JP2019194221A - 医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容され
る塩を含む、経口投与のための医薬製剤に関する。本発明は更に、前記固体医薬製剤を製
造する方法に関する。
−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルおよびその調製方法は、国際公開第WO20
07/024945号パンフレットに開示されており、その内容は参照により本明細書中
に援用される。前記化合物は、式(1)により表され、本明細書中で薬物または式(1)
の化合物と呼ばれる。
ベルの増大および/またはアンドロゲンホルモンレベルの減少により特徴付けられる疾患
または障害を治療するために、この対象に治療的に有効な量の式(1)の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩を投与することにより、使用することができる。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、心不全、悪液質、急性冠症候群
、慢性ストレス症候群、クッシング症候群、または代謝症候群の治療のために使用するこ
とができる。
フレットに記載されており、その内容は参照により本明細書中に援用される。
国際公開第WO2013/109514号パンフレットに記載されており、その内容は参
照により本明細書中に援用される。
製剤は、これまでに記載されていない。
で、適切な医薬組成物および製剤は、新しい医薬品有効成分毎に個々に設計しなければな
らない。
計は、(とりわけ)以下の理由のために特に困難である。
前記化合物は、特にそのリン酸塩形態では、非常に凝集性であり、それゆえ強い凝集傾
向により影響される。この凝集は、他の成分との配合物内での不十分、かつ不均一な薬物
分布の原因であることが分かった。
分けることができず、かつ流動性に乏しい(ffc1.1)ことが経験された。前記化合
物は、特にそのリン酸塩形態では、非常に低い薬物嵩密度(0.1〜0.3g/mL)を
有し、これは乏しい加工性、例えば乏しい流動、および前記化合物を、得られる薬物製品
を飲み込まなければならない患者の便利のために妥当な大きさの経口製剤に調合する目的
での製造における特別な締固め(comapction)ステップの必要性の問題と関連付けられる
。
との不適合性によって影響される。
加えて、前記薬物は、特にそのリン酸塩形態では、吸湿性であり、これもまた安定性の
問題と関連付けられる。
よび安定、かつ容易に飲み込むことができる許容される大きさの医薬製剤を設計すること
は困難である。式(1)の化合物が、商業的スケールでのヒト用医薬の高品質基準に適合
する医薬製剤に、採算の取れるスケールで確実に生成されることを可能にする、製造方法
を設計することは更に困難である。
勢に使用される3種の充填剤:乳糖、マンニトール、および微結晶セルロース(MCC)
がある。しかしながら、乳糖を充填剤として使用すると、式(1)の化合物を錠剤に圧縮
した後に化学分解産物をもたらすことが分かった。マンニトールを顆粒内充填剤として使
用すると、締固めステップ中の粘着性問題およびリボン変色がもたらされた。MCCは、
その非結晶領域のために薬物吸収効果と関連付けられることが知られているので、MCC
の使用は式(1)の化合物のための充填剤として適切でないと考えられた。MCCは負電
荷表面を有するので、吸収効果は式(1)の化合物のような陽イオン性薬物について特に
問題がある。またこの点で、式(1)の陽イオン性化合物の(高い表面積と対応する)低
い嵩密度は問題があり、この化合物を更により吸収効果に影響されやすくする。特に、低
い投与量強度では、前記吸収効果は、薬物利用可能性の顕著な損失をもたらす場合がある
。結果として、全ての確立された充填剤は、式(1)の化合物の医薬組成物および医薬製
剤の設計には無視しなければならない。
(1)の化合物の製剤のための充填剤として、MCCの使用が可能であることを発見した
ことは驚くべきことであった。式(1)の化合物をMCCと配合すると、問題のある非常
に凝集性の薬物が、非常に充分に薬学的に加工可能な配合物に変わることが更に驚くべき
ことに分かった。
態様で提供する。
(a)式(1)
]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許
容される塩、および
(b)前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも30重量%の微結晶セルロース
を含む、経口投与のための医薬製剤が提供される。
[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロ
ースと配合することを含む、前記医薬製剤を調製する方法が提供される。
c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルは、本明細書中で式(1)
の化合物とも呼ばれ、4−[6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾー
ル−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルの(R)−エナンチオマーとして存在する
。しかしながら、またそれは、前記化合物の(S)−エナンチオマーとして、または前記
エナンチオマーの混合物として存在することができる。好ましくは、前記薬物は、医薬製
剤中の化合物4−[6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−
イル]−3−フルオロベンゾニトリルに対する総量に基づいて少なくとも50%まで、よ
り好ましくは少なくとも70%まで、更により好ましくは少なくとも90%まで、更によ
り好ましくは少なくとも95%まで、更により好ましくは少なくとも98%まで、(R)
−エナンチオマー4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミ
ダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルとして存在する。
、複合体、共結晶、水和物、もしくは溶媒和物の形態で存在する。
別の実施形態では、式(1)の化合物は、リン酸塩として、また別の実施形態では一リ
ン酸塩として、また別の実施形態では無水一リン酸塩として存在する(1:1のモル比の
式(1)の化合物およびリン酸)。また、一リン酸塩は、リン酸二水素塩とも呼ばれる。
±0.2°):12.9°、16.3°、20.4°の少なくとも1つまたは全てを含む
XRPD(X線粉末回折法)パターンにより特徴付けられる多形形態で無水一リン酸塩と
して存在する。前記多形形態は、国際公開第2013/109514A1号パンフレット
で「形態A」として説明されている。この後者の開示は、この形態の調製方法を提供し、
この形態(実施例1)の特徴付けについて更に詳述しており、参照により本明細書中に援
用される。
医薬製剤の総重量に基づいて0.5〜20重量%、好ましくは0.5〜10重量%、より
好ましくは1〜8重量%、更により好ましくは4±1重量%で存在する。
薬品集、日本薬局方)を含む。本発明の実施形態では、前記MCCは、少なくとも30%
、30〜95%、40〜95%、50〜95%、60〜95%、70〜95%、30〜9
0%、40〜90%、50〜90%、60〜90%、70〜90%、30〜85%、40
〜85%、50〜85%、60〜85%、または70〜85%まで存在する。好ましい実
施形態では、MCCは、前記医薬製剤の総重量に基づいて30〜95重量%、より好まし
い実施形態では50〜90重量%、更により好ましい実施形態では70〜85重量%、更
により好ましい実施形態では77±7重量%で存在する。
ロン、70〜130ミクロン、または100±15ミクロンの平均粒径を有してよく、前
記粒径は、レーザー光回折により測定される。
.03g/mLのゆるめ嵩密度を有してよい。
±0.03g/mLのゆるめ嵩密度(loose bulk density)を有する。前記品質のMCC
は、FMC BioPolymerのAvicel PH102(名目上の粒径100ミ
クロン、水分3.0〜5.0%、ゆるめ嵩密度0.28〜0.33g/cc)、またはJ
RS PharmaのVivapur102(JRS=J.Rettenmaier &
Sohne、レーザー回折による平均粒径100ミクロン、嵩密度0.28〜0.33
g/cm3)として市販されており、本明細書中でセルロースMK GRとも呼ばれる。
この品質は、優れた錠剤特性、例えば優れた錠剤硬度を提供する。
いて観察されるような化学分解反応がなく、かつマンニトールについて観察されるような
粘着性問題および変色問題がないことである。更に、MCCの利点は、それが非常に凝集
性の薬物、特に非常に凝集性の式(1)の化合物のリン酸塩を、薬学的に充分に加工可能
な配合材料に変換することである。例えば、MCCがない場合、この薬物は、その主な粒
径(約4ミクロン)が網の大きさより小さくても、例えば0.8mm網を通してふるい分
けることができない。高い凝集傾向のために、薬物は、より大きな二次的粒子凝集体(最
大1mmの大きさ)を形成し、これらは、もはやふるいを通過しない。しかしながら、例
えば、式(1)の化合物の薬物のリン酸塩が約1:1、約1:1.5、約1:2、約1:
5、約1:6の重量比(一リン酸塩としての式(1)の化合物の重量:MCCの重量)で
MCCと、またはより多くのMCCと配合される場合、0.8mm網を通して容易にふる
い分けることができる配合材料が得られる。
、前記滑剤は二酸化ケイ素であり、より好ましくは、前記滑剤はコロイド状二酸化ケイ素
(欧州薬局方、米国薬局方/国民医薬品集、日本薬局方)である。
5重量%、より好ましくは0.6±0.3重量%で存在する、本発明による医薬製剤が更
に提供される。
ヒュームドシリカとも呼ばれるコロイド状二酸化ケイ素であり、例えばEvonik(以
前はDegussa)により商品名Aerosil200 Pharmaとして市販され
ている(BET表面積200±25m2/g、乾燥時の損失≦2.5重量%、pH3.5
〜5.5)。
んの低レベルの滑剤(わずか約0.2%)を伴って生成した場合、これらの錠剤で、時折
、キャッピング問題(錠剤の頂部、すなわち上部キャップがキャップの縁部および錠剤の
バンドに沿って割れる)および低い錠剤硬度値を経験した。しかしながら、錠剤圧縮用の
最終配合物全体に基づいて約0.5重量%の滑剤コロイド状二酸化ケイ素を伴うと、キャ
ッピング傾向は高圧縮力時でさえも取り除かれ、錠剤硬度値は顕著に増大した。それゆえ
、式(1)の化合物の医薬組成物における滑剤の存在は、特に前記滑剤が粒外に存在する
場合、利点を有する。
]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを含む錠剤でのキャッピング
問題を防ぐためのコロイド状二酸化ケイ素の使用が提供される。
(a)好ましくは、リン酸塩として、より好ましくは一リン酸塩として存在する、薬物
4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イ
ル]−3−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容される塩、
(b)前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも30重量%の微結晶セルロース、お
よび
(c)好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素である滑剤
を含む。
て、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、0.5〜20重量%の、一リン酸塩として存在
する薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール
−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)30〜95重量%の微結晶セルロース、
(c)0.1〜5重量%のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
て、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、0.5〜20重量%の、一リン酸塩として存在
する薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール
−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)30〜95重量%、50〜95重量%、70〜90重量%、または80±5重量
%の微結晶セルロース、
(c)0.1〜5重量%のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
呼ばれる)および外部相(粒外相とも呼ばれる)を含み、
内部相は、内部相の総重量に基づいて、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、0.5〜20重量%、好ましくは5〜15重量
%、より好ましくは10±2重量%の、一リン酸塩として存在する薬物4−[(5R)−
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオ
ロベンゾニトリル、および
(b)50〜95重量%、好ましくは70〜90重量%、より好ましくは80±5重量
%の微結晶セルロース
を含み、かつ
外部相は、最終配合物の総重量に基づいて、
(c)0.1〜5重量%、好ましくは0.2〜1重量%、より好ましくは0.5±5重
量%のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
外部相(粒外相とも呼ばれる)を含み、
内部相は、内部相の総重量に基づいて、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、5〜15重量%の、一リン酸塩として存在する
薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5
−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、および
(b)70〜90重量%の微結晶セルロース
を含み、かつ
外部相は、最終配合物の総重量に基づいて、
(c)0.1〜5重量%のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
よび外部相(粒外相とも呼ばれる)を含み、
内部相は、内部相の総重量に基づいて、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、5〜15重量%の、一リン酸塩として存在する
薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5
−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、および
(b)70〜90重量%の微結晶セルロース
を含み、かつ
外部相は、最終配合物の総重量に基づいて、
(c)0.2〜1重量%のコロイド状二酸化ケイ素
を含む。
えばローラー式締固めにより)締固められる、組成物の部分を指す。
外部相または粒外相という用語は、造粒された、または締固められた内部相に付加されて
、前記内部相と共に最終配合物を構成する、組成物の部分を指す。
た、混合された内部相および外部相を指す。
ールを更に含み、より好ましくは、それは外部相中にマンニトールを含む。
総重量に基づいて3〜40重量%、好ましくは5〜40重量%、より好ましくは5〜15
重量%、更により好ましくは10±2重量%で存在する。
相中に存在する。
トールDCとも呼ばれる)、例えばMerckのParteck M200である。
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、1〜8重量%、好ましくは4±1重量%の、一
リン酸塩として存在する薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2
−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)30〜90重量%、好ましくは77±7重量%の微結晶セルロース、
(c)0.1〜5重量%、好ましくは0.6±0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素
、および
(d)5〜40重量%、好ましくは10±2重量%のマンニトール
を含み、任意選択で、
(e)0.1〜5重量%、好ましくは2±0,5重量%の崩壊剤、好ましくはクロスカ
ルメロースナトリウム(本明細書中でNa−CMC XLとも呼ばれる)、例えばFMC
BioPolymerのAc−Di−Sol、および
(f)0.1〜3重量%、好ましくは1.5±0.5重量%の滑沢剤、好ましくはステ
アリン酸マグネシウム
を更に含む。
は、それは錠剤の形態である。
ティングされ、すなわち、フィルムコーティング錠剤であり、好ましくは、前記フィルム
はポリビニルアルコール、ならびに任意選択で可塑剤および顔料(例えばColorco
nのOpadry Premix)を含む。
[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロ
ース(MCC)と配合することを含む、本明細書で上記に説明した医薬製剤を調製する方
法が提供される。
または圧縮ステップの前に、第1のプロセスステップとして行われる。
剤、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素との、および任意選択で崩壊剤との組み合わせで
のMCCを伴って、行ってよい。
(1)薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾ
ール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロース、ならびに任意選択
で、コロイド状二酸化ケイ素、崩壊剤、好ましくはクロスカルメロース、および滑沢剤、
好ましくはステアリン酸マグネシウム等の更なる成分(前記成分は、内部相を構成する)
と配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
(2)この機械締固め可能配合物を乾式造粒法により、好ましくはローラー式締固めに
より締固めて、締固めた材料を得るステップ、
(3)この締固めた材料をコロイド状二酸化ケイ素と、ならびに任意選択で、充填剤、
好ましくは微結晶セルロースおよび/またはマンニトール、より好ましくは微結晶セルロ
ースおよびマンニトール、崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、および滑
沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム等の更なる成分(前記成分は、外部相を構成
する)と配合して、機械圧縮可能配合物(最終配合物とも呼ばれる)を得るステップ、
(4)この機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、錠剤を得るステップ
により更に特徴付けられる。
(1)薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾ
ール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロース、コロイド状二酸化
ケイ素、および崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースと配合して、配合物を得るステッ
プ、
(2)ステップ(2)の配合物を、好ましくは0.5〜2mm、より好ましくは0.6
〜1.0mm、更により好ましくは0.8mmを通して選別するステップ、
(3)ステップ(3)の選別した配合物を、滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシ
ウムと配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
(4)ステップ(3)の機械締固め可能配合物を乾式造粒法により、好ましくはローラ
ー式締固めにより締固めるステップ、
(5)ステップ(4)の締固めた配合物を、好ましくは0.5〜2mm、より好ましく
は0.6〜1.0mm、更により好ましくは0.8mmを通して選別するステップ、
(6)ステップ(5)の締固め、選別した材料を微結晶セルロース、コロイド状二酸化
ケイ素、マンニトール、および崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウムと配合
して、配合物を得るステップ、
(7)ステップ(6)の配合物を、滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと配
合して、機械圧縮可能配合物を得るステップ、
(8)ステップ(7)の機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、コア錠剤
を得るステップ、
(9)ステップ(8)のコア錠剤をコーティングして、フィルムコーティング錠剤を得
るステップ
により更に特徴付けられる。
り得られる医薬製剤が提供される。
[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを薬学的に加工
可能な材料に変換するための微結晶セルロースの使用が提供される。
[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを含む錠剤での
キャッピング問題を防ぐためのコロイド状二酸化ケイ素の使用が提供される。
使用のための医薬製剤が提供される。
ッシング症候群を患う患者に投与するステップを含む、前記疾患の治療方法が提供される
。
以下の表1に示される組成に従って、式(1)の薬物化合物一リン酸塩のフィルムコー
ティング錠剤の製造を行う。同じ組成を、5mg、10mg、および20mgの投与量強
度の錠剤を製造するために使用する。
。
1.内部相微結晶セルロースの約50%(部分1)を適切な容器に添加し、薬物の全量
、続いて内部相微結晶セルロースの残りの50%(部分2)、Na−CMC−XL、およ
びAerosilを添加し、2層の賦形剤間の薬物のサンドイッチを得、この混合物を拡
散混合機内で配合する。
2.ステップ1の配合物を、振動棒を備える選別ミル(Frewitt MGW520
/6、0.8mm網、丸線、57〜104rpm)を通して選別する。
3.ステアリン酸マグネシウムをふるい分け(手ふるい、網サイズ0.8mm)、それ
をステップ2の材料に添加し、混合した材料を拡散混合機内で配合する。
4.ステップ3の配合物を乾式造粒機、例えばローラー式締固め機(Roller B
epex Hosokawa Pharmapaktor L−200/30P、18k
N締固め力、3〜6rpmローラー速度(回転締固めロール)、回転スクリュー速度は締
固め力に適合される)内で締固める。
5.ステップ4の締固めた材料を、振動棒を備える選別ミル(Frewitt MGW
520/6、0.8mm網、丸線、57〜104rpm)でふるい分ける。
6.微結晶セルロース、マンニトール、Na−CMC−XL、およびAerosilを
ふるい分け(手ふるい、0.8mm網サイズ)、それをステップ5の材料に添加し、拡散
混合機内で配合する。
7.ステアリン酸マグネシウムをふるい分け(手ふるい、0.8mm網サイズ)、それ
をステップ6の材料に添加し、混合した材料を拡散混合機内で配合する。
8.ステップ7の最終配合物を回転打錠機(FETTE1200i TP09、8 E
uro Bパンチ、圧縮力を5mg錠剤について80N、10mg錠剤について100N
、20mg錠剤について160Nの標的硬度に適合する1〜40kNに設定する)を用い
て圧縮する。
9.ステップ8のコア錠剤を有孔パンコーター(Glatt GC750または100
0)内でコーティングする。
することができる。最終配合物を、投与量強度当たりの最終コア錠剤バッチサイズに従っ
て分割し、打錠機上で圧縮して、最終コア錠剤を得る。
懸濁液でコーティングする。
なお、本発明には、以下の実施形態が包含される。
[1]経口投与のための医薬製剤であって、
(a)式(1)
により定義される薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容される塩、および
(b)前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも30重量%の微結晶セルロースを含む、医薬製剤。
[2]前記微結晶セルロースが、前記医薬製剤の総重量に基づいて30〜95重量%で存在する、[1]に記載の医薬製剤。
[3]前記薬物が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として存在する、[1]または[2]に記載の医薬製剤。
[4]前記薬物が、その遊離塩基に基づいて計算すると、前記医薬製剤の総重量に基づいて0.5〜20重量%で存在する、[1]から[3]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[5]滑剤を更に含み、好ましくは、前記滑剤が二酸化ケイ素であり、より好ましくは、前記滑剤がコロイド状二酸化ケイ素である、[1]から[4]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[6]前記滑剤が、前記医薬製剤の総重量に基づいて0.1〜5重量%で存在する、[6]に記載の医薬製剤。
[7](a)リン酸塩として存在する前記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも30重量%の微結晶セルロース、および
(c)コロイド状二酸化ケイ素
を含む、[1]から[6]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[8]前記医薬製剤の総重量に基づいて、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、1〜8重量%の、一リン酸塩として存在する前記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)30〜95重量%の前記微結晶セルロース、
(c)0.3〜1.5重量%の前記コロイド状二酸化ケイ素
を含む、[7]に記載の医薬製剤。
[9]マンニトールを更に含む、[1]から[8]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[10]前記マンニトールが、前記医薬製剤の総重量に基づいて3〜40重量%、好ましくは5〜40重量%で存在する、[8]に記載の医薬製剤。
[11]前記医薬製剤の総重量に基づいて、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、4±1重量%の、一リン酸塩として存在する前記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)77±7重量%の前記微結晶セルロース、
(c)0.6±0.2重量%の前記コロイド状二酸化ケイ素、
(d)10±2重量%のマンニトール
を含み、かつ任意選択で
(e)2±0.5重量%の崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、および
(f)1.5±0.5重量%の滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム
を更に含む、[1]から[10]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
[12]前記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロースと配合することを含む、[1]から[11]のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法。
[13]前記薬物を微結晶セルロースと前記配合することが、任意のふるい分けステップ、選別ステップ、締固めステップ、または圧縮ステップの前に第1のプロセスステップとして行われる、[12]に記載の方法。
[14]打錠用の配合物を調製するための滑剤の使用を更に含む、[12]または[13]に記載の方法。
[15]以下のプロセスステップ、
(1)前記薬物を微結晶セルロース、ならびに任意選択で、滑剤、崩壊剤、および滑沢剤等の更なる成分と配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
(2)前記機械締固め可能配合物を乾式造粒法により、好ましくはローラー式締固めにより締固めて、締固めた材料を得るステップ、
(3)前記締固めた材料をコロイド状二酸化ケイ素と、ならびに任意選択で、微結晶セルロース、マンニトール、崩壊剤、および滑沢剤等の更なる成分と配合して、機械圧縮可能配合物を得るステップ、
(4)前記機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、錠剤を得るステップにより更に特徴付けられる、[12]から[14]に記載の方法。
[16][12]から[15]のいずれか一項に記載の方法により得られる医薬製剤。
[17]薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを薬学的に加工可能な材料に変換するための微結晶セルロースの使用。
[18]クッシング疾患またはクッシング症候群の治療における使用のための[1]から[11]または[16]のいずれか一項に記載の医薬製剤。
Claims (18)
- 経口投与のための医薬製剤であって、
(a)式(1)
イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルまたはその任意の薬学的に許容
される塩、および
(b)前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも30重量%の微結晶セルロース
を含む、医薬製剤。 - 前記微結晶セルロースが、前記医薬製剤の総重量に基づいて30〜95重量%で存在す
る、請求項1に記載の医薬製剤。 - 前記薬物が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として存在する、請求項1または
2に記載の医薬製剤。 - 前記薬物が、その遊離塩基に基づいて計算すると、前記医薬製剤の総重量に基づいて0
.5〜20重量%で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 滑剤を更に含み、好ましくは、前記滑剤が二酸化ケイ素であり、より好ましくは、前記
滑剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤
。 - 前記滑剤が、前記医薬製剤の総重量に基づいて0.1〜5重量%で存在する、請求項6
に記載の医薬製剤。 - (a)リン酸塩として存在する前記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピ
ロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)前記医薬製剤の総重量に基づいて少なくとも30重量%の微結晶セルロース、お
よび
(c)コロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤の総重量に基づいて、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、1〜8重量%の、一リン酸塩として存在する前
記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−
5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)30〜95重量%の前記微結晶セルロース、
(c)0.3〜1.5重量%の前記コロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項7に記載の医薬製剤。 - マンニトールを更に含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記マンニトールが、前記医薬製剤の総重量に基づいて3〜40重量%、好ましくは5
〜40重量%で存在する、請求項8に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤の総重量に基づいて、
(a)遊離塩基に基づいて計算すると、4±1重量%の、一リン酸塩として存在する前
記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−
5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル、
(b)77±7重量%の前記微結晶セルロース、
(c)0.6±0.2重量%の前記コロイド状二酸化ケイ素、
(d)10±2重量%のマンニトール
を含み、かつ任意選択で
(e)2±0.5重量%の崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、および
(f)1.5±0.5重量%の滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム
を更に含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 前記薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾー
ル−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを微結晶セルロースと配合することを含む
、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法。 - 前記薬物を微結晶セルロースと前記配合することが、任意のふるい分けステップ、選別
ステップ、締固めステップ、または圧縮ステップの前に第1のプロセスステップとして行
われる、請求項12に記載の方法。 - 打錠用の配合物を調製するための滑剤の使用を更に含む、請求項12または13に記載
の方法。 - 以下のプロセスステップ、
(1)前記薬物を微結晶セルロース、ならびに任意選択で、滑剤、崩壊剤、および滑沢
剤等の更なる成分と配合して、機械締固め可能配合物を得るステップ、
(2)前記機械締固め可能配合物を乾式造粒法により、好ましくはローラー式締固めに
より締固めて、締固めた材料を得るステップ、
(3)前記締固めた材料をコロイド状二酸化ケイ素と、ならびに任意選択で、微結晶セ
ルロース、マンニトール、崩壊剤、および滑沢剤等の更なる成分と配合して、機械圧縮可
能配合物を得るステップ、
(4)前記機械圧縮可能配合物を打錠機の使用により圧縮して、錠剤を得るステップ
により更に特徴付けられる、請求項12から14に記載の方法。 - 請求項12から15のいずれか一項に記載の方法により得られる医薬製剤。
- 薬物4−[(5R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−
5−イル]−3−フルオロベンゾニトリルを薬学的に加工可能な材料に変換するための微
結晶セルロースの使用。 - クッシング疾患またはクッシング症候群の治療における使用のための請求項1から11
または請求項16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
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