KR102468610B1

KR102468610B1 - 제약 투여 형태

Info

Publication number: KR102468610B1
Application number: KR1020177000218A
Authority: KR
Inventors: 스테파니아 비토; 페기 퀸톤
Original assignee: 리코다티 아게
Priority date: 2014-07-07
Filing date: 2015-07-06
Publication date: 2022-11-21
Also published as: EP3412278A1; EP3166596B1; HRP20181406T1; AU2015287336B2; PL3166596T3; IL249374A0; LT3166596T; IL249374B; EP3166596A1; BR112016030243A2; JP6731136B2; EA201991359A1; HUE039037T2; TWI707682B; SI3166596T1; KR20170029491A; CA2954393C; JP2019194221A; TW201613586A; US10709691B2

Abstract

본 발명은 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 투여용 제약 투여 형태, 및 상기 고체 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

제약 투여 형태{PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS}

본 발명은 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 투여용 제약 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 고체 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴 및 그의 제조 방법은 그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2007/024945호에 개시되어 있다. 상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시되며, 본원에서는 약물 물질 또는 화학식 1의 화합물로 지칭된다.

<화학식 1>

화학식 1의 화합물은 부신 호르몬-변형 특성을 가지고 있으며, 치료 유효량의 화학식 1 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것에 의해 대상체에서 스트레스 호르몬 수준의 증가 및/또는 안드로겐 호르몬 수준의 감소를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 데에 사용될 수 있다.

또한, 화학식 1의 화합물은 치료 유효량의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 심부전, 악액질, 급성 관상동맥 증후군, 만성 스트레스 증후군, 쿠싱 증후군 또는 대사 증후군의 치료에 사용될 수 있다.

화학식 1 화합물의 상기한 의학적 용도에 대해서는 그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2011/088188호에 기술되어 있다.

화학식 1 화합물의 몇 가지 결정질 및 비정질 형태들, 그리고 상기 형태들의 제조 방법이 그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2013/109514호에 기술되어 있다.

그러나, 화학식 1의 화합물을 환자에게 전달하기 위한 구체적인 제약 조성물 또는 제약 투여 형태에 대해서는 지금까지 기재된 바 없다.

[발명의 개요]

모든 API는 그 자체의 물리적, 화학적 및 약리학적 특징들을 가지고 있기 때문에, 각각의 새로운 API에 있어서, 적합한 제약 조성물 및 투여 형태는 개별적으로 설계되어야 한다.

화학식 1의 화합물을 위한 제약 조성물, 제약 투여 형태는 물론, 상업적으로 실행가능한 약제 제조 공정의 설계는 (특히) 하기 이유로 인하여 매우 어렵다: 상기 화합물은 특히 그의 포스페이트 염 형태인 경우 매우 점착성이며, 그에 따라 강한 응집 경향에 의해 영향을 받는다. 이와 같은 응집은 다른 성분들과의 블렌드 내에서의 불량하고 비균질한 약물 물질 분포의 원인이 되는 것으로 밝혀져 있다.

또한, 상기 약물 물질은 불량한 제약상 가공성을 가지는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 이는 체질가능하지 않으며 유동성이 불량한 것으로 알려져 있다 (ffc 1.1). 상기 화합물은 특히 그의 포스페이트 염 형태인 경우 매우 낮은 약물 물질 벌크 밀도(bulk density) (0.1-0.3 g/mL)를 가지며, 이는 불량한 가공성, 예를 들면 불량한 유동, 그리고 최종 약물 생성물을 삼켜야 하는 환자의 편의성을 위한 합리적인 크기의 경구 투여 형태로 상기 화합물을 제제화할 것을 목표로 하는 제조시의 특별한 압착 단계의 필요성이라는 문제점과 연관된다.

주로 그의 아민 관능기로 인하여, 상기 화합물은 또한 화학적 불안정성 및 다른 성분과의 비상용성에 의해 영향을 받는다. 또한, 상기 약물 물질은 특히 그의 포스페이트 염 형태인 경우 흡습성인데, 이는 다시 안정성 문제와 연관된다.

따라서, 제약상 가공가능한 화학식 1 화합물용 제약 조성물을 설계하는 것, 그리고 안정하며 용이하게 삼킬 수 있도록 하는 허용가능 크기인 제약 투여 형태를 설계하는 것은 어렵다. 상업적 규모에서의 인간용 의약의 높은 품질 표준을 충족하는 제약 투여 형태로 상업적으로 실행가능한 규모에서 화학식 1의 화합물이 신뢰성 있게 제조되는 것을 가능케 하는 제조 공정을 설계하는 것 또한 어렵다.

어려움들 중 한 가지는 적합한 충전제를 확인하는 것이었다. 기본적으로, 제약 분야에는 주로 사용되는 하기 3종의 충전제가 존재한다: 락토스, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 (MCC). 그러나, 충전제로서의 락토스의 사용은 화학식 1의 화합물을 정제로 압축한 후 화학적 분해 생성물을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 과립내 충전제로서의 만니톨의 사용은 압착 단계 동안 점착성 문제 및 리본 변색(ribbon discoloration)을 야기하였다. MCC의 사용은 화학식 1 화합물용 충전제로서 적합하지 않은 것으로 간주되었는데, MCC가 그의 비정질 영역으로 인하여 약물 물질 흡수 효과와 연관되는 것으로 알려져 있기 때문이다. MCC는 음으로 하전된 표면을 가지고 있기 때문에, 화학식 1의 화합물과 같은 양이온성 약물에는 흡수 효과가 특히 문제가 된다. 이와 관련하여서는 또한, 화학식 1의 양이온성 화합물의 낮은 벌크 밀도 (높은 표면적에 상응함)가 문제가 되어, 화합물이 흡수 효과에 대하여 더욱 취약해지게 한다. 특히, 낮은 투여량 농도에서, 상기 흡수 효과는 약물 가용성의 상당한 손실을 야기할 수 있다. 결론적으로, 모든 알려져 있는 충전제들은 화학식 1 화합물의 제약 조성물 및 제약 투여 형태의 설계에서 외면되어야 했다.

상기 언급된 어려움 및 고려사항들로 볼 때, 본 발명자들이 반-직관적 시험에서 화학식 1 화합물의 투여 형태를 위한 충전제로서의 MCC의 사용이 가능하다는 것을 발견한 것은 놀라운 것이었다. 화학식 1의 화합물을 MCC와 함께 블렌딩하는 것에 의해, 문제가 되는 매우 점착성인 약물 물질을 훨씬 더 우수하게 제약상 가공가능한 블렌드로 전환시킨다는 것 또한 놀라운 발견이었다.

이러한 놀라운 발견들을 고려하여, 본 발명자들은 이제 하기하는 해당 측면들로서 본 발명을 제공한다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기를 포함하는 경구 투여용 제약 투여 형태가 제공된다:

(a) 하기 화학식 1로 정의되는 바와 같은 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염:

<화학식 1>

및

(b) 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이상의 미세결정질 셀룰로스.

본 발명의 제2 측면에 따르면, 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 미세결정질 셀룰로스와 블렌딩하는 것을 포함하는, 상기 제약 투여 형태의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 제3 측면에 따르면, 상기 방법에 의해 수득가능한 제약 투여 형태가 제공된다.

이하, 본 발명을 더 상세하게 기술 및 예시한다.

본 발명의 측면들에서, 화학식 1의 화합물로도 본원에서 지칭되는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴은 4-[6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴의 (R)-거울상이성질체로 존재한다. 그러나, 이는 상기 화합물의 (S)-거울상이성질체, 또는 상기 거울상이성질체들의 혼합물로 존재할 수도 있다. 바람직하게는, 상기 약물 물질은 제약 투여 형태 중 화합물 4-[6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴의 총량을 기준으로 50 % 이상, 보다 바람직하게는 70 % 이상, 보다 더 바람직하게는 90 % 이상, 보다 더 바람직하게는 95 % 이상, 보다 더 바람직하게는 98 % 이상까지 (R)-거울상이성질체인 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴로 존재한다.

본 발명의 측면들에서, 약물 물질은 그의 유리 형태, 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 복합체, 공동-결정, 수화물 또는 용매화물 형태로 존재한다.

일 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 그의 유리 염기 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 포스페이트 염으로 존재하며; 또 다른 실시양태에서는 모노-포스페이트 염으로; 또 다른 실시양태에서는 무수 모노-포스페이트 염 (1:1 몰비의 화학식 1 화합물 및 포스페이트)으로 존재한다. 상기 모노-포스페이트 염은 2수소 포스페이트로도 지칭된다.

일 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기의 특징적인 피크들 (2-세타, 굴절 각도, ±0.2°) 중 하나 이상 또는 모두를 포함하는 XRPD (X-선 분말 회절) 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태의 무수 모노-포스페이트 염으로 존재한다: 12.9°, 16.3°, 20.4°. 상기 다형체 형태에 대해서는 WO2013/109514 A1호에 "형태 A"로 기술되어 있다. 상기 개시는 이와 같은 형태의 제조 과정, 그리고 이와 같은 형태의 특성화에 대한 추가적인 세부사항을 제공하며 (실시예 1), 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 측면들에서, 약물 물질은 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여, 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 1-8 중량%, 보다 더 바람직하게는 4±1 중량%로 제약 투여 형태 중에 존재한다.

본 발명의 측면들에서, 제약 투여 형태는 미세결정질 셀룰로스, Ph.Eur., USP/NF, JP를 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 상기 MCC는 30 % 이상, 30 내지 95 %, 40 내지 95 %, 50 내지 95 %, 60 내지 95 %, 70 내지 95 %, 30 내지 90 %, 40 내지 90 %, 50 내지 90 %, 60 내지 90 %, 70 내지 90 %, 30 내지 85 %, 40 내지 85 %, 50 내지 85 %, 60 내지 85 % 또는 70 내지 85 %까지 존재한다. 바람직한 실시양태에서, MCC는 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 30 내지 95 중량%, 보다 바람직한 실시양태에서는 50 내지 90 중량%, 보다 더 바람직한 실시양태에서는 70 내지 85 중량%, 보다 더 바람직한 실시양태에서는 77±7 중량%로 존재한다.

레이저 회절에 의해 측정하였을 때, 상기 MCC는 30-300 마이크로미터, 45-180 마이크로미터, 70-130 마이크로미터 또는 100±15 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가질 수 있으며, 상기 입자 크기는 레이저 광 회절에 의해 측정된다.

MCC는 0.2-0.5 g/mL, 0.25-0.4 g/mL 또는 0.31±0.03 g/mL의 느슨한 벌크 밀도를 가질 수 있다.

예시적인 실시양태에서, MCC는 100±15 마이크로미터의 평균 입자 크기 및 0.31±0.03 g/mL의 느슨한 벌크 밀도를 갖는다. 상기 품질의 MCC는 FMC 바이오폴리머(BioPolymer) 사로부터 아비셀(Avicel) PH 102 (공칭 입자 크기 100 마이크로미터; 수분 3.0 내지 5.0 %; 느슨한 벌크 밀도 0.28-0.33 g/cc)로서, 또는 JRS 파르마(Pharma) 사로부터 비바푸르(Vivapur) 102 (JRS = J. 레텐마이어 앤 손네(Rettenmaier & Sohne)임); 레이저 회절에 의한 평균 입자 크기 100 마이크로미터; 벌크 밀도 0.28-0.33 g/cm³)로서 시중에서 구입가능하며, 본원에서는 셀룰로스 MK GR로도 지칭된다. 이와 같은 품질은 우수한 정제 특성, 예컨대 우수한 정제 경도를 제공한다.

화학식 1의 약물 물질 화합물을 포함하는 제약 투여 형태의 조성물에서의 MCC 사용의 장점은 락토스에서 관찰되는 바와 같은 화학적 분해 반응이 존재하지 않으며, 만니톨에서 관찰되는 바와 같은 점착성 문제 및 변색 문제가 존재하지 않는다는 것이다. 또한, MCC의 장점은 그것이 매우 점착성인 약물 물질, 특히 매우 점착성인 화학식 1 화합물의 포스페이트 염을 제약상 가공성이 우수한 블렌드 재료로 전환시킨다는 것이다. 예를 들어, MCC가 없는 경우, 그의 일차 입자 크기 (약 4 마이크로미터)가 스크린 크기에 비해 더 작다 할지라도, 약물 물질은 예컨대 0.8 mm 스크린을 통하여 체질될 수 없다. 고도의 응집 경향으로 인하여, 약물 물질은 더 이상 체를 통과하지 못하는 더 큰 이차 입자 응집물 (1 mm까지의 크기)을 형성한다. 그러나, 예를 들어 화학식 1 화합물 약물 물질의 포스페이트 염이 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:5, 약 1:6의 중량 비 (모노-포스페이트 염으로서의 화학식 1 화합물의 중량:MCC의 중량)로 또는 그 이상의 MCC와 블렌딩되는 경우, 0.8 mm 스크린을 통하여 용이하게 체질될 수 있는 블렌드 재료가 수득된다.

본 발명에 따른 제약 투여 형태는 추가적으로 활택제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 활택제를 포함하며, 바람직하게는 상기 활택제는 이산화규소이고, 보다 바람직하게는 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소, Ph.Eur., USP/NF, JP이다.

상기 활택제가 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.6±0.3 중량%로 존재하는 본 발명에 따른 제약 투여 형태가 추가적으로 제공된다.

바람직하게는, 상기 활택제는 200±25 m²/g의 BET에 의한 표면적을 가지는 친수성 퓸드 실리카(fumed silica)로도 지칭되는 콜로이드성 이산화규소로, 예를 들면 이는 에보니크(Evonik) 사에 의해 에어로실(Aerosil) 200 파르마(Pharma) (구 데구싸(Degussa) 사; BET 표면적 200±25 m²/g; 건조 감량 ≤ 2.5 중량%; pH 3.5-5.5)라는 상표명으로 상업화되어 있는 것과 같은 것이다.

본 발명의 발명자들은 때때로 활택제 없이, 또는 낮은 농도의 활택제 (겨우 약 0.2 %)만을 사용하여 해당 정제가 제조될 때, 캡핑(capping) 문제 (정제의 상부, 즉 상부 캡이 캡의 가장자리 및 정제의 밴드(band)를 따라 쪼개짐), 및 화학식 1 약물 물질 화합물의 포스페이트 염의 정제에서의 낮은 정제 경도 값을 경험하였다. 그러나, 정제 압축 준비된 최종 총 블렌드를 기준으로 약 0.5 중량%의 활택제 콜로이드성 이산화규소를 사용할 경우, 높은 압축력에서도 캡핑 경향이 사라졌으며, 정제 경도 값이 상당히 증가되었다. 따라서, 화학식 1 화합물의 제약 조성물 중 활택제의 존재는 특히 상기 활택제가 과립외로(extragranularly) 존재하는 경우에 유리하다.

본 발명에 따라, 콜로이드성 이산화규소의, 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 포함하는 정제에서 캡핑 문제를 방지하기 위한 용도가 제공된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 하기를 포함한다:

(a) 바람직하게는 포스페이트 염, 보다 바람직하게는 모노-포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염,

(b) 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이상의 미세결정질 셀룰로스, 및

(c) 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소인 활택제.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하기를 포함한다:

(a) 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여 0.5-20 중량%의, 모노포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴,

(b) 30-95 중량%의 미세결정질 셀룰로스,

(c) 0.1-5 중량%의 콜로이드성 이산화규소.

(b) 30-95 중량%, 50-95 중량%, 70-90 중량% 또는 80±5 중량%의 미세결정질 셀룰로스,

(c) 0.1-5 중량%의 콜로이드성 이산화규소.

더 구체적으로, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 약제 투여량은 내부 상 (과립내 상으로도 지칭됨) 및 외부 상 (과립외 상으로도 지칭됨)을 포함하며,

상기 내부 상은 내부 상의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하고:

(a) 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여 0.5-20 중량%, 바람직하게는 5-15 중량%, 보다 바람직하게는 10±2 중량%의, 모노포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴, 및

(b) 50-95 중량%, 바람직하게는 70-90 중량%, 보다 바람직하게는 80±5 중량%의 미세결정질 셀룰로스,

상기 외부 상은 최종 블렌드의 총 중량을 기준으로 하기를 포함한다:

(c) 0.1-5 중량%, 바람직하게는 0.2-1 중량%, 보다 바람직하게는 0.5±5 중량%의 콜로이드성 이산화규소.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 약제 투여량은 내부 상 (과립내 상으로도 지칭됨) 및 외부 상 (과립외 상으로도 지칭됨)을 포함하며,

(a) 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여 5-15 중량%의, 모노포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴, 및

(b) 70-90 중량%의 미세결정질 셀룰로스,

(c) 0.1-5 중량%의 콜로이드성 이산화규소.

본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 약제 투여량은 내부 상 (과립내 상으로도 지칭됨) 및 외부 상 (과립외 상으로도 지칭됨)을 포함하며,

(b) 70-90 중량%의 미세결정질 셀룰로스,

(c) 0.2-1 중량%의 콜로이드성 이산화규소.

내부 상 또는 과립내 상이라는 용어는 과립화되거나 (예컨대 습윤 과립화에 의함) 압착된 (예컨대 롤러 압착에 의함) 조성물의 부분을 지칭한다. 외부 상 또는 과립외 상이라는 용어는 과립화되거나 압착된 내부 상에 첨가되어 상기 내부 상과 함께 최종 블렌드를 구성하는 조성물의 부분을 지칭한다.

최종 블렌드라는 용어는 정제로 압축되거나 캡슐에 충전될 준비가 된 합쳐진 내부 및 외부 상을 지칭한다.

본 발명에 따른 제약 투여 형태는 추가적으로 만니톨을 포함할 수 있는 바, 바람직하게는 추가적으로 만니톨 포함하며, 보다 바람직하게는 외부 상에 만니톨을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 만니톨은 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 3 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 15 중량%, 보다 더 바람직하게는 10±2 중량%로 제약 투여 형태 중에 존재한다.

더 구체적으로, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 양의 상기 만니톨은 외부 상에 존재한다.

바람직하게는, 상기 만니톨은 직접 압축에 적합한 품질 (본원에서는 만니톨 DC로도 지칭됨)의 것, 예컨대 머크(Merck) 사의 파르텍(Parteck) M 200이다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하며:

(a) 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여 1-8 중량%, 바람직하게는 4±1 중량%의, 모노포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴,

(b) 30-90 중량%, 바람직하게는 77±7 중량%의 미세결정질 셀룰로스,

(c) 0.1-5 중량%, 바람직하게는 0.6±0.3 중량%의 콜로이드성 이산화규소, 및

(d) 5-40 중량%, 바람직하게는 10±2 중량%의 만니톨;

임의로 하기를 추가로 포함한다:

(e) 0.1-5 중량%, 바람직하게는 2±0.5 중량%의 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨 (본원에서는 Na-CMC XL로도 지칭됨, 예컨대 FMC 바이오폴리머 사의 Ac-Di-Sol), 및

(f) 0.1-3 중량%, 바람직하게는 1.5±0.5 중량%의 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트.

본 발명에 따른 제약 투여 형태는 분말, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있는 바, 바람직하게는 이는 정제의 형태이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 정제의 형태이며, 상기 정제는 필름으로 코팅된 것, 다시 말하자면 필름-코팅된 정제이고, 바람직하게는 상기 필름은 폴리비닐 알콜, 및 임의로 가소제 및 색소 (예컨대 컬러콘(Colorcon) 사의 오파드리 프레믹스(Opadry Premix))를 포함한다.

본 발명의 제2 측면에 따라, 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 미세결정질 셀룰로스 (MCC)와 블렌딩하는 것을 포함하는, 본원에서 전기한 바와 같은 제약 투여 형태의 제조 방법이 제공된다.

바람직하게는, 약물 물질의 MCC와의 상기 블렌딩은 임의의 체질, 스크리닝, 압착 또는 압축 단계 전에 첫 번째 방법 단계로서 수행된다.

약물 물질의 MCC와의 상기 블렌딩은 유일한 부형제로서의 MCC를 사용하여, 또는 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소 및 임의로 붕해제와의 조합으로써의 MCC를 사용하여 수행될 수 있다.

바람직하게는, 상기 방법은 추가적으로 정제화 준비가 된 블렌드를 제조하기 위하여 활택제의 사용을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 또한 하기의 방법 단계들을 특징으로 한다:

(1) 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 미세결정질 셀룰로스, 그리고 임의로 콜로이드성 이산화규소, 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스, 및 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트와 같은 추가적인 성분들과 함께 블렌딩하여 (상기 성분들은 내부 상을 구성함), 기계-압착가능 블렌드를 수득하는 단계,

(2) 건식 과립화, 바람직하게는 롤러 압착에 의해 상기 기계-압착가능 블렌드를 압착하여, 압착된 재료를 수득하는 단계,

(3) 상기 압착된 재료를 콜로이드성 이산화규소, 그리고 임의로 충전제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및/또는 만니톨, 보다 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨, 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨, 및 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트와 같은 추가적인 성분들과 블렌딩하여 (상기 성분들은 외부 상을 구성함), 기계-압축가능 블렌드 (최종 블렌드로도 지칭됨)를 수득하는 단계,

(4) 정제화 기계의 사용에 의해 상기 기계-압축가능 블렌드를 압축하여, 정제를 수득하는 단계.

특히 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 또한 하기의 방법 단계들을 특징으로 한다:

(1) 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스와 함께 블렌딩하여 블렌드를 수득하는 단계,

(2) 바람직하게는 0.5-2 mm, 보다 바람직하게는 0.6-1.0 mm, 보다 더 바람직하게는 0.8 mm를 통하여 단계 (1)의 블렌드를 스크리닝하는 단계,

(3) 단계 (2)의 스크리닝된 블렌드를 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하여, 기계-압착가능 블렌드를 수득하는 단계,

(4) 건식 과립화, 바람직하게는 롤러 압착에 의해 단계 (3)의 기계-압착가능 블렌드를 압착하는 단계,

(5) 바람직하게는 0.5-2 mm, 보다 바람직하게는 0.6-1.0 mm, 보다 더 바람직하게는 0.8 mm를 통하여 단계 (4)의 압착된 블렌드를 스크리닝하는 단계,

(6) 단계 (5)의 스크리닝된 압착 재료를 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 만니톨 및 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨과 블렌딩하여 블렌드를 수득하는 단계,

(7) 단계 (6)의 블렌드를 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하여, 기계-압축가능 블렌드를 수득하는 단계,

(8) 정제화 기계의 사용에 의해 단계 (7)의 기계-압축가능 블렌드를 압축하여, 코어 정제를 수득하는 단계,

(9) 단계 (8)의 코어 정제를 코팅하여, 필름 코팅된 정제를 수득하는 단계.

본 발명의 제3 측면에 따라, 본원에서 전기한 바와 같은 방법 실시양태들 중 어느 것에 의해 수득가능한 제약 투여 형태가 제공된다.

본 발명의 제4 측면에 따라, 미세결정질 셀룰로스의, 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 제약상 가공가능한 재료로 전환시키기 위한 용도가 제공된다.

본 발명의 제5 측면에 따라, 콜로이드성 이산화규소의, 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 포함하는 정제에서 캡핑 문제를 방지하기 위한 용도가 제공된다.

본 발명의 제6 측면에 따라, 쿠싱병 또는 쿠싱 증후군을 치료하는 데에 사용하기 위한 제약 투여 형태가 제공된다.

본 발명의 제7 측면에 따라, 치료 유효량의 제약 투여 형태를 상기 질환으로 고통받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 쿠싱병 또는 쿠싱 증후군의 치료 방법이 제공된다.

[ 실시예 ]

실시예 1: 정제 제조

하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성에 따라 화학식 1 약물 물질 화합물 모노포스페이트 염의 필름-코팅 정제 제조를 수행하였다. 동일한 조성이 5 mg, 10 mg 및 20 mg 투여량 농도의 정제를 제조하는 데에 사용되었다.

코어 정제 제조는 건식 과립화, 크기조절(sizing), 블렌딩 및 정제화 단계로 구성되었다:

1. 내부 상 미세결정질 셀룰로스의 대략 50 % (부분 1)를 적합한 용기에 첨가하고, 전체 양의 약물 물질에 이어 내부 상 미세결정질 셀룰로스의 나머지 50 % (부분 2), Na-CMC-XL 및 에어로실을 첨가함으로써, 부형제들 2개 층 사이의 약물 물질의 샌드위치를 수득한 후; 확산 믹서(diffusion mixer)에서 혼합물을 블렌딩하였음.

2. 진동 막대가 구비된 스크리닝 분쇄기 (프레위트(Frewitt) MGW 520/6, 0.8 mm 스크린, 원형 와이어, 57-104 rpm)를 통하여 단계 1로부터의 블렌드를 스크리닝하였음.

3. 마그네슘 스테아레이트를 체질한 후 (수동 체질, 스크린 크기 0.8 mm), 그것을 단계 2로부터의 재료에 첨가하고, 합쳐진 재료를 확산 믹서에서 블렌딩하였음.

4. 건식 과립화기, 예컨대 롤러 압착기 (롤러 베펙스 호소카와 파르마팩토르(Roller Bepex Hosokawa Pharmapaktor) L-200/30P, 압착력 18 kN, 롤러 속도 3-6 rpm (회전 압착 롤), 회전 스크류 속도는 압착력에 맞추었음)에서 단계 3으로부터의 블렌드를 압착하였음.

5. 진동 막대가 구비된 스크리닝 분쇄기 (프레위트 MGW 520/6, 0.8 mm 스크린, 원형 와이어, 57-104 rpm)를 사용하여 단계 4로부터의 압착된 재료를 체질하였음.

6. 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, Na-CMC-XL 및 에어로실을 체질한 후 (수동 체질, 스크린 크기 0.8 mm), 그것을 단계 5로부터의 재료에 첨가하고, 확산 믹서에서 블렌딩하였음.

7. 마그네슘 스테아레이트를 체질한 후 (수동 체질, 스크린 크기 0.8 mm), 그것을 단계 6으로부터의 재료에 첨가하고, 합쳐진 재료를 확산 믹서에서 블렌딩하였음.

8. 회전 정제 기계 (페테(FETTE) 1200i TP09, 8 유로(Euro) B 펀치, 5 mg 정제에 있어서의 80 N의 목표 경도를 충족하기 위한 1-40 kN의 압축력 설정, 10 mg 정제의 경우 100 N, 20 mg 정제의 경우 160 N)를 사용하여 단계 7로부터의 최종 블렌드를 압축하였음.

9. 천공형 팬 코팅기 (글라트(Glatt) GC 750 또는 1000)에서 단계 8로부터의 코어 정제를 코팅하였음.

공통의 과립화 및 블렌딩을 수행함으로써, 서로 다른 투여량 농도의 공통적인 최종 블렌드가 제조될 수 있었다. 상기 최종 블렌드를 투여량 농도별 최종 코어 정제 배치 크기에 따라 분할한 후, 정제 프레스에서 압축하여 최종 코어 정제를 산출하였다.

생성되는 정제 코어를 측면 배출 천공형 코팅 팬에서 표준 수성 코팅 현탁액으로 코팅하였다.

<표 1>

5-20 mg 범위 모든 투여량 농도의 제법, 10 mg 투여량 농도 정제의 조성 및 배치 양을 대표적인 예로 제시하였음, 내부 및 외부 상 성분들을 별도로 열거하였음.

^a 염 계수는 1.431임. 함량이 ≤ 99.5 %인 경우, 약물 물질 양이 조정되어야 함. 대표적인 보상은 셀룰로스 MK GR 함량을 조정하는 것에 의해 수행됨. ^b 과립화 동안 사용된 물은 건조 과정에서 제거됨.

<표 2>

5-20 mg 범위 모든 투여량 농도의 제법, 10 mg 투여량 농도 정제의 조성 및 배치 양을 대표적인 예로 제시하고, 내부 및 외부 상 성분들을 합한 값으로 열거하였음

<표 3>

5 mg, 10 mg 및 20 mg 코어 정제의 세부사항 및 과정-중 조절 (IPC)

<표 4>

5 mg, 10 mg 및 20 mg 필름-코팅 정제의 세부사항 및 과정-중 조절 (IPC)

Claims

(a) 하기 화학식 1로 정의되는 바와 같은 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염
<화학식 1>

및
(b) 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 30 내지 95 중량%의 미세결정질 셀룰로스
를 포함하는 경구 투여용 제약 투여 형태.
제1항에 있어서, 상기 약물 물질이 포스페이트 염, 또는 모노-포스페이트 염으로 존재하는 것인 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물 물질이 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여, 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20 중량%로 존재하는 것인 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활택제, 이산화규소, 또는 콜로이드성 이산화규소를 추가적으로 포함하는 제약 투여 형태.
제4항에 있어서, 상기 활택제가 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%로 존재하는 것인 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서,
(a) 포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴,
(b) 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 30 내지 95 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 및
(c) 콜로이드성 이산화규소
를 포함하는 제약 투여 형태.
제6항에 있어서, 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로
(a) 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여 1-8 중량%의, 모노포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴,
(b) 30-95 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
(c) 0.3-1.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소
를 포함하는 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 만니톨을 추가적으로 포함하는 제약 투여 형태.
제8항에 있어서, 상기 만니톨이 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 3 내지 40 중량%, 또는 5 내지 40 중량%로 존재하는 것인 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로
(a) 그의 유리 염기를 기준으로 계산하여 4±1 중량%의, 모노포스페이트 염으로 존재하는 약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴,
(b) 77±7 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
(c) 0.6±0.2 중량%의 콜로이드성 이산화규소,
(d) 10±2 중량%의 만니톨
을 포함하며,
임의로
(e) 2±0.5 중량%의 붕해제, 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 및
(f) 1.5±0.5 중량%의 윤활제, 또는 마그네슘 스테아레이트
를 추가로 포함하는 제약 투여 형태.
약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 미세결정질 셀룰로스와 블렌딩하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 제약 투여 형태의 제조 방법.
제11항에 있어서, 약물 물질과 미세결정질 셀룰로스와의 블렌딩이 임의의 체질, 스크리닝, 압착 또는 압축 단계 전에 첫 번째 방법 단계로서 수행되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 정제화 준비가 된 블렌드를 제조하기 위하여 활택제의 사용을 추가적으로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 추가적으로 하기의 방법 단계:
(1) 약물 물질을 미세결정질 셀룰로스, 그리고 임의로 활택제, 붕해제 및 윤활제와 같은 추가적인 성분들과 함께 블렌딩하여, 기계-압착가능 블렌드를 수득하는 단계,
(2) 건식 과립화, 또는 롤러 압착에 의해 상기 기계-압착가능 블렌드를 압착하여, 압착된 재료를 수득하는 단계,
(3) 상기 압착된 재료를 콜로이드성 이산화규소, 그리고 임의로 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 붕해제, 및 윤활제와 같은 추가적인 성분들과 블렌딩하여, 기계-압축가능 블렌드를 수득하는 단계,
(4) 정제화 기계의 사용에 의해 상기 기계-압축가능 블렌드를 압축하여, 정제를 수득하는 단계
를 특징으로 하는 방법.
약물 물질 4-[(5R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴을 제약상 가공가능한 재료로 전환시키기 위해 미세결정질 셀룰로스를 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 쿠싱병 또는 쿠싱 증후군을 치료하는데 사용하기 위한 제약 투여 형태.
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