ilustração, será aparentes para os versados na arte que a invenção é suscetível a formas de realização adicionais e que certos detalhes descritos aqui podem ser variados sem se desviar dos princípios básicos da invenção.

Claims

1. Formulação de liberação imediata para administração oral de GHB, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação imediata compreende: GHB em uma quantidade de cerca de 90 a 98% em peso; pelo menos um aglutinante em uma quantidade de cerca de 1 a 5% em peso; pelo menos um lubrificante em uma quantidade de cerca de 1 a 5% em peso; em que a formulação de liberação imediata libera pelo menos 90% de GHB contido na mesma dentro de um período de menos do que uma hora após a administração; em que a formulação de liberação imediata é fornecida como um comprimido de liberação imediata compreendendo um revestimento e uma camada de barreira de umidade; e em que o revestimento compreende um polímero solúvel em água e a camada de barreira de umidade compreende um polímero solúvel em água.

2. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um aglutinante é selecionado dentre pelo menos um de hidroxipropil celulose, etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, hidroxietil celulose, povidona, copovidona, amido pré-gelatinizado, dextrina, gelatina, maltodextrina, amido, zeína, acácia, ácido algínico, carbômeros (poliacrilatos reticulados), polimetacrilatos, carboximetil celulose de sódio, goma guar, óleo vegetal hidrogenado (tipo 1), metilcelulose, aluminossilicato de magnésio, e alginato de sódio.

3. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um lubrificante é selecionado dentre pelo menos um de estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, polietileno glicol, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio e estearato de zinco.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um tensoativo, em que a formulação de liberação imediata compreende: GHB em uma quantidade de cerca de 90 a 97,5% em peso; pelo menos um aglutinante em uma quantidade de cerca de 1 a 4% em peso; pelo menos um lubrificante em uma quantidade de cerca de 1 a 4% em peso; e pelo menos um tensoativo em uma quantidade de cerca de 0,5 a 2,0% em peso.

5. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um tensoativo é selecionado dentre pelo menos um de docusato de sódio (sal de sódio de dioctil sulfosuccinato), lauril sulfato de sódio, um polioxietileno alquil éter, um estearato de polioxietileno, um polaxâmero, um polissorbato, um éster de sorbitano, e monoleato de glicerila.

6. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água do revestimento é hidroxipropil celulose (HPC) ou hidroxipropil metilcelulose (HPMC).

7. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água da camada de barreira de umidade é polivinil álcool (PVA).

8. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma carga ou auxiliar de compressão em uma quantidade de cerca de 1-15% em peso.

9. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o sal de GHB é um sal selecionado de oxibato de sódio, oxibato de cálcio, oxibato de lítio, oxibato de potássio, ou oxibato de magnésio.

10. Formulação de liberação imediata de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o GHB é oxibato de sódio.