JP6731136B2 - 医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容される塩を含む、経口投与のための医薬製剤に関する。本発明は更に、前記固体医薬製剤を製造する方法に関する。

化合物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルおよびその調製方法は、国際公開第ＷＯ２００７／０２４９４５号パンフレットに開示されており、その内容は参照により本明細書中に援用される。前記化合物は、式（１）により表され、本明細書中で薬物または式（１）の化合物と呼ばれる。

式（１）の化合物は、副腎ホルモン修飾特性を有し、対象におけるストレスホルモンレベルの増大および／またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴付けられる疾患または障害を治療するために、この対象に治療的に有効な量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、使用することができる。

更に、式（１）の化合物は、対象に治療的に有効な量の式（１）により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング症候群、または代謝症候群の治療のために使用することができる。

式（１）の化合物の前記医療的使用は、国際公開第ＷＯ２０１１／０８８１８８号パンフレットに記載されており、その内容は参照により本明細書中に援用される。

式（１）の化合物のいくつかの結晶および非結晶形態ならびに前記形態の調製方法は、国際公開第ＷＯ２０１３／１０９５１４号パンフレットに記載されており、その内容は参照により本明細書中に援用される。

しかしながら、患者に式（１）の化合物を送達するための特定の医薬組成物または医薬製剤は、これまでに記載されていない。

いずれの医薬品有効成分も、それ自体の物理的、化学的、および薬理的特性を有するので、適切な医薬組成物および製剤は、新しい医薬品有効成分毎に個々に設計しなければならない。

式（１）の化合物の医薬組成物、医薬製剤、および採算の取れる医薬製造プロセスの設計は、（とりわけ）以下の理由のために特に困難である。
前記化合物は、特にそのリン酸塩形態では、非常に凝集性であり、それゆえ強い凝集傾向により影響される。この凝集は、他の成分との配合物内での不十分、かつ不均一な薬物分布の原因であることが分かった。

更に、前記薬物は、薬学的加工性に乏しいことが経験された。例えば、それは、ふるい分けることができず、かつ流動性に乏しい（ｆｆｃ１．１）ことが経験された。前記化合物は、特にそのリン酸塩形態では、非常に低い薬物嵩密度（０．１〜０．３ｇ／ｍＬ）を有し、これは乏しい加工性、例えば乏しい流動、および前記化合物を、得られる薬物製品を飲み込まなければならない患者の便利のために妥当な大きさの経口製剤に調合する目的での製造における特別な締固め（comapction）ステップの必要性の問題と関連付けられる。

また、主にそのアミン官能基のために、前記化合物は、化学的不安定性および他の成分との不適合性によって影響される。
加えて、前記薬物は、特にそのリン酸塩形態では、吸湿性であり、これもまた安定性の問題と関連付けられる。

それゆえ、薬学的に加工可能である式（１）の化合物の医薬組成物を設計すること、および安定、かつ容易に飲み込むことができる許容される大きさの医薬製剤を設計することは困難である。式（１）の化合物が、商業的スケールでのヒト用医薬の高品質基準に適合する医薬製剤に、採算の取れるスケールで確実に生成されることを可能にする、製造方法を設計することは更に困難である。

これらの困難の１つは、適切な充填剤を特定することであった。基本的に薬学分野で優勢に使用される３種の充填剤：乳糖、マンニトール、および微結晶セルロース（ＭＣＣ）がある。しかしながら、乳糖を充填剤として使用すると、式（１）の化合物を錠剤に圧縮した後に化学分解産物をもたらすことが分かった。マンニトールを顆粒内充填剤として使用すると、締固めステップ中の粘着性問題およびリボン変色がもたらされた。ＭＣＣは、その非結晶領域のために薬物吸収効果と関連付けられることが知られているので、ＭＣＣの使用は式（１）の化合物のための充填剤として適切でないと考えられた。ＭＣＣは負電荷表面を有するので、吸収効果は式（１）の化合物のような陽イオン性薬物について特に問題がある。またこの点で、式（１）の陽イオン性化合物の（高い表面積と対応する）低い嵩密度は問題があり、この化合物を更により吸収効果に影響されやすくする。特に、低い投与量強度では、前記吸収効果は、薬物利用可能性の顕著な損失をもたらす場合がある。結果として、全ての確立された充填剤は、式（１）の化合物の医薬組成物および医薬製剤の設計には無視しなければならない。

上記に挙げた困難および考慮の観点から、本発明者らが直感に反する試験において、式（１）の化合物の製剤のための充填剤として、ＭＣＣの使用が可能であることを発見したことは驚くべきことであった。式（１）の化合物をＭＣＣと配合すると、問題のある非常に凝集性の薬物が、非常に充分に薬学的に加工可能な配合物に変わることが更に驚くべきことに分かった。

これらの驚くべき発見を考慮に入れて、本発明者らはこれと共に、本発明をその以下の態様で提供する。

本発明の第１の態様に従って、
（ａ）式（１）

により定義される、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容される塩、および
（ｂ）前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも３０重量％の微結晶セルロース
を含む、経口投与のための医薬製剤が提供される。

本発明の第２の態様に従って、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロースと配合することを含む、前記医薬製剤を調製する方法が提供される。

本発明の第３の態様に従って、前記方法により得られる医薬製剤が提供される。

以下、本発明を更に詳細に説明し、例示する。

本発明の態様では、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルは、本明細書中で式（１）の化合物とも呼ばれ、４−［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルの（Ｒ）−エナンチオマーとして存在する。しかしながら、またそれは、前記化合物の（Ｓ）−エナンチオマーとして、または前記エナンチオマーの混合物として存在することができる。好ましくは、前記薬物は、医薬製剤中の化合物４−［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルに対する総量に基づいて少なくとも５０％まで、より好ましくは少なくとも７０％まで、更により好ましくは少なくとも９０％まで、更により好ましくは少なくとも９５％まで、更により好ましくは少なくとも９８％まで、（Ｒ）−エナンチオマー４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルとして存在する。

本発明の態様では、薬物は、その遊離形態で、またはその任意の薬学的に許容される塩、複合体、共結晶、水和物、もしくは溶媒和物の形態で存在する。

一実施形態では、式（１）の化合物は、その遊離塩基形態で存在する。
別の実施形態では、式（１）の化合物は、リン酸塩として、また別の実施形態では一リン酸塩として、また別の実施形態では無水一リン酸塩として存在する（１：１のモル比の式（１）の化合物およびリン酸）。また、一リン酸塩は、リン酸二水素塩とも呼ばれる。

一実施形態では、式（１）の化合物は、以下の特徴的ピーク（２−シータ、屈折角度、±０．２°）：１２．９°、１６．３°、２０．４°の少なくとも１つまたは全てを含むＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折法）パターンにより特徴付けられる多形形態で無水一リン酸塩として存在する。前記多形形態は、国際公開第２０１３／１０９５１４Ａ１号パンフレットで「形態Ａ」として説明されている。この後者の開示は、この形態の調製方法を提供し、この形態（実施例１）の特徴付けについて更に詳述しており、参照により本明細書中に援用される。

本発明の態様では、薬物は、医薬製剤中で、その遊離塩基に基づいて計算すると、前記医薬製剤の総重量に基づいて０．５〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜８重量％、更により好ましくは４±１重量％で存在する。

本発明の態様では、医薬製剤は、微結晶セルロース（欧州薬局方、米国薬局方／国民医薬品集、日本薬局方）を含む。本発明の実施形態では、前記ＭＣＣは、少なくとも３０％、３０〜９５％、４０〜９５％、５０〜９５％、６０〜９５％、７０〜９５％、３０〜９０％、４０〜９０％、５０〜９０％、６０〜９０％、７０〜９０％、３０〜８５％、４０〜８５％、５０〜８５％、６０〜８５％、または７０〜８５％まで存在する。好ましい実施形態では、ＭＣＣは、前記医薬製剤の総重量に基づいて３０〜９５重量％、より好ましい実施形態では５０〜９０重量％、更により好ましい実施形態では７０〜８５重量％、更により好ましい実施形態では７７±７重量％で存在する。

ＭＣＣは、レーザー回折により測定すると、３０〜３００ミクロン、４５〜１８０ミクロン、７０〜１３０ミクロン、または１００±１５ミクロンの平均粒径を有してよく、前記粒径は、レーザー光回折により測定される。

ＭＣＣは、０．２〜０．５ｇ／ｍＬ、０．２５〜０．４ｇ／ｍＬ、または０．３１±０．０３ｇ／ｍＬのゆるめ嵩密度を有してよい。

例示的な実施形態では、ＭＣＣは、１００±１５ミクロンの平均粒径、および０．３１±０．０３ｇ／ｍＬのゆるめ嵩密度（loose bulk density）を有する。前記品質のＭＣＣは、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（名目上の粒径１００ミクロン、水分３．０〜５．０％、ゆるめ嵩密度０．２８〜０．３３ｇ／ｃｃ）、またはＪＲＳ ＰｈａｒｍａのＶｉｖａｐｕｒ１０２（ＪＲＳ＝Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ ＆ Ｓｏｈｎｅ、レーザー回折による平均粒径１００ミクロン、嵩密度０．２８〜０．３３ｇ／ｃｍ^３）として市販されており、本明細書中でセルロースＭＫ ＧＲとも呼ばれる。この品質は、優れた錠剤特性、例えば優れた錠剤硬度を提供する。

式（１）の薬物化合物を含む医薬製剤の組成物中でＭＣＣを使用する利点は、乳糖について観察されるような化学分解反応がなく、かつマンニトールについて観察されるような粘着性問題および変色問題がないことである。更に、ＭＣＣの利点は、それが非常に凝集性の薬物、特に非常に凝集性の式（１）の化合物のリン酸塩を、薬学的に充分に加工可能な配合材料に変換することである。例えば、ＭＣＣがない場合、この薬物は、その主な粒径（約４ミクロン）が網の大きさより小さくても、例えば０．８ｍｍ網を通してふるい分けることができない。高い凝集傾向のために、薬物は、より大きな二次的粒子凝集体（最大１ｍｍの大きさ）を形成し、これらは、もはやふるいを通過しない。しかしながら、例えば、式（１）の化合物の薬物のリン酸塩が約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：５、約１：６の重量比（一リン酸塩としての式（１）の化合物の重量：ＭＣＣの重量）でＭＣＣと、またはより多くのＭＣＣと配合される場合、０．８ｍｍ網を通して容易にふるい分けることができる配合材料が得られる。

本発明による医薬製剤は滑剤を更に含んでよく、好ましくは、滑剤を含み、好ましくは、前記滑剤は二酸化ケイ素であり、より好ましくは、前記滑剤はコロイド状二酸化ケイ素（欧州薬局方、米国薬局方／国民医薬品集、日本薬局方）である。

前記滑剤が、医薬製剤の総重量に基づいて０．１〜５重量％、好ましくは０．３〜１．５重量％、より好ましくは０．６±０．３重量％で存在する、本発明による医薬製剤が更に提供される。

好ましくは、前記滑剤は、２００±２５ｍ^２／ｇのＢＥＴによる表面積を有する親水性ヒュームドシリカとも呼ばれるコロイド状二酸化ケイ素であり、例えばＥｖｏｎｉｋ（以前はＤｅｇｕｓｓａ）により商品名Ａｅｒｏｓｉｌ２００ Ｐｈａｒｍａとして市販されている（ＢＥＴ表面積２００±２５ｍ^２／ｇ、乾燥時の損失≦２．５重量％、ｐＨ３．５〜５．５）。

本発明の発明者らは、式（１）の薬物化合物のリン酸塩の錠剤を滑剤なしで、またはほんの低レベルの滑剤（わずか約０．２％）を伴って生成した場合、これらの錠剤で、時折、キャッピング問題（錠剤の頂部、すなわち上部キャップがキャップの縁部および錠剤のバンドに沿って割れる）および低い錠剤硬度値を経験した。しかしながら、錠剤圧縮用の最終配合物全体に基づいて約０．５重量％の滑剤コロイド状二酸化ケイ素を伴うと、キャッピング傾向は高圧縮力時でさえも取り除かれ、錠剤硬度値は顕著に増大した。それゆえ、式（１）の化合物の医薬組成物における滑剤の存在は、特に前記滑剤が粒外に存在する場合、利点を有する。

本発明に従って、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを含む錠剤でのキャッピング問題を防ぐためのコロイド状二酸化ケイ素の使用が提供される。

好ましい実施形態では、本発明による医薬製剤は、
（ａ）好ましくは、リン酸塩として、より好ましくは一リン酸塩として存在する、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容される塩、
（ｂ）前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも３０重量％の微結晶セルロース、および
（ｃ）好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素である滑剤
を含む。

より好ましい実施形態では、本発明による医薬製剤は、前記医薬製剤の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、０．５〜２０重量％の、一リン酸塩として存在する薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
（ｂ）３０〜９５重量％の微結晶セルロース、
（ｃ）０．１〜５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。

より好ましい実施形態では、本発明による医薬製剤は、前記医薬製剤の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、０．５〜２０重量％の、一リン酸塩として存在する薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
（ｂ）３０〜９５重量％、５０〜９５重量％、７０〜９０重量％、または８０±５重量％の微結晶セルロース、
（ｃ）０．１〜５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。

より具体的には、本発明の好ましい実施形態では、医薬投与量は、内部相（粒内相とも呼ばれる）および外部相（粒外相とも呼ばれる）を含み、
内部相は、内部相の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、０．５〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、より好ましくは１０±２重量％の、一リン酸塩として存在する薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、および
（ｂ）５０〜９５重量％、好ましくは７０〜９０重量％、より好ましくは８０±５重量％の微結晶セルロース
を含み、かつ
外部相は、最終配合物の総重量に基づいて、
（ｃ）０．１〜５重量％、好ましくは０．２〜１重量％、より好ましくは０．５±５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。

本発明の好ましい実施形態では、医薬投与量は、内部相（粒内相とも呼ばれる）および外部相（粒外相とも呼ばれる）を含み、
内部相は、内部相の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、５〜１５重量％の、一リン酸塩として存在する薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、および
（ｂ）７０〜９０重量％の微結晶セルロース
を含み、かつ
外部相は、最終配合物の総重量に基づいて、
（ｃ）０．１〜５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。

本発明のより好ましい実施形態では、医薬投与量は、内部相（粒内相とも呼ばれる）および外部相（粒外相とも呼ばれる）を含み、
内部相は、内部相の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、５〜１５重量％の、一リン酸塩として存在する薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、および
（ｂ）７０〜９０重量％の微結晶セルロース
を含み、かつ
外部相は、最終配合物の総重量に基づいて、
（ｃ）０．２〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。

内部相または粒内相という用語は、（例えば湿式造粒法により）造粒され、または（例えばローラー式締固めにより）締固められる、組成物の部分を指す。
外部相または粒外相という用語は、造粒された、または締固められた内部相に付加されて、前記内部相と共に最終配合物を構成する、組成物の部分を指す。

最終配合物という用語は、錠剤に圧縮される、またはカプセルに充填される準備の整った、混合された内部相および外部相を指す。

本発明による医薬製剤はマンニトールを更に含んでよく、好ましくは、それはマンニトールを更に含み、より好ましくは、それは外部相中にマンニトールを含む。

本発明の好ましい実施形態では、前記マンニトールは、医薬製剤中で、前記医薬製剤の総重量に基づいて３〜４０重量％、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは５〜１５重量％、更により好ましくは１０±２重量％で存在する。

より具体的には、本発明の好ましい実施形態では、前記量の前記マンニトールは、外部相中に存在する。

好ましくは、前記マンニトールは、直接圧縮に適切な品質のもの（本明細書中でマンニトールＤＣとも呼ばれる）、例えばＭｅｒｃｋのＰａｒｔｅｃｋ Ｍ２００である。

本発明の特に好ましい実施形態では、医薬製剤は、前記医薬製剤の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、１〜８重量％、好ましくは４±１重量％の、一リン酸塩として存在する薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
（ｂ）３０〜９０重量％、好ましくは７７±７重量％の微結晶セルロース、
（ｃ）０．１〜５重量％、好ましくは０．６±０．３重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および
（ｄ）５〜４０重量％、好ましくは１０±２重量％のマンニトール
を含み、任意選択で、
（ｅ）０．１〜５重量％、好ましくは２±０，５重量％の崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム（本明細書中でＮａ−ＣＭＣ ＸＬとも呼ばれる）、例えばＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、および
（ｆ）０．１〜３重量％、好ましくは１．５±０．５重量％の滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム
を更に含む。

本発明による医薬製剤は、粉末、カプセル、または錠剤の形態であってよく、好ましくは、それは錠剤の形態である。

本発明の好ましい実施形態では、医薬製剤は錠剤の形態であり、錠剤はフィルムでコーティングされ、すなわち、フィルムコーティング錠剤であり、好ましくは、前記フィルムはポリビニルアルコール、ならびに任意選択で可塑剤および顔料（例えばＣｏｌｏｒｃｏｎのＯｐａｄｒｙ Ｐｒｅｍｉｘ）を含む。

本発明の第２の態様に従って、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロース（ＭＣＣ）と配合することを含む、本明細書で上記に説明した医薬製剤を調製する方法が提供される。

好ましくは、薬物をＭＣＣと前記配合することは、任意のふるい分け、選別、締固め、または圧縮ステップの前に、第１のプロセスステップとして行われる。

薬物をＭＣＣと前記配合することは、唯一の賦形剤としてのＭＣＣを伴って、または滑剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素との、および任意選択で崩壊剤との組み合わせでのＭＣＣを伴って、行ってよい。

好ましくは、前記方法は、打錠用の配合物を調製するための、滑剤の使用を更に含む。

本発明の好ましい実施形態では、前記方法は、以下のプロセスステップ、
（１）薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロース、ならびに任意選択で、コロイド状二酸化ケイ素、崩壊剤、好ましくはクロスカルメロース、および滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム等の更なる成分（前記成分は、内部相を構成する）と配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
（２）この機械締固め可能配合物を乾式造粒法により、好ましくはローラー式締固めにより締固めて、締固めた材料を得るステップ、
（３）この締固めた材料をコロイド状二酸化ケイ素と、ならびに任意選択で、充填剤、好ましくは微結晶セルロースおよび／またはマンニトール、より好ましくは微結晶セルロースおよびマンニトール、崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、および滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム等の更なる成分（前記成分は、外部相を構成する）と配合して、機械圧縮可能配合物（最終配合物とも呼ばれる）を得るステップ、
（４）この機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、錠剤を得るステップ
により更に特徴付けられる。

特に好ましい実施形態では、方法は、以下のプロセスステップ、
（１）薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、および崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースと配合して、配合物を得るステップ、
（２）ステップ（２）の配合物を、好ましくは０．５〜２ｍｍ、より好ましくは０．６〜１．０ｍｍ、更により好ましくは０．８ｍｍを通して選別するステップ、
（３）ステップ（３）の選別した配合物を、滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
（４）ステップ（３）の機械締固め可能配合物を乾式造粒法により、好ましくはローラー式締固めにより締固めるステップ、
（５）ステップ（４）の締固めた配合物を、好ましくは０．５〜２ｍｍ、より好ましくは０．６〜１．０ｍｍ、更により好ましくは０．８ｍｍを通して選別するステップ、
（６）ステップ（５）の締固め、選別した材料を微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、および崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウムと配合して、配合物を得るステップ、
（７）ステップ（６）の配合物を、滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと配合して、機械圧縮可能配合物を得るステップ、
（８）ステップ（７）の機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、コア錠剤を得るステップ、
（９）ステップ（８）のコア錠剤をコーティングして、フィルムコーティング錠剤を得るステップ
により更に特徴付けられる。

本発明の第３の態様に従って、本明細書で上記に説明した方法実施形態のいずれかにより得られる医薬製剤が提供される。

本発明の第４の態様に従って、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを薬学的に加工可能な材料に変換するための微結晶セルロースの使用が提供される。

本発明の第５の態様に従って、薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを含む錠剤でのキャッピング問題を防ぐためのコロイド状二酸化ケイ素の使用が提供される。

本発明の第６の態様に従って、クッシング疾患またはクッシング症候群の治療における使用のための医薬製剤が提供される。

本発明の第７の態様に従って、治療的に有効な量の医薬製剤をクッシング疾患またはクッシング症候群を患う患者に投与するステップを含む、前記疾患の治療方法が提供される。

実施例１：錠剤製造
以下の表１に示される組成に従って、式（１）の薬物化合物一リン酸塩のフィルムコーティング錠剤の製造を行う。同じ組成を、５ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇの投与量強度の錠剤を製造するために使用する。

コア錠剤製造は、以下の乾式造粒法、サイジング、配合、および打錠ステップからなる。
１．内部相微結晶セルロースの約５０％（部分１）を適切な容器に添加し、薬物の全量、続いて内部相微結晶セルロースの残りの５０％（部分２）、Ｎａ−ＣＭＣ−ＸＬ、およびＡｅｒｏｓｉｌを添加し、２層の賦形剤間の薬物のサンドイッチを得、この混合物を拡散混合機内で配合する。
２．ステップ１の配合物を、振動棒を備える選別ミル（Ｆｒｅｗｉｔｔ ＭＧＷ５２０／６、０．８ｍｍ網、丸線、５７〜１０４ｒｐｍ）を通して選別する。
３．ステアリン酸マグネシウムをふるい分け（手ふるい、網サイズ０．８ｍｍ）、それをステップ２の材料に添加し、混合した材料を拡散混合機内で配合する。
４．ステップ３の配合物を乾式造粒機、例えばローラー式締固め機（Ｒｏｌｌｅｒ Ｂｅｐｅｘ Ｈｏｓｏｋａｗａ Ｐｈａｒｍａｐａｋｔｏｒ Ｌ−２００／３０Ｐ、１８ｋＮ締固め力、３〜６ｒｐｍローラー速度（回転締固めロール）、回転スクリュー速度は締固め力に適合される）内で締固める。
５．ステップ４の締固めた材料を、振動棒を備える選別ミル（Ｆｒｅｗｉｔｔ ＭＧＷ５２０／６、０．８ｍｍ網、丸線、５７〜１０４ｒｐｍ）でふるい分ける。
６．微結晶セルロース、マンニトール、Ｎａ−ＣＭＣ−ＸＬ、およびＡｅｒｏｓｉｌをふるい分け（手ふるい、０．８ｍｍ網サイズ）、それをステップ５の材料に添加し、拡散混合機内で配合する。
７．ステアリン酸マグネシウムをふるい分け（手ふるい、０．８ｍｍ網サイズ）、それをステップ６の材料に添加し、混合した材料を拡散混合機内で配合する。
８．ステップ７の最終配合物を回転打錠機（ＦＥＴＴＥ１２００ｉ ＴＰ０９、８ Ｅｕｒｏ Ｂパンチ、圧縮力を５ｍｇ錠剤について８０Ｎ、１０ｍｇ錠剤について１００Ｎ、２０ｍｇ錠剤について１６０Ｎの標的硬度に適合する１〜４０ｋＮに設定する）を用いて圧縮する。
９．ステップ８のコア錠剤を有孔パンコーター（Ｇｌａｔｔ ＧＣ７５０または１０００）内でコーティングする。

様々な投与量強度の通常の最終配合物は、通常の造粒および配合を行うことにより製造することができる。最終配合物を、投与量強度当たりの最終コア錠剤バッチサイズに従って分割し、打錠機上で圧縮して、最終コア錠剤を得る。

得られる錠剤コアを、側部通気式有孔コーティングパン内で、標準の水性コーティング懸濁液でコーティングする。

なお、本発明には、以下の実施形態が包含されるものとする。
［１］経口投与のための医薬製剤であって、
（ａ）式（１）
により定義される薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容される塩、および
（ｂ）前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも３０重量％の微結晶セルロースを含む、医薬製剤。
［２］前記微結晶セルロースが、前記医薬製剤の総重量に基づいて３０〜９５重量％で存在する、［１］に記載の医薬製剤。
［３］前記薬物が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として存在する、［１］または［２］に記載の医薬製剤。
［４］前記薬物が、その遊離塩基に基づいて計算すると、前記医薬製剤の総重量に基づいて０．５〜２０重量％で存在する、［１］から［３］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［５］滑剤を更に含み、好ましくは、前記滑剤が二酸化ケイ素であり、より好ましくは、前記滑剤がコロイド状二酸化ケイ素である、［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［６］前記滑剤が、前記医薬製剤の総重量に基づいて０．１〜５重量％で存在する、［６］に記載の医薬製剤。
［７］（ａ）リン酸塩として存在する前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
（ｂ）前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも３０重量％の微結晶セルロース、および
（ｃ）コロイド状二酸化ケイ素
を含む、［１］から［６］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［８］前記医薬製剤の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、１〜８重量％の、一リン酸塩として存在する前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
（ｂ）３０〜９５重量％の前記微結晶セルロース、
（ｃ）０．３〜１．５重量％の前記コロイド状二酸化ケイ素
を含む、［７］に記載の医薬製剤。
［９］マンニトールを更に含む、［１］から［８］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［１０］前記マンニトールが、前記医薬製剤の総重量に基づいて３〜４０重量％、好ましくは５〜４０重量％で存在する、［８］に記載の医薬製剤。
［１１］前記医薬製剤の総重量に基づいて、
（ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、４±１重量％の、一リン酸塩として存在する前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
（ｂ）７７±７重量％の前記微結晶セルロース、
（ｃ）０．６±０．２重量％の前記コロイド状二酸化ケイ素、
（ｄ）１０±２重量％のマンニトール
を含み、かつ任意選択で
（ｅ）２±０．５重量％の崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、および
（ｆ）１．５±０．５重量％の滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム
を更に含む、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［１２］前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロースと配合することを含む、［１］から［１１］のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法。
［１３］前記薬物を微結晶セルロースと前記配合することが、任意のふるい分けステップ、選別ステップ、締固めステップ、または圧縮ステップの前に第１のプロセスステップとして行われる、［１２］に記載の方法。
［１４］打錠用の配合物を調製するための滑剤の使用を更に含む、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］以下のプロセスステップ、
（１）前記薬物を微結晶セルロース、ならびに任意選択で、滑剤、崩壊剤、および滑沢剤等の更なる成分と配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
（２）前記機械締固め可能配合物を乾式造粒法により、好ましくはローラー式締固めにより締固めて、締固めた材料を得るステップ、
（３）前記締固めた材料をコロイド状二酸化ケイ素と、ならびに任意選択で、微結晶セルロース、マンニトール、崩壊剤、および滑沢剤等の更なる成分と配合して、機械圧縮可能配合物を得るステップ、
（４）前記機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、錠剤を得るステップ
により更に特徴付けられる、［１２］から［１４］に記載の方法。
［１６］［１２］から［１５］のいずれか一項に記載の方法により得られる医薬製剤。
［１７］薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを薬学的に加工可能な材料に変換するための微結晶セルロースの使用。
［１８］クッシング疾患またはクッシング症候群の治療における使用のための［１］から［１１］または［１６］のいずれか一項に記載の医薬製剤。

Claims (24)

1. 経口投与のための医薬製剤であって、
   （ａ）式（１）
   により定義される薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容される塩、および
   （ｂ）前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも３０重量％の微結晶セルロースを含む、医薬製剤。
2. 前記微結晶セルロースが、前記医薬製剤の総重量に基づいて３０〜９５重量％で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 前記薬物が、リン酸塩として存在する、請求項１または２に記載の医薬製剤。
4. 前記リン酸塩が、一リン酸塩である、請求項３に記載の医薬製剤。
5. 前記薬物が、その遊離塩基に基づいて計算すると、前記医薬製剤の総重量に基づいて０．５〜２０重量％で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
6. 滑剤を更に含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
7. 前記滑剤が、前記医薬製剤の総重量に基づいて０．１〜５重量％で存在する、請求項６に記載の医薬製剤。
8. 前記滑剤が、二酸化ケイ素である、請求項６または７に記載の医薬製剤。
9. 前記滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項６または７に記載の医薬製剤。
10. （ａ）リン酸塩として存在する前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
    （ｂ）前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも３０重量％の微結晶セルロース、および
    （ｃ）コロイド状二酸化ケイ素
    を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
11. 前記医薬製剤の総重量に基づいて、
    （ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、１〜８重量％の、一リン酸塩として存在する前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
    （ｂ）３０〜９５重量％の前記微結晶セルロース、
    （ｃ）０．３〜１．５重量％の前記コロイド状二酸化ケイ素
    を含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
12. マンニトールを更に含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13. 前記マンニトールが、前記医薬製剤の総重量に基づいて３〜４０重量％で存在する、請求項１２に記載の医薬製剤。
14. 前記マンニトールが、前記医薬製剤の総重量に基づいて５〜４０重量％で存在する、請求項１２に記載の医薬製剤。
15. 前記医薬製剤の総重量に基づいて、
    （ａ）遊離塩基に基づいて計算すると、４±１重量％の、一リン酸塩として存在する前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル、
    （ｂ）７７±７重量％の前記微結晶セルロース、
    （ｃ）０．６±０．２重量％の前記コロイド状二酸化ケイ素、
    （ｄ）１０±２重量％のマンニトール
    を含み、かつ任意選択で
    （ｅ）２±０．５重量％の崩壊剤、および
    （ｆ）１．５±０．５重量％の滑沢剤
    を更に含む、請求項９から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
16. 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１５に記載の医薬製剤。
17. 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１５または１６に記載の医薬製剤。
18. 前記薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロースと配合することを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法。
19. 前記薬物を微結晶セルロースと前記配合することが、任意のふるい分けステップ、選別ステップ、締固めステップ、または圧縮ステップの前に第１のプロセスステップとして行われる、請求項１８に記載の方法。
20. 打錠用の配合物を調製するための滑剤の使用を更に含む、請求項１８または１９に記載の方法。
21. 以下のプロセスステップ、
    （１）前記薬物を微結晶セルロース、ならびに任意選択で、滑剤、崩壊剤、および滑沢剤からなる群から選ばれる更なる成分と配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
    （２）前記機械締固め可能配合物を乾式造粒法により締固めて、締固めた材料を得るステップ、
    （３）前記締固めた材料をコロイド状二酸化ケイ素と、ならびに任意選択で、微結晶セルロース、マンニトール、崩壊剤、および滑沢剤からなる群から選ばれる更なる成分と配合して、機械圧縮可能配合物を得るステップ、
    （４）前記機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、錠剤を得るステップにより更に特徴付けられる、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記乾式造粒法が、ローラー式締固めである、請求項２１に記載の方法。
23. 薬物４−［（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリルを薬学的に加工可能な材料に変換するための微結晶セルロースの使用。
24. クッシング疾患またはクッシング症候群の治療における使用のための請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。