JP5910311B2 - 医薬錠剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬錠剤およびその製造方法に関し、より詳細には高含量の薬物を含有する医薬錠剤およびその製造方法に関する。

近年、患者の服用性を向上させるために、高含量の薬物を含有する医薬錠剤が求められている。例えば、塩酸サルボグレラートを含有する小型化製剤が知られている（特許文献１）。

このようなニーズは、白血病の治療に有用なイマチニブメシル酸塩（特許文献２）などの他の薬物を含有する医薬錠剤でも同様である。

ここで、高含量の薬物を含有する医薬錠剤を製造するために、相対的に添加剤の含量を低減させた製剤設計が考えられる。しかし、このような単純な製剤設計では、当該薬物本来の機能を充分に発揮させることが困難である。例えば、崩壊剤の量を単に少なくするのみでは、錠剤自体の崩壊時間、ひいては溶出性が劣ることになりかねないからである。

特開２０１０−１２０９５９号公報 特開２０１０−０３１０１９号公報

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、従来よりも崩壊剤の含量を低減させる一方で、溶出性を担保した高含量の薬物を含有する医薬錠剤を提供することにある。

本発明者らは、高含量の薬物を含有する粒子の造粒において、別途結合剤を添加することなく、吸湿性薬物自体を結合剤の代用とした粒子を得ることにより、より少量の崩壊剤であっても、溶出性を担保した錠剤を製造できることを見いだし、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、吸湿性薬物を含有する造粒物と崩壊剤とを含有する、医薬錠剤であって、吸湿性薬物が造粒物を構成する成分同士を付着させており、該吸湿性薬物の含有量が、錠剤全体の質量に対して３０質量％から８０質量％であり、そして該崩壊剤の含有量が、錠剤全体の質量に対して０．０１質量％から１０質量％である、医薬錠剤である。

１つの実施態様では、上記吸湿性薬物は、イマチニブ、バルプロ酸ナトリウムおよびロサルタンカリウムからなる群から選択される少なくとも１種の薬物である。

さらなる実施態様では、上記吸湿性薬物はイマチニブメシル酸塩である。

本発明はまた、医薬錠剤の製造方法であって、
吸湿性薬物を含む造粒物を湿式下で造粒する工程であって、該吸湿性薬物によって該造粒物を構成する成分同士を付着させる工程；および
該造粒物を崩壊剤と一緒に打錠する工程；を包含し、
ここで、該吸湿性薬物の含有量が、錠剤全体の質量に対して３０質量％から８０質量％であり、そして該崩壊剤の含有量が、錠剤全体の質量に対して０．０１質量％から１０質量％である、方法である。

１つの実施態様では、上記吸湿性薬物は、イマチニブ、バルプロ酸ナトリウムおよびロサルタンカリウムからなる群から選択される少なくとも１種の薬物である。

さらなる実施態様では、上記吸湿性薬物はイマチニブメシル酸塩である。

本発明によれば、溶出性を担保した高含量の薬物を含有する医薬錠剤を提供することができる。さらに本発明によれば、結合剤を必須成分としないことにより、得られる医薬錠剤の小型化も可能である。その結果、患者の服用負担も低減することができる。

（医薬錠剤）
本発明の医薬錠剤は、薬学的に有用な成分を含有する医薬錠剤または薬物錠剤の１種である。本発明の医薬錠剤は、吸湿性薬物を含有する造粒物と崩壊剤とを含有する。

吸湿性薬物とは、湿式下にて、すなわち、水または水溶液と接触した際に、水分を吸収または水分を吸着し得る性質を有する薬学的に有効な成分である。ここで、水溶液とは、薬学的に許容し得る溶質を含有する水溶液であって、例えば、含水アルコール、より好ましくは含水エタノールが挙げられる。含水アルコールの濃度は特に限定されないが、例えば、１０％（ｖ/ｖ）〜９９％（ｖ/ｖ）、好ましくは６０％（ｖ／ｖ）〜９５％（ｖ／ｖ）である。この性質により、本発明においては当該吸湿性薬物自体が結合剤としての機能も有する。

このような吸湿性薬物としては、例えば、イマチニブ、バルプロ酸ナトリウムおよびロサルタンカリウムが挙げられる。「イマチニブ」は、化学名を４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと称する。本発明においては、吸湿性薬物として、例えば白血病のために処方される化合物であるイマチニブメシル酸塩が特に有用である。本発明におけるイマチニブは、その誘導体またはそれらの塩であってもよい。

吸湿性薬物の含有量は、上記造粒物において、最終的に錠剤全体の質量に対して３０質量％〜８０質量％、好ましくは４０質量％〜８０質量％、より好ましくは５０質量％〜７０質量％である。このような含有量を有することにより、本発明における造粒物は、湿式下にて、あるいは水または水溶液と接触した際に、特に別途結合剤の添加を必要とすることなく、当該吸湿性薬物によって当該造粒物を構成する成分同士を互いに付着させて所望の粒子の形態にまで造粒することができる。

造粒物は、さらに任意の添加剤を含有していてもよい。造粒物に含有され得る添加剤としては、特に限定されないが、例えば、賦形剤および流動化剤が挙げられる。

賦形剤は、薬学的に許容され得る一般的な賦形剤であって、従来結合剤としても機能し得るものを除いたものであれば特に限定されず、具体的な例としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール；ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖を含む）、粉糖、トレハロース、デキストランなどの糖；グリセリン脂肪酸エステル；およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどの無機粉体；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

流動化剤は、薬学的に許容され得る一般的な流動化剤であれば特に限定されず、具体的な例としては、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

本発明において、造粒物中の賦形剤および流動化剤の含有量は特に限定されず、当業者が任意に設定することができる。

造粒物は、上記吸湿性薬物によって該造粒物を構成する成分同士を互いに付着させてなる粒子である。この粒子には、本質的に当該分野において汎用されるような結合剤が一切含有されていないか、あるいは含有されているとしても、当該吸湿性薬物自体の吸湿作用により当該造粒物を構成する成分同士の実質的な付着を許容する程度の微量な含有量に限られる。

このような本来含有されないか、あるいはその含有量が制限されるべき結合剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、および部分α化デンプンならびにこれらの組み合わせが挙げられる。仮にこのような結合剤が含有される場合、本発明の医薬錠剤において許容され得る当該結合剤の含有量は、錠剤全体の質量に対し、例えば、多くても４質量％未満、好ましくは３質量％未満、より好ましくは２質量％未満である。含有される結合剤の含有量は低いほど望ましい。結合剤の含有量を制限することにより、本発明の医薬錠剤の製造において、吸湿性薬剤自体が有する吸湿性によって造粒物中の成分を互いに付着させ造粒可能にするとともに、後述するような崩壊剤の含有量が低く抑えられた状態にあっても、得られる医薬錠剤の溶出性を充分保持し得る。

崩壊剤は、薬学的に許容され得る一般的な崩壊剤であって、従来結合剤としても機能するものを除いたものでものであれば特に限定されず、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、および合成ケイ酸アルミニウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）およびこれらの組み合わせが好ましい。

崩壊剤の含有量は、錠剤全体の質量に対して０．０１質量％〜１０質量％、好ましくは０．１質量％〜９．９質量％、より好ましくは１質量％〜９．５質量％、さらにより好ましくは５質量％〜９．３質量％である。崩壊剤の含有量を上記範囲に設定することにより、本発明の医薬錠剤は、上記結合剤を実質的に必要としない造粒物を含有していても、吸湿性薬剤の溶出性を担保することができる。

本発明の医薬錠剤は、上記造粒物および崩壊剤以外に、他の添加剤を含有していてもよい。この他の添加剤は、上記吸湿性薬物の薬学的効果および医薬錠剤自体の溶出性を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、賦形剤および滑沢剤が挙げられる。

賦形剤の例は、上記造粒物中に含有され得るものと同様である。造粒物中に使用するものと同一種類のものであってもよく、異なるものであってもよい。

滑沢剤は、薬学的に許容され得る一般的な滑沢剤であれば、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、およびタルク、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の医薬錠剤は、例えば、１００ｍｇ錠、２００ｍｇ錠、４００ｍｇ錠などの種々の錠剤とすることができる。さらに、患者の年齢、投与様式、吸湿性薬剤の種類等に基づいて任意の用量が設定され、患者に投与され得る。

（医薬錠剤の製造方法）
次に、本発明の医薬錠剤の製造方法について説明する。

本発明の製造方法では、まず上記造粒物が湿式下にて造粒される。

この造粒にあたっては、例えば、上記吸湿性薬物および任意の添加剤が所定量の水または水溶液で加水混合され造粒機にて所定の大きさに整えられる。これにより、特に結合剤を添加しなくても、吸湿性薬物の吸湿作用による当該造粒物中の成分同士が互いに付着し造粒機中で粒子が形成される。得られた粒子は適宜乾燥させ、その後所望のメッシュで篩過され、粒径が整えられた粒子を得ることができる。

次いで、この粒子は崩壊剤と一緒に打錠される。

具体的には、例えば、この粒子と、崩壊剤および他の添加剤が一旦混合され、均一な医薬組成物の状態にしたのち、当業分野において周知な打錠機にかけられる。打錠にあたり、得られる錠剤径やその厚み等の条件は、当業者によって適宜選択され得る。

得られた錠剤は、素錠のまま製品とされてもよいが、必要に応じ、苦味除去や品質保持のために、コーティング加工されたコーティング錠の形態をとることもできる。本発明において採用されるコーティング方法は、特に限定されず、例えば、当該分野において周知なコーティング剤を水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コーティング液を得られた錠剤にスプレーコートしてもよい。その他、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが採用されてもよい。コーティングにより得られるコーティング層の厚みは、特に限定されず、当業者によって任意に設定され得る。

このようにして、本発明の医薬錠剤を製造することができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
吸湿性薬物としてのイマチニブメシル酸塩２３９ｍｇ（５９．８質量％）、崩壊剤としてのカルメロースおよびクロスポピドン合計３６ｍｇ（崩壊剤全体として９．０質量％）を含有する総質量４００ｍｇの錠剤を以下の表１に記載の処方により、以下のように製造した。

まず、吸湿性薬剤としてイマチニブメシル酸塩２８６．８ｇ、賦形剤としてＤ−マンニトール５８．８ｇ、流動化剤として軽質無水ケイ酸３．０ｇを混合した。この混合物に９０％（ｖ／ｖ）エタノール水溶液７０ｇを添加し、攪拌造粒機（株式会社パウレック製：ＶＧ−５型）にて撹拌造粒を行った。これを、６０℃にて４０分間乾燥させた後、８５０μｍの篩により篩過し、整粒された造粒物を得た。

次いで、この造粒物６０ｇに、カルメロース４．１ｇ、クロスポピドン３．３ｇおよびＤ−マンニトール１３．９ｇを添加し、混合し、そしてステアリン酸マグネシウム０．６２ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．６２ｇをそれぞれ添加し、さらに混合することにより医薬混合物を得た。この医薬混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ）にて錠剤径約１０ｍｍ、厚み約５．８ｍｍ、質量約４００ｍｇ、硬度５０Ｎ以上のイマチニブメシル酸塩の錠剤（４００ｍｇ錠剤）を製造した。

実施例１で賦形剤として使用したＤ−マンニトール５８．８ｇに代えて、賦形剤としてＤ−マンニトール３９．６ｇと結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース１９．２ｇとした処方（表２）のイマチニブメシル酸塩の錠剤を、イマチニブメシル酸塩を結合剤の代用としない態様（直打法）により製造した。

具体的には、主成分としてイマチニブメシル酸塩２８６．８ｇ、賦形剤としてＤ−マンニトール３９．６ｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース１９．２ｇ、流動化剤として軽質無水ケイ酸３．０ｇ、カルメロース４．１ｇ、クロスポピドン３．３ｇおよびＤ−マンニトール１３．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６２ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．６２ｇを混合することにより医薬混合物を得た。この医薬混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ）にて錠剤径約１０ｍｍ、厚み約５．８ｍｍ、質量約４００ｍｇ、硬度５０Ｎ以上のイマチニブメシル酸塩の錠剤（４００ｍｇ錠剤）を製造した。

（試験例：製剤の安定性評価 保存前後の溶出試験）
実施例１および比較例１で得られた錠剤について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）によるイマチニブメシル酸塩の溶出試験を行った。試験液は９００ｍＬとし、パドル回転数５０ｒｐｍにて、３０分後の溶出率（％）を以下の通りに測定した。

まず、実施例１および比較例１の製造直後の錠剤について、イマチニブメシル酸塩の溶出試験（ｐＨ１．２）を行った。この試験をそれぞれ３回実施した。得られた結果（平均値）を表３に示す。

同様に、実施例１および比較例１の製造直後の錠剤について、イマチニブメシル酸塩の溶出試験（ｐＨ６．８）を行った。この試験をそれぞれ３回実施した。得られた結果を表４に示す。

表３および表４より明らかなように、実施例１で得られた錠剤は、比較例１のものと比較して、いずれの溶出時間においても溶出率が上回っており、明らかに溶出性に優れた錠剤であることがわかる。

さらに、実施例１の錠剤は、比較例１のような相応量の結合剤を含有させていないものである。このように結合剤を別途添加するか否かにより、得られた錠剤自体の溶出性を大きく変動させることがわかる。すなわち、崩壊剤の含有量を、特許文献２（特開２０１０−０３１０１９号公報）に記載されるような量よりも低減させることにより、結合剤を添加することなく、優れた溶出性を有する医薬錠剤を製造することができる。なお、この実施例１で得られた錠剤の溶出性は、特許文献２に記載される錠剤の溶出性と同等またはそれ以上であったことも確認できた。

本発明によれば、有効成分となる薬物の含有量を高く保持したまま、優れた溶出性を有する医薬錠剤を提供することができる。また、その錠剤において結合剤の処方を必須としないことにより、例えば、錠剤自体の小型化も可能となり、患者の服用負担を低減することができる。

Claims (6)

1. 医薬錠剤であって、
   吸湿性薬物を含有しかつ結合剤を含有しない造粒物と、崩壊剤とを含有し、
   吸湿性薬物が造粒物を構成する成分同士を付着させており、
   該吸湿性薬物がイマチニブメシル酸塩であり、
   該吸湿性薬物の含有量が、錠剤全体の質量に対して３０質量％から８０質量％であり、そして
   該崩壊剤の含有量が、錠剤全体の質量に対して０．０１質量％から１０質量％である、医薬錠剤。
2. 前記造粒物が、前記吸湿性薬物、賦形剤および流動化剤から構成されている、請求項１に記載の医薬錠剤。
3. 前記流動化剤が、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の医薬錠剤。
4. 医薬錠剤の製造方法であって、
   吸湿性薬物を含有しかつ結合剤を含有しない造粒物を湿式下で造粒する工程であって、該結合剤を含有させることなく該吸湿性薬物によって該造粒物を構成する成分同士を付着させる工程；および
   該造粒物を崩壊剤と一緒に打錠する工程；を包含し、
   ここで、該吸湿性薬物がイマチニブメシル酸塩であり、該吸湿性薬物の含有量が、錠剤全体の質量に対して３０質量％から８０質量％であり、そして該崩壊剤の含有量が、錠剤全体の質量に対して０．０１質量％から１０質量％である、方法。
5. 前記造粒物が、前記吸湿性薬物、賦形剤および流動化剤から構成されている、請求項４に記載の方法。
6. 前記流動化剤が、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の方法。