JP6498158B2

JP6498158B2 - 口腔内崩壊錠

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Publication number: JP6498158B2
Application number: JP2016137174A
Authority: JP
Inventors: 直久片山; 洋平帆足; 祥太郎生田
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2016-07-11
Publication date: 2019-04-10
Anticipated expiration: 2032-01-20
Also published as: JP2016183188A

Description

本発明は、口腔内崩壊錠に関する。より詳細には、不快味を呈する薬剤を有効成分とする口腔内崩壊錠に関する。

アレルギー性疾患治療剤として用いられるフェキソフェナジン塩酸塩（一般名；化学名：(±)‐2‐{4‐[1‐Hydroxy‐4‐[4‐(hydroxydiphenylmethyl)piperidino]butyl]phenyl}‐2‐methylpropanoic acid monohydrochloride；非特許文献１）は、不快味を呈する薬剤の１つである。

フェキソフェナジン塩酸塩の新剤形として、アレグラＯＤ錠（登録商標）６０ｍｇが２０１１年７月にサノフィ・アベンティス株式会社より発売された（非特許文献２）。同製剤は、エチファーム社の製剤化技術「フラッシュタブ（登録商標）技術」を導入して開発された（非特許文献３）。

しかしながら、同製剤は錠剤が大きいため服用し難く、有効成分の溶出性にも難がある。

「アレグラ（登録商標）錠６０ｍｇ」添付文書「アレグラＯＤ錠（登録商標）６０ｍｇ」添付文書「アレルギー性疾患治療剤アレグラＯＤ錠（登録商標）６０ｍｇ薬価収載」、プレスリリース、サノフィ・アベンティス株式会社、２０１１年６月２４日

本発明は、不快味を呈する薬剤の口腔内での味マスキングに優れ、かつ溶出性に優れた小型の口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、不快味を呈する薬剤を含む主薬粒子に、崩壊剤としてWickingタイプの崩壊剤およびSwellingタイプの崩壊剤を混合して打錠することによって、不快味を呈する薬剤の口腔内での味マスキングに優れ、かつ溶出性に優れた小型の口腔内崩壊錠を提供できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明の口腔内崩壊錠は、不快味を呈する薬剤を含有し、かつ該薬剤を被覆する被覆層を有する主薬粒子と、Wickingタイプの崩壊剤およびSwellingタイプの崩壊剤とを含む。

１つの実施態様では、上記不快味を呈する薬剤は、ドネペジル塩酸塩、ピオグリダゾン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、アトルバスタチンもしくはその塩、エノキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピンベシル酸塩、リスペリドン、ゾルピデム酒石酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、またはアセトアミノフェンである。

１つの実施態様では、上記Wickingタイプの崩壊剤は、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、および酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される少なくとも１種である。

１つの実施態様では、上記Wickingタイプの崩壊剤は、カルメロースナトリウムである。

１つの実施態様では、上記Swellingタイプの崩壊剤は、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも１種である。

１つの実施態様では、上記Swellingタイプの崩壊剤は、クロスポピドンである。

本発明によれば、不快味を呈する薬剤の口腔内での味マスキングに優れ、かつ溶出性に優れた小型の口腔内崩壊錠を提供することができる。

本発明で口腔内崩壊錠とは、服用時に水なしでも口腔内で崩壊するように調製された錠剤をいい、錠剤とは、圧縮形成などの方法により一定の形に成型した固形の製剤をいう。

不快味を呈する薬剤としては、特に限定されず、例えば、ドネペジル塩酸塩、ピオグリダゾン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、アトルバスタチンもしくはその塩、エノキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピンベシル酸塩、リスペリドン、ゾルピデム酒石酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、またはアセトアミノフェンが挙げられる。

本発明の口腔内崩壊錠に含有される不快味を呈する薬剤の含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠の総量を１００質量％とした場合、５〜５０質量％、好ましくは１０〜３０質量％である。

上記薬剤を被覆する被覆層を形成するコーティング剤としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酸化チタン、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

コーティング剤は、他の基剤を含んでもよい。他の基剤としては、特に限定されず、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、酸化チタンが挙げられる。好ましくは、糖、糖アルコール、トリアセチン、マクロゴールなどのＰＥＧ、タルクである。糖としては、特に限定されず、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、トレハロースが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されず、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールが挙げられる。好ましくは、マンニトールである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

不快味を呈する薬剤は、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤などの添加剤とともに上記被覆層によって被覆され、主薬粒子を形成する。

賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、デンプンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。好ましくは、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸である。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

主薬粒子は、さらに賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤などの添加剤とともに口腔内崩壊錠を形成する。

賦形剤としては、特に限定されず、例えば、上記のように、主薬粒子に含有される賦形剤が挙げられる。好ましくは、マンニトール、結晶セルロース、乳糖、デンプンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

崩壊剤は、Wickingタイプの崩壊剤とSwellingタイプの崩壊剤に大別される。Wickingタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、崩壊剤が有する空隙全体に水を取り込むという性質を有する。この水濡れがよい性質により、錠剤内へ水が瞬時に浸透し、その力で粒子間の結合力を壊して錠剤中の組成物を水中に分散させる。一方、Swellingタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤を破壊するという性質を有する。

Wickingタイプの崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、カルメロース、結晶セルロースおよび酢酸フタル酸セルロースである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

Swellingタイプの崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。好ましくは、クロスポビドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明の口腔内崩壊錠の主薬粒子以外に含まれるWickingタイプの崩壊剤およびSwellingタイプの崩壊剤の総含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠の総量を１００質量％とした場合、１〜１０質量％、好ましくは３〜５質量％である。本発明の口腔内崩壊錠の主薬粒子以外に含まれるWickingタイプの崩壊剤とSwellingタイプの崩壊剤との質量比としては、好ましくはWickingタイプの崩壊剤：Swellingタイプの崩壊剤＝１：１である。

結合剤としては、特に限定されず、例えば、上記のように、主薬粒子に含有される結合剤が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

甘味剤としては、特に限定されず、例えば、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。好ましくは、アルパルテーム、ソーマチン、アセスルファムカリウムである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明の口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状が挙げられる。大きさとしては、小型である方が好ましく、好ましくは直径が９〜１０ｍｍ程度、厚みが３．８〜４．２ｍｍ程度である。質量としては、好ましくは３１０〜３５０ｍｇ程度である。硬度としては、特に限定されないが、好ましくは５０〜１００Ｎ程度である。崩壊時間としては、特に限定されないが、好ましくは、水なしで服用した場合、口腔内において１０〜４０秒程度である。

本発明の口腔内崩壊錠は、ヒトによる官能評価ではほとんど不快味が感知されず、溶出試験による溶出性も良好である。

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、主薬粒子を形成する造粒工程、および該主薬粒子から錠剤を形成する打錠工程を含む。

造粒工程では、不快味を呈する薬剤に、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、ｐＨ調整剤、結合剤などの添加剤を混合して造粒する。混合量、混合方法は、適宜選択される。混合方法としては、特に限定されず、例えば、粉末で混合する方法、水などの溶媒に溶解した上で混合し、溶媒を蒸発させる方法が挙げられる。造粒方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法のいずれでもよい。湿式造粒法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。乾式造粒法としては、特に限定されず、例えば、ローラーコンパクターなどを用いる方法が挙げられる。造粒により得られる主薬粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、細粒、顆粒が挙げられる。主薬粒子の大きさとしては、特に限定されず、例えば、５０〜２５０μｍ、好ましくは１００〜２００μｍである。主薬粒子は、適宜整粒されてもよい。整粒方法としては、特に限定されず、例えば、整粒機、分級機を用いる方法が挙げられる。

造粒工程の途中で、主薬粒子にコーティング剤をコーティングする。コーティング方法としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤を水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コーティング液を主薬粒子にスプレーするスプレーコーティング法が挙げられる。ほかにも、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが挙げられる。コーティングにより得られる被覆層の厚みとしては、特に限定されず、例えば、５〜６０μｍ、好ましくは１０〜５０μｍである。

打錠工程では、主薬粒子に、さらに賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤などの添加剤を混合して打錠する。混合量、混合方法は、適宜選択される。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊することができるように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、主薬などに応じて適宜調整される。例えば、５００〜１０００ｋｇ／ｃｍ^２、好ましくは７００〜９００ｋｇ／ｃｍ^２である。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（実施例）
フェキソフェナジン塩酸塩を含有する錠剤を以下の表１に記載の処方により製造した。フェキソフェナジン塩酸塩５００ｇ、タルク８０ｇ、Ｄ−マンニトール５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０ｇをワースター型流動層造粒機（株式会社パウレック製ＭＰ−０１）に投入し、造粒した。途中、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを水２４０ｇに溶解した液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液８００ｇおよびタルク２８ｇを水５１２ｇに分散した液、次いでＤ−マンニトール７２ｇを水４０８ｇに溶解した液を噴霧した。得られた苦味マスキング粒子に、Ｄ−マンニトール１１２８．３ｇ、結晶セルロース２７５ｇ、クロスポビドン８３．３ｇ、カルメロース８３．３ｇ、含水二酸化ケイ素２８．３ｇ、アスパルテーム５５ｇ、アセスルファムカリウム５５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム４１．７ｇを混合し、打錠機（株式会社菊水製作所製VIRGO512）を用いて直径９．５ｍｍ、錠厚４．０ｍｍおよび錠剤質量３３０ｍｇとなるように打錠し、口腔内崩壊錠（１錠中フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇ含有）を得た。

（試験例１：口腔内崩壊錠の大きさ、硬度および崩壊時間の評価）
実施例で得られた口腔内崩壊錠、および比較例として「アレグラＯＤ錠（登録商標）６０ｍｇ」（サノフィ・アベンティス株式会社）について、錠剤の大きさ、硬度および崩壊時間を測定した。硬度は錠剤硬度計（Dr.Schleuniger Pharmatron社製Tablet Tester 8M）を用いて測定した。また、崩壊時間は、実際に錠剤を５人の被験者に服用してもらい、錠剤が口腔内で崩壊した時間として測定し、平均値を求めた。結果を表２に示す。

表２から明らかなように、実施例の錠剤は比較例の錠剤と比較して、１錠あたりの質量が小さく、崩壊時間も短いので、嚥下しやすい製剤であることがわかる。

（試験例２：口腔内崩壊錠の溶出性評価）
実施例で得られた打錠直後の錠剤および比較例の購入直後の錠剤について、フェキソフェナジン塩酸塩の溶出試験を行った。試験液は水９００ｍＬとし、パドル回転数５０ｒｐｍにて、５、１０、１５および３０分後の溶出率（％）をそれぞれ測定した。試験はそれぞれ３回実施し、平均値を求めた。結果を表３に示す。

表３から明らかなように、実施例の錠剤は比較例の錠剤よりも良好な溶出性を示した。

Claims

不快味を呈する薬剤を含有し、かつ該薬剤を被覆する被覆層を有する主薬粒子と、Wickingタイプの崩壊剤およびSwellingタイプの崩壊剤とを含む口腔内崩壊錠であって、
該主薬粒子が、さらにクロスカルメロースナトリウムを含み、
該Wickingタイプの崩壊剤がカルメロースであり、
該Swellingタイプの崩壊剤がクロスポビドンであり、そして
該Wickingタイプの崩壊剤および該Swellingタイプの崩壊剤の総含量が、口腔内崩壊錠の総量を１００質量％として、１から１０質量％である、口腔内崩壊錠。
前記不快味を呈する薬剤が、フェキソフェナジン塩酸塩以外の薬剤である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
５０Ｎから１００Ｎの硬度を有する、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。