MX2012013090A - Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio.

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Abstract

La presente invención se relaciona con formulaciones que incluyen compuestos de la Fórmula (I), (Ver Formula) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DERIVADOS DE 1-(BETA-D-GLUCOPIRANOSIÜ-2-TIENIL-METILBENCENO COMO INHIBIDORES DE TRANSPORTADORES DE GLUCOSA DEPENDIENTES DE SODIO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. 61/333,495 presentada el 11 de mayo, 2010, la cual se incorpora totalmente a la presente como referencia.
DECLARACIÓN CON RESPECTO A LA INVESTIGACIÓN O DESARROLLO PATROCINADO FEDERALMENTE La investigación y el desarrollo de la invención descrita más abajo no fueron patrocinados federalmente.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), un profármaco de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que se describen en la presente invención y se pueden usar en el tratamiento de la diabetes mellitus, obesidad, complicaciones diabéticas y enfermedades relacionadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patente núm. WO 2005/012326, cuya descripción se incorpora en la presente descripción como referencia en su totalidad, describe una clase de compuestos que son inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) y los usos terapéuticos de tales compuestos, tales como el tratamiento de diabetes, obesidad, complicaciones diabéticas y similares. La patente num. WO 2005/012326 describe el compuesto 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno). El hemihidrato de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) y ciertas formas cristalinas de éste se describen en la patente núm. WO 2008/069327, cuya descripción se incorpora en la presente descripción como referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades la presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa de los compuestos de la Fórmula (I), un profármaco de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades relacionadas con el transportador de glucosa dependiente de sodio, con el uso de tales composiciones farmacéuticas.
Un aspecto de la presente invención presenta una formulación farmacéutica que se puede administrar oralmente; la formulación comprende (a) compuesto de la Fórmula (I) (I) en donde Ri es halo, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste; (b) por lo menos un diluyente o rellenador; (c) opcionalmente, por lo menos un desintegrante; (d) opcionalmente, por lo menos un aglutinante; y (e) opcionalmente, por lo menos un lubricante; en donde el compuesto de la Fórmula (I) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 80 % en peso; el diluyente o rellenador está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 % en peso; el desintegrante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso; el aglutinante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso; y el lubricante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso; todos los % en peso mencionados anteriormente son en base al peso de la formulación.
En ciertas modalidades el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (l-S), tal como se describe en la presente invención.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a una formulación farmacéutica que se puede administrar oralmente que comprende un compuesto de la Fórmula (I), tal como se describe en la presente invención en combinación con un agente promotor de biodisponibilidad.
En ciertas modalidades el agente promotor de biodisponibilidad incrementa la biodisponibilidad del compuesto e incluye excipientes conocidos en la formulación de productos farmacéuticos. Preferentemente, la formulación de un compuesto de la Fórmula (I) con el agente promotor de biodisponibilidad produce una biodisponibilidad medible mejorada del compuesto con la administración de la formulación.
Preferentemente, la presente invención también se dirige a un agente promotor de biodisponibilidad que incluye una composición de excipientes, tales como aglutinantes, rellenadores, desintegrantes, lubricantes o combinaciones de éstos.
En ciertas modalidades la formulación de la presente invención es una forma sólida de dosis oral que permite una biodisponibilidad aumentada del compuesto incluido en ésta en comparación con una suspensión oral que incluye el compuesto en la misma cantidad que la forma sólida de dosis oral.
Las modalidades y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada, esquemas, ejemplos y reivindicaciones a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A y 1 B proporcionan los perfiles de concentraciones plasmáticas lineales y logarítmicos del compuesto de la Fórmula (l-S) después de la administración oral de varias formulaciones del compuesto de la Fórmula (l-S) en perros.
La Figura 2 proporciona los perfiles de concentraciones plasmáticas del compuesto (l-S) después de la administración oral de varias formulaciones del compuesto de la Fórmula (l-S) en sujetos humanos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige en parte a una formulación farmacéutica que se puede administrar oralmente; la formulación comprende (a) un compuesto de la Fórmula (l-S): (l-S) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste. (b) por lo menos un diluyente o rellenador; (c) opcionalmente, por lo menos un desintegrante; (d) opcionalmente, por lo menos un aglutinante; y (e) opcionalmente, por lo menos un lubricante; en donde el compuesto de la Fórmula (l-S) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 80 % en peso; el diluyente o rellenador está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 % en peso; el desintegrante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso; el aglutinante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso; y el lubricante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso; todos los % en peso mencionados anteriormente son en base al peso de la formulación.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a una formulación farmacéutica que se puede administrar oralmente; la formulación comprende (a) un compuesto de la Fórmula (l-S) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste, presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % en peso; (b) por lo menos un diluyente o rellenador presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % en peso; (c) por lo menos un desintegrante en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % en peso; (d) por lo menos un aglutinante presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 % en peso; y (e) por lo menos un lubricante presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 2 % en peso; en donde el % en peso se basa en el peso de la formulación. El compuesto de la Fórmula (l-S) también se puede denominar 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno).
En ciertas modalidades preferidas el compuesto de la Fórmula (I- S) es el hemihidrato del compuesto de la Fórmula (l-S), también denominado hemihidrato de 1 -(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno).
En ciertas modalidades la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica, tal como se describe en la presente invención, para usar en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para la administración oral a un mamífero que necesita el tratamiento, caracterizada además porque la forma de dosificación se puede administrar en cualquier momento del día independientemente de los alimentos que haya tomado el mamífero.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a un método de terapia del cuerpo humano o cuerpo de un animal; el método comprende administrar al cuerpo una dosis terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica descrita en la presente invención.
En ciertas modalidades la presente invención está dirigida a un paquete de productos farmacéuticos adecuado para la venta comercial; el paquete comprende un contenedor, una forma de dosificación oral, tal como se describe en la presente invención, y material escrito relacionado con ese paquete, no limitado a si la forma de dosificación se puede administrar con o sin alimentos.
A) Términos Algunos términos se definen a continuación y mediante su uso a lo largo de la presente descripción.
"Administrar" o "administración" se refiere a proporcionar un fármaco a un paciente de cierta manera que sea farmacológicamente útil.
"Paciente" o "sujeto" se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero, con mayor preferencia, un humano, que requiera intervención terapéutica.
"Forma de dosificación" se refiere a uno o más compuestos en un medio, portador, vehículo o dispositivo adecuado para administrar a un paciente. "Forma de dosificación oral" se refiere a una forma de dosificación adecuada para la administración oral.
"Dosis" se refiere a una unidad de fármaco. Convencionalmente, una dosis se proporciona como una forma de dosificación. Las dosis se pueden administrar a los pacientes de conformidad con una gran variedad de regímenes de dosificación. Los regímenes de dosificación comunes incluyen una vez al día por vía oral (qd), dos veces al día por vía oral (bid) y tres veces al día por vía oral (tid).
La "vida media terminal" (VA) se calcula así, 0.693/k, en donde "k" se refiere a la constante de velocidad de eliminación aparente, calculada por regresión lineal de la concentración plasmática logarítmica transformada durante la fase terminal de eliminación logarítmica lineal. La vida media en plasma de un fármaco (t½) es el tiempo necesario para reducir a la mitad la concentraciones plasmáticas, por ejemplo, para disminuir de 100 a 50 mg/l. Conocer la vida media es útil para determinar la frecuencia de administración de un fármaco (la cantidad de tomas por día) para obtener la concentración plasmática deseada. Generalmente, la vida media de un fármaco en particular es independiente de la dosis administrada. En ciertos casos excepcionales, varía con la dosis: puede aumentar o disminuir de acuerdo con, por ejemplo, la saturación de un mecanismo (eliminación, catabolismo, unión a proteínas plasmáticas, etc.).
El "área bajo la curva" o "ABC" es el área medida bajo la curva de concentración plasmática del fármaco, también se denomina perfil de concentraciones plasmáticas. Frecuentemente, el ABC se especifica en términos del intervalo de tiempo en el cual se integra la curva de concentración plasmática del fármaco, por ejemplo, ABC¡n¡c¡o-f¡nai- De este modo, ABC0-48h se refiere al ABC obtenido de la integración de la curva de concentraciones plasmáticas por un período de 0 a 48 horas, en donde 0 es, convencionalmente, el tiempo de administración del fármaco o forma de dosificación que comprende el fármaco a un paciente. ABct se refiere al área bajo la curva de concentraciones plasmáticas desde la hora 0 hasta la última concentración detectable en el tiempo t, calculada por la regla trapezoidal. ABC¡nf se refiere al valor del ABC extrapolado al infinito, calculado como la suma del ABCt y el área extrapolada al infinito, calculada por la concentración en el tiempo t (Ct) dividido por k. (Si el valor t½ no era determinable para un sujeto, el valor promedio de t½ de ese tratamiento se usó para calcular el ABCnf.).
El "área promedio bajo un perfil de concentraciones plasmáticas" se refiere al ABCinf promedio obtenido de múltiples pacientes o de múltiples administraciones al mismo paciente en diferentes ocasiones con suficiente depuración entre las dosis para permitir que los niveles del fármaco bajen hasta los niveles pre-dosificación, etc., después de una administración única de una forma de dosificación a cada paciente.
"C" se refiere a la concentración plasmática del fármaco sanguíneo o suero de un sujeto, generalmente, expresada como masa por unidad de volumen, típicamente, nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentración se puede denominar en la presente descripción "concentración plasmática del fármaco", "concentraciones plasmáticas del fármaco" o "concentraciones plasmáticas". La concentraciones plasmáticas del fármaco en cualquier momento después de la administración del fármaco se denomina Ctiempo, como en Cgh o C24h, etc. Una concentración plasmática máxima obtenida después de la administración de una forma de dosificación obtenida directamente a partir de los datos experimentales sin interpolación se denomina Cmáx. La concentración plasmática promedio o media obtenida durante un período de interés se denomina Cprom o Cmed¡a- "Cmíjx de la concentración plasmática máxima media de dosis única" se refiere a la Cmáx media obtenida de diversos pacientes o múltiples administraciones al mismo paciente con suficiente depuración entre dosificaciones para permitir que los niveles del fármaco disminuyan hasta los niveles antes de la dosis, etc., etc., después de una administración única de una forma de dosificación a cada paciente.
"Perfil de concentraciones plasmáticas" se refiere a la curva obtenida mediante la diagramación de la concentración plasmática del compuesto de fármacos contra el tiempo. Usualmente, la convención es que el punto cero en la escala de tiempo (convencionalmente en el eje x) es el tiempo de administración del compuesto de fármacos o forma de dosificación que comprende el compuesto de fármacos a un paciente.
"Tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima" es el tiempo medio transcurrido desde la administración a un paciente de una forma de dosificación que comprende un fármaco hasta el tiempo en que se obtiene la CmáX para ese fármaco en varios pacientes o múltiples administraciones al mismo paciente con suficiente depuración entre dosificaciones para permitir que los niveles del fármaco disminuyan hasta los niveles pre-dosificación, etc., después de la administración de la única forma de dosificación a cada paciente y obtenida directamente a partir de los datos experimentales sin interpolación.
La biodisponibilidad indica el porcentaje de fármaco administrado que llega al compartimento central. Generalmente se determina mediante la comparación del ABC obtenida después de la administración intravenosa y después de la administración oral, por ejemplo. Después de la administración intravenosa, el ABC obtenida corresponde a una biodisponibilidad, que, por definición, es 100 %; después de la administración oral, el ABC corresponde, en el mejor de los casos, a una biodisponibilidad idéntica. Generalmente es menor, algunas veces nula. En contraste, en esta aplicación la biodisponibilidad se indica por medio de la concentración plasmática máxima Cmáx alcanzada después de la administración del fármaco. Una Cmáx más elevada de una forma de dosificación de fármaco es indicativa de mejor biodisponibilidad del fármaco por medio de la administración de esta forma de dosificación.
El compartimento indica el volumen ficticio en el cual se distribuiría el fármaco. Puede corresponder o no a un volumen real, por ejemplo, el volumen de sangre llamado primer compartimento o compartimento central o el cuerpo completo con excepción de la sangre, llamado segundo compartimento. El compartimento central incluye, típicamente, el plasma y, adicionalmente, los tejidos o partes de los tejidos en los cuales las concentraciones de fármaco llegan rápidamente al equilibrio con el plasma. Los sectores anatómicos reales en donde se distribuye el fármaco a diferentes concentraciones están representados por uno, dos o rara vez tres compartimentos virtuales en donde la concentración del fármaco se considera homogénea. De este modo, el concepto de compartimento hace posible definir el destino del fármaco.
El término "halo" se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor, y cloro y flúor son los preferidos.
El término "alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente saturada lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono. Se prefiere el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono es más preferible. Ejemplos de éstos son el grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4,4-dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2,2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo y varios isómeros de cadena ramificada de éstos. Además, el grupo alquilo se puede sustituir opcional e independientemente por uno a cinco sustituyentes, tal como se menciona a continuación, si fuera necesario.
Los radicales "alcoxi" son éteres de oxígeno formados de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. En algunas modalidades, el alcoxi se puede sustituir opcional e independientemente por uno a cinco, preferentemente, uno a tres sustituyentes que se definen a continuación.
El término "grupo alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada bivalente lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono. Se prefiere el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 4 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son el grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno, etc. De ser necesario, el grupo alquileno podría ser, opcionalmente, sustituido de la misma manera que el "grupo alquilo" antes mencionado. En donde los grupos alquileno, como se definieron anteriormente, se adhieren a dos átomos diferentes de carbono del anillo de benceno, forman un carbociclo anelado de cinco, seis o siete miembros junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, y pueden ser, opcionalmente, sustituidos por uno o más de los sustituyentes definidos debajo.
El término "grupo alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada con 2 a 12 átomos de carbono y con por lo menos un enlace doble. El grupo alquenilo preferible es un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono, y el grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 4 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son el grupo vinilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 2-heptenilo, grupo 3-heptenilo, grupo 4-heptenilo, grupo 3-octenilo, grupo 3-nonenilo, grupo 4- decenilo, grupo 3-undecenilo, grupo 4-dodecenilo, grupo 4,8,12-tetradecatrienilo, etc. El grupo alquenilo puede ser opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si fuera necesario.
El término "grupo alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo bivalente lineal o ramificada con 2 a 12 átomos de carbono y con por lo menos un enlace doble. El grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono es preferible, y el grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 4 átomos de carbono es más preferible. Algunos ejemplos de éstos son el grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. De ser necesario, el grupo alquileno puede sustituirse, opcionalmente, por 1 a 4 sustituyentes como se menciona más abajo. En donde los grupos alquenilenos, como se definen a continuación, se unen a dos átomos diferentes de carbono del anillo de benceno, éstos forman un carbociclo anelado de cinco, seis o siete miembros (es decir, un anillo de benceno fusionado) junto con los átomos de carbono a los cuales se unen y pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes definidos a continuación.
El término "grupo alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada con por lo menos un enlace triple. El grupo alquinilo preferible es un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 6 átomos de carbono, el grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 2 a 4 átomos de carbono es más preferible.
Algunos ejemplos de éstos son el grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 2-hexinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 2-heptin¡lo, grupo 3-heptinilo, grupo 4-heptinilo, grupo 3-octinilo, grupo 3-noninilo, grupo 4-decinilo, grupo 3-undecin¡lo, grupo 4-dodecinilo, etc. De ser necesario, el grupo alquinilo puede ser, opcional e independientemente, sustituido por 1 a 4 sustituyentes, como se menciona más abajo.
El término "grupo cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado monovalente mono- o bicíclico con 3 a 12 átomos de carbono y se prefiere más el grupo de hidrocarburo saturado monocíclico con 3 a 7 átomos de carbono. Algunos ejemplos de éstos son un grupo alquilo monocíclico y un grupo alquilo bicíclico, tales como el grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclodecilo, etc. De ser necesario, estos grupos pueden ser, opcional e independientemente, sustituidos por 1 a 4 sustituyentes, como se menciona más abajo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario), y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes, tal como se describe a continuación.
El término "grupo cicloalquilideno" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado bivalente mono- o bicíclico con 3 a 12 átomos de carbono y se prefiere el grupo de hidrocarburo saturado monociclico con 3 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de éstos son un grupo alquilideno monociclico y un grupo alquilideno bicíclico, tales como el grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilideno, grupo ciclohexilideno, etc. Estos grupos pueden ser, opcional o independientemente, sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona más abajo, de ser necesario. Además, el grupo cicloalquilideno puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, sí fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes tal como se describe a continuación.
El término "grupo cicloalquenilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado monovalente mono- o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono y con por lo menos un enlace doble. El grupo cicloalquenilo preferible es un grupo de hidrocarburo insaturado monociclico con 4 a 7 átomos de carbono. Algunos ejemplos de éstos son los grupos alquenilo monocíclicos, tales como el grupo ciclopentenilo, el grupo ciclopentadienilo, el grupo cíclohexenilo, etc. Estos grupos pueden ser, opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se menciona más abajo, de ser necesario. Además, el grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes, tal como se describe a continuación.
El término "grupo cicloalquinilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado mono- o bicíclico con 6 a 12 átomos de carbono y con por lo menos un enlace triple. El grupo cicloalquinilo preferible es un grupo de hidrocarburo insaturado monocíclico con 6 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son los grupos alquinilo monocíclicos, tales como el grupo ciclooctinilo, grupo ciclodecinilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación, si fuera necesario. Además, el grupo cicloalquinilo puede estar opcional e independientemente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado o el anillo de hidrocarburo insaturado puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.
El término "grupo arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente mono- o y cíclico con 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son el grupo fenilo, grupo naftilo (incluso grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo). Si fuera necesario, estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación. Además, el grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario) y el anillo de hidrocarburo saturado condensado o el anillo de hidrocarburo insaturado puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.
El término "anillo heterocíclico monocíclico insaturado" se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y el preferido es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Algunos ejemplos de éstos son piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Entre éstos, preferentemente, se puede usar piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol, y tiazol. El "anillo heterocíclico monocíclico insaturado" puede estar opcional e independientemente sustituido por 1-4 sustituyentes como se describe a continuación, si fuera necesario.
El término "anillo heterobicíclico fusionado insaturado" se refiere un anillo de hidrocarburo comprendido de un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado condensado con el anillo heterocíclico monocíclico insaturado mencionado anteriormente, en donde el anillo de hidrocarburo saturado y el anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si fuera necesario. El "anillo heterobicíclico fusionado insaturado" incluye, por ejemplo, benzotiofeno, indol, tetrahidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tíenopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, dihidroisoquinolina, etc. Además, el "anillo heterocíclico" también incluye posibles N- o S-óxidos de éstos.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monovalente del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o anillo heterobicíclico fusionado insaturado mencionado anteriormente y un grupo monovalente de la versión saturada del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o anillo heterobicíclico fusionado insaturado mencionado anteriormente. Si fuera necesario, el heterocíclico puede estar opcional e independientemente sustituido por 1 a 4 sustituyentes como se describe a continuación.
El término "grupo alcanoílo" se refiere a un grupo formilo y los formados por unión de un "grupo alquilo" a un grupo carbonilo.
El término "sustituido" se refiere a un radical en el cual uno o más átomos de hidrógeno son independientemente reemplazados con el mismo o distinto sustituyente o sustituyentes.
En relación con los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos entre sí.
Se considera que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula, es independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención, pueden ser seleccionados por el experto en la materia para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser sintetizados fácilmente mediante las técnicas conocidas, así como también mediante los métodos que se exponen en la presente.
El sustituyente para cada uno de los grupos anteriores incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo mono- o dialcanoilamino, un grupo mono- o dialcoxicarbonilamino, un grupo mono- o diarilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo mono- o diarílcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo. Cada grupo, como se mencionó anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido por estos sustituyentes.
Además, los términos tales como un grupo haloalquilo, un grupo haloalquilo inferior, un grupo haloalcoxi, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo halofenilo, o un grupo haloheterociclilo se refieren a un grupo alquilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico (de aquí en adelante mencionado como un grupo alquilo, etc.) siendo sustituidos por uno o más átomos de halógeno, respectivamente. Los grupos preferidos son un grupo alquilo, etc. que son sustituidos por 1 a 7 átomos de halógeno, y los más preferidos son un grupo alquilo, etc. que son sustituidos por 1 a 5 átomos de halógeno. Del mismo modo, los términos tales como un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialcoxi, un grupo hidroxialcoxi inferior y un grupo hidroxifenilo se refieren a un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por uno o más grupos hidroxi. Los grupos preferidos son un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por 1 a 4 grupos hidroxi, y los más preferidos son un grupo alquilo, etc., siendo sustituidos por 1 a 2 grupos hidroxi. Además, los términos tales como un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo inferior de alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alcoxialcoxi inferior, un grupo alcoxialcoxi inferior, un grupo inferior de alcoxialcoxi inferior, un grupo alcoxifenilo y un grupo alcoxifenilo inferior se refieren a un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por uno o más grupos alcoxi. Los grupos preferidos son un grupo alquilo, etc., que son sustituidos por 1 a 4 grupos alcoxi, y los más preferidos son un grupo alquilo, etc., siendo sustituidos por 1 a 2 grupos alcoxi.
Los términos "arilalquilo" y "arilalcoxi", usados solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquilo y alcoxi, tal como se describió anteriormente con un sustituyente arilo.
El término "inferior", que se usa en las definiciones para las fórmulas en la presente especificación, se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se defina de otra manera. Con mayor preferencia, se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "profármaco" se refiere a un éster o carbonato formado por reacción de uno o más grupos hidroxi del compuesto de la Fórmula (I) con un agente acilato sustituido por un alquilo, un alcoxi o un arilo por medio de un método convencional para producir acetato, pivalato, metilcarbonato, benzoato, etc. Además, el profármaco también incluye un éster o amida, que se elabora del mismo modo, por reacción de uno o más grupos hidroxi del compuesto de la Fórmula (I) con un a-aminoácido o un ß-aminoácido, etc. con el uso de un agente de condensación mediante un método convencional. Adicionalmente, el profármaco también incluye éter, que se forma del mismo modo, por la reacción de uno o más grupos hidroxi del compuesto de la Fórmula (I) con un agente de condensación por medio de un método convencional.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a las entidades moleculares y composiciones que tienen suficiente pureza y calidad para usar en la formulación de una composición o medicamento de la presente invención. Dado que tanto el uso humano (clínico y de venta libre) como el veterinario se incluyen de igual manera dentro del alcance de la presente invención, una formulación incluiría una composición o medicamento para el uso humano o veterinario.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye, por ejemplo, una sal con un metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio, etc.; una sal con un metal alcalinotérreo, tal como calcio, magnesio, etc.; una sal con zinc o aluminio; una sal con una base orgánica, tal como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris(hidroximetil)am¡nometano, N-metíl glucosamina, trietanolamina y dehidroabietilamina; una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, acido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; o una sal con un aminoácido acídico, tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
El compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención también incluye una mezcla de estereoisómeros o cada isómero puro o sustancialmente puro. Por ejemplo, el compuesto presente puede tener opcionalmente uno o más centros asimétricos en un átomo de carbono que contenga cualquiera de los sustituyentes. Por lo tanto, el compuesto de la Fórmula (I) puede existir en la forma de enantiómero, diastereómero o una mezcla de éstos. Cuando el presente compuesto de la Fórmula (I) contiene un enlace doble, el presente compuesto puede existir en la forma de isomerismo geométrico (cis-compuesto, trans-compuesto) y cuando el presente compuesto de la Fórmula (I) contiene un enlace insaturado como carbonilo, entonces el presente compuesto puede existir en la forma de un tautómero y el presente compuesto también incluye estos isómeros o una mezcla de éstos. El compuesto inicial en la forma de una mezcla racémica, enantiómero o diastereómero se puede usar en los procesos para la preparación del compuesto presente. Cuando el compuesto presente se obtiene en la forma de un diastereómero o enantiómero, se pueden separar mediante un método convencional tal como cromatografía o cristalización fraccionada.
Adicionalmente, el presente compuesto de la Fórmula (I) incluye una sal intramolecular, hidrato, solvato o polimorfismo de éstos.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente descripción no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que cuando se usa el término "aproximadamente", de forma explícita o no, las cantidades dadas en la presente descripción se refieren al valor real dado y también a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente se enumeran como un intervalo desde aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que en donde se menciona un intervalo, el intervalo no se limita a los limites superiores e inferiores mencionados, sino que incluye el intervalo completo desde aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier cantidad o intervalo dentro de éste.
B) Compuestos Los compuestos de la Fórmula (I) muestran una excelente actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio y un excelente efecto reductor de glucosa. Por lo tanto, la formulación de la presente invención es útil para tratar o retrasar el avance o inicio de un trastorno mediado por transportadores de glucosa dependientes de sodio. Particularmente, la formulación de la presente invención es útil para tratar o retrasar el avance o inicio de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerina en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión. Particularmente, la formulación de la presente invención es útil en el tratamiento o la profilaxis de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética) u obesidad o es útil en el tratamiento de hiperglicemia postprandial.
En ciertas modalidades preferidas, R-i tal como se muestra en la Fórmula (I) es un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior; y R2 tal como se muestra en la Fórmula (I) es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, un grupo mono- o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo y un grupo mono- o dialquilcarbamoílo inferior.
Preferentemente, los compuestos de fármacos de la Fórmula (I) usados en la formulación descrita tienen, típicamente, una solubilidad en agua de leve a deficiente en su forma cristalina o amorfa y, por lo tanto, una biodisponibilidad deficiente, pero la presente invención no está necesariamente limitada a los compuestos con poca o ninguna solubilidad en agua.
Los compuestos representativos preferidos para usar en las formulaciones de la presente invención incluyen 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste. En ciertas modalidades preferidas adicionales, el compuesto para usar en las formulaciones de la presente invención es hemihidrato de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno).
Preferentemente, el 1-(3-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste se incluye en la formulación de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 600 mg, preferentemente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg.
En ciertas modalidades preferidas adicionales, el 1-(ß-?-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste se incluye en la formulación de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg o aproximadamente 400 mg. En ciertas modalidades preferidas adicionales, el 1 -( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofen¡l)-2-tienilmetiljbenceno) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste se incluye en la formulación de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 100 mg o aproximadamente 300 mg. En ciertas modalidades en donde el 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) está en forma de hemihidrato, el hemihidrato de 1-(ß-?-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) se incluye, preferentemente, en la formulación en una cantidad de aproximadamente 25.5 mg, aproximadamente 51 mg, aproximadamente 102 mg, aproximadamente 204 mg o aproximadamente 306 mg, preferentemente, en una cantidad de aproximadamente 102 mg o aproximadamente 306 mg.
C) Formulación En las modalidades de la presente invención el compuesto está formulado en formas de dosificación oral para administrar a pacientes que lo requieran.
La forma de dosificación oral se puede proporcionar en cualquier forma de dosificación sólida farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la forma de dosificación sólida incluye, por ejemplo, preparaciones sólidas, tales como tabletas, pildoras, gránulos, cápsulas, polvos y otros. Con mayor preferencia, la forma de dosificación sólida es una formulación en tableta o cápsula oral. Con la máxima preferencia, la forma de dosificación sólida es una tableta oral.
En ciertas modalidades de la presente invención la formulación incluye un rellenador o diluyente en la cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 % en peso de la formulación, preferentemente, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 90 % en peso de la formulación, con mayor preferencia, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % en peso de la formulación o de aproximadamente 35 % a aproximadamente 45 % en peso de la formulación.
En ciertas modalidades de la presente invención la formulación incluye un desintegrante en la cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso de la formulación, preferentemente, de aproximadamente 0.25 % a aproximadamente 10 % en peso de la formulación, con mayor preferencia, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % en peso de la formulación o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 7 % en peso de la formulación.
En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación incluye un aglutinante en la cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso de la formulación, preferentemente, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % en peso de la formulación, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 % en peso de la formulación o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % en peso de la formulación.
En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación incluye un lubricante en la cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso de la formulación, preferentemente, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2 % en peso de la formulación, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 % a 2 % en peso de la formulación o de 0.5 % a 1.5 % en peso de la formulación.
En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación incluye, opcionalmente, un surfactante en la cantidad de aproximadamente 0 % a aproximadamente 10 % en peso de la formulación, preferentemente, de aproximadamente 0 % a aproximadamente 5 % en peso de la formulación.
Las formas de dosificación sólida pueden comprender el compuesto en combinación con varios excipientes farmacéuticamente aceptables y, preferentemente, la forma de dosificación se adapta para proporcionar biodisponibilidad aumentada del compuesto a manera de obtener el efecto clínico deseado por medio de la administración oral a un paciente.
El agente promotor de biodisponibilidad de la presente invención incluye cualquier combinación de los excipientes descritos en la presente invención, de tal manera que la formulación permite incrementar la biodisponibilidad del compuesto incluido en la formulación. En ciertas modalidades preferidas, el agente promotor de biodisponibilidad incluye dos o más excipientes descritos en la presente invención.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen en la materia y se pueden proporcionar de conformidad con las consideraciones de la funcionalidad deseada y capacidad de proceso. Las funciones de los excipientes en la forma de dosificación oral incluyen, pero no se limitan a, rellenadores, aglutinantes, desintegrantes, agentes controladores de liberación, agentes de deslizamiento, lubricantes, recubrimientos y similares.
Por ejemplo, en una modalidad de la invención, se desea tener un perfil de liberación inmediata para la forma de dosificación. Para ayudar a obtener este perfil en una forma de dosificación sólida, la forma de dosificación comprende, preferentemente, un desintegrante en cierta cantidad, tal como se menciona en la presente descripción. En otra modalidad de la invención, en donde se desea una formulación de liberación controlada o sostenida del compuesto. Una formulación así se puede lograr al variar las cantidades, concentraciones y relaciones de ciertos polímeros controladores de liberación.
En una modalidad la formulación de la presente invención incluye el compuesto en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 80 %, preferentemente, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 60 % en peso de la formulación, con mayor preferencia, de aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % en peso de la formulación o de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 % en peso de la formulación. Según la dosis deseada del compuesto, es posible administrar una o más de las formas de dosificación.
Por ejemplo, en una modalidad preferida de la invención, se proporciona una formulación de liberación oral en forma de tableta que comprende aproximadamente 100 mg de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, anhidro de lactosa y estearato magnésico.
En otra modalidad preferida de la invención se proporciona una formulación de liberación oral en forma de tableta que comprende aproximadamente 300 mg de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, anhidro de lactosa y estearato magnésico.
En otra modalidad preferida de la invención se proporciona una formulación de liberación oral en forma de tableta que comprende aproximadamente 102 mg de hemihidrato de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, anhidro de lactosa y estearato magnésico.
En otra modalidad preferida de la invención se proporciona una formulación de liberación oral en forma de tableta que comprende aproximadamente 306 mg de hemihidrato de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, anhidro de lactosa y estearato magnésico.
Los rellenadores o diluyentes para usar en las formulaciones de la presente invención incluyen rellenadores o diluyentes usados, típicamente, en la formulación de productos farmacéuticos. Los ejemplos de rellenadores o diluyentes para usar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, azúcares, tales como lactosa, dextrosa, glucosa, sacarosa, celulosa, almidones y derivados de carbohidratos, polisacáridos (que incluyen dextratos y maltodextrina), polioles (que incluyen manitol, xilitol y sorbitol), cicludextrinas, carbonatos cálcicos, carbonatos magnésicos, celulosa microcristalina, combinaciones de éstos y similares. En ciertas modalidades preferidas, el rellenador o diluyente es lactosa, celulosa microcristalina o una combinación de éstas. Diversos tipos de celulosa microcristalina son adecuados para usar en las formulaciones descritas en la presente invención, por ejemplo, celulosa microcristalina seleccionada del grupo que consiste de los tipos Avicel®: PH101 , PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301 y otros tipos de celulosa microcristalina, tales como celulosa microcristalina silicificada. Diversos tipos de lactosa son adecuados para usar en las formulaciones descritas en la presente invención, por ejemplo, lactosa seleccionada del grupo que consiste de anhidro de lactosa, monohidrato de lactosa, lactosa de flujo rápido, anhidro de lactosa directamente comprimible y monohidrato de lactosa modificada. En una modalidad de la invención, el rellenador o diluyente es una combinación de celulosa microcristalina y lactosa.
Los aglutinantes para usar en las formulaciones de la presente invención incluyen aglutinantes usados comúnmente en la formulación de productos farmacéuticos. Los ejemplos de aglutinantes para usar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa (que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio), glicol, sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, polisacáridos (que incluyen acacia, tragacanto, guar, alginatos y almidón), almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, polietileno, polietilenglicol, combinaciones de éstos y similares. Preferentemente, el agente aglutinante, si está presente, es hidroxipropilcelulosa.
Los desintegrantes para usar en las formulaciones de la presente invención incluyen desintegrantes usados comúnmente en la formulación de productos farmacéuticos. Los ejemplos de desintegrantes para usar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, almidones, arcillas, celulosas, alginatos y gomas, así como almidones reticulados, celulosas y polímeros, combinaciones de éstos y similares. Los desintegrantes representativos incluyen celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, ácido algínico, alginato sódico, crosprovidona, celulosa, agar y gomas relacionadas, glucolato de almidón sódico, almidón de maíz, almidón de papa, glucolato de almidón sódico, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma de guar, combinaciones de éstos y similares. Preferentemente, el desintegrante, si está presente, es una celulosa reticulada, con mayor preferencia, carboximetilcelulosa sódica reticulada o croscarmelosa sódica.
Los lubricantes para usar en las formulaciones de la presente invención incluyen lubricantes usados comúnmente en la formulación de productos farmacéuticos. Los ejemplos de lubricantes para usar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, carbonato magnésico, laurilsulfato magnésico, silicato cálcico, talco, dióxido de silicio fumado, combinaciones de éstos y similares. Otros lubricantes útiles incluyen, pero no se limitan a, estearato magnésico, estearato cálcico, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, polietilenglicol, lauril sulfato sódico, lauril sulfato magnésico, benzoato sódico, dióxido de silicio coloidal, óxido magnésico, celulosa microcristalina, almidones, aceite mineral, ceras, behenato de glicerilo, polietilenglicol, acetato sódico, cloruro sódico, combinaciones de éstos y similares. Preferentemente, el lubricante, si está presente, es estearato magnésico o ácido esteárico, con mayor preferencia, estearato magnésico.
Los surfactantes para usar en las formulaciones de la presente invención incluyen surfactantes usados comúnmente en la formulación de productos farmacéuticos. Los ejemplos de surfactantes para usar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, surfactantes iónicos y no iónicos o agentes humectantes usados comúnmente en la formulación de productos farmacéuticos, tales como aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos tildadosacetilados, ésteres grasos de sorbitán, poloxámeros, éster de ácido graso de sorbitan polioxietileno, derivados de polioxietileno, monoglicéridos o derivados etoxilados de éstos, diglicéridos o derivados de polioxietileno de éstos, docusato sódico, laurilsulfato sódico, ácido cólico o derivados de éstos, lecitinas, fosfolípidos, combinaciones de éstos y similares.
Otros polímeros usados comúnmente como excipientes incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) y similares. Estos polímeros, ya sea solos o en varias combinaciones, pueden funcionar para múltiples propósitos que incluyen, pero no se limitan a, controlar la liberación del compuesto de las formulaciones de la presente invención.
En cualquier caso, los excipientes adecuados se deben seleccionar de tal manera que sean compatibles con otros excipientes y no se unan con el compuesto de fármacos o causen degradación del fármaco.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente invención también pueden comprender antioxidantes y agentes quelantes. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo (PG), metabisulfito sódico, palmitato de ascorbilo, metabisulfito potásico, EDTA disódico (ácido tetraacético de etilendiamina; también denominado edentato disódico), EDTA, ácido tartárico, ácido cítrico, monohidrato de ácido cítrico y sulfito sódico.
En otra modalidad la tableta o cápsula de la invención tiene una capa externa protectora. La capa externa protectora de la tableta o cápsula, en donde está presente, puede incluir de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 % de polímero en base al peso de la capa de recubrimiento y se puede preparar con el uso de procedimientos convencionales. En una modalidad, la capa externa de la tableta o cápsula incluye de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 % de polímero en base al peso de la capa de recubrimiento. La formulación puede contener por lo menos un polímero de la capa de recubrimiento y un solvente de recubrimiento, por ejemplo, agua, que se usa para el procesamiento y se remueve por secado. Los ejemplos adecuados de polímeros para la capa de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico (PVA), etilcelulosa, polímeros metacrílicos, hidroxipropilcelulosa y almidón. En una modalidad, el polímero de la capa de recubrimiento es PVA. En otra modalidad, el polímero de la capa de recubrimiento es hidroxipropilcelulosa.
El recubrimiento puede incluir, además, opcionalmente, un plastificante de aproximadamente 0 % a aproximadamente 30 % en peso, en base al peso de la capa de recubrimiento. En una modalidad el plastificante es de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % en peso de la capa de recubrimiento. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributílo, políetilenglicol (PEG), glicerina, triacetina y citrato de triaetilo, por ejemplo.
En otra modalidad, el recubrimiento también puede incluir, opcionalmente, un antiadherente o agente de deslizamiento, tal como talco, sílice de humo o estearato magnésico, por ejemplo.
En otra modalidad, el recubrimiento también puede incluir, opcionalmente, un agente opacante, tal como dióxido de titanio, por ejemplo.
En otra modalidad adicional, en donde la formulación es una tableta, la tableta también puede estar recubierta con una capa de recubrimiento que le proporciona beneficios cosméticos a la forma de dosificación. En ciertas modalidades tal recubrimiento ayuda a proteger las tabletas. En ciertas modalidades tal recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, polidextrosa, dióxido de titanio y triacetina. En otras modalidades determinadas tal recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa 2910, polietilenglicol 400, polidextrosa, dióxido de titanio, cera de carnuba y amarillo de óxido de hierro. En por lo menos una modalidad la capa de recubrimiento comprende Opadry® II (blanco) en una cantidad de aproximadamente 0 % a aproximadamente 10 % en peso de la tableta; en otras modalidades determinadas, en una cantidad de aproximadamente 0 % a aproximadamente 6 % en peso de la tableta; y en otras modalidades adicionales en una cantidad de aproximadamente, 0 % a aproximadamente 3 % en peso de la tableta; y en otras modalidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 % en peso de la tableta.
D) Agentes terapéuticos adicionales En otra modalidad las formulaciones de la presente invención incluyen, además, uno o más agentes terapéuticos adicionales para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Otro agente o agentes terapéuticos adecuados para la combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes terapéuticos conocidos útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente relacionados con actividad de SGLT2 que incluyen: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglicémicos; agentes hipolipemiantes o reductores de lipidos; agentes antiobesidad; agentes antihipertensivos y supresores del apetito.
La presente invención también proporciona un método para tratar o retrasar el avance o inicio de enfermedades o trastornos relacionados con la actividad de SGLT2; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación farmacéutica de la invención y uno o más de los siguientes: agente o agentes antidiabéticos, agente o agentes antihiperglicémicos; agente o agentes hipolipemiantes o reductores de lipidos; agente o agentes antiobesidad; agente o agentes antihipertensivos y supresor o supresores del apetito.
En una modalidad la presente invención proporciona un método para tratar la diabetes tipo II; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera el tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación farmacéutica de la invención y uno o más agentes antidiabéticos. En otra modalidad la presente invención proporcionar un método para retrasar el avance o inicio de la diabetes tipo II; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera el tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación farmacéutica de la invención y uno o más agentes antidiabéticos.
En otra modalidad la presente invención proporciona un método para tratar o retrasar el avance o inicio de la diabetes tipo II; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera el tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación farmacéutica de la invención y uno o más de los siguientes: agente o agentes antihiperglicémicos; agente o agentes hipolipemiantes o reductores de lípidos; agente o agentes antiobesidad; agente o agentes antihipertensivos y supresor o supresores del apetito. Por ejemplo, la presente invención proporciona un método para tratar o retrasar el avance o inicio de la diabetes tipo II; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica de la invención y un agente o agentes antihiperglicémicos. En otra modalidad la presente invención proporciona un método para tratar o retrasar el avance o inicio de la diabetes tipo II; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica de la invención y un agente o agentes hipolipemiantes. En otra modalidad la presente invención proporciona un método para tratar o retrasar el avance o inicio de la diabetes tipo II; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica de la invención y un agente o agentes antiobesidad. En otra modalidad la presente invención proporciona un método para tratar o retrasar el avance o inicio de la diabetes tipo ll¡ el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica de la invención y un agente o agentes antihipertensivos. En otra modalidad la presente invención proporciona un método para tratar o retrasar el avance o inicio de la diabetes tipo II; el método comprende administrar a una especie de mamífero que requiera tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica de la invención y un supresor o supresores del apetito.
Los ejemplos de los agentes antidiabéticos adecuados para usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, abarbosa o miglitol), insulinas (que incluyen secretagogos de insulina o sensibilizadores a insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gluburida, gliclazida, clorpropamida y glípizida), combinaciones de biguanida/gluburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas PPAR alfa, agonistas PPAR gamma, agonistas PPAR alfa/gamma, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de proteínas de unión a ácidos grasos (aP2), péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y otros agonistas del receptor GLP-1 e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4).
Otras tiazolidinedionas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, MCC-555, faraglitazar, englitazona o darglitazona; isaglitazona, reglitazar, rivoglitazona, liraglutida y (Z)-1 ,4-bis-4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il-metil)]fenoxibut-2-eno.
Los ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas del PPAR dual alfa/gamma incluyen, pero no se limitan a, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-HO39242, GW-501516 y IRP297.
Los inhibidores de DPP4 adecuados incluyen, pero no se limitan a, sitagliptina y saxagliptina.
Los ejemplos de agentes antihiperglicémicos adecuados para usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), tal como amida GLP-1 (1-36), amida GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37), exenatida, LY-315902, MK-0431 , liraglutida, ZP-10 y CJC-1131.
Los ejemplos de agentes hipolipemiantes/reductores de lípidos adecuados para usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa (tales como por ejemplo, mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, atavastatina, rosuvastatina), inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico (tales como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, secuestradores de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex, así como lipostabil), inhibidores de la ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores ¡leales de los co-transportadores de Na+/ácidos biliares, reguladores al alza de la actividad de los receptores de LDL, secuestradores de ácidos biliares, proteína de transporte de ésteres de colesterol (por ejemplo, inhibidores de CETP, tales como torcetrapib y JTT-705, agonistas de PPAR (como se describió anteriormente) y/o ácido nicotínico y derivados de éstos. Los agentes hipolipemiantes incluyen pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina, por ejemplo.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio (del tipo L y del tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafén, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de la ECA (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de los receptores AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsarían) y antagonistas de los receptores ET (por ejemplo, sitaxsentán y atrsentán).
Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, antagonistas adrenérgicos beta 3, inhibidores de lipasa, inhibidores de la recaptación de serotonina (y dopamina), fármacos de receptores beta de tiroides, agonistas 5HT2C; antagonistas MCHR1 , tales como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas de los receptores de melanocortina (MC4R), antagonistas de los receptores de la hormona concentradora de melanina (MCHR), moduladores de los receptores de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor liberador de corticotropina, moduladores de los receptores-3 (H3) de histamina, inhibidores de 1 1-beta-HSD-1 , moduladores de los receptores de adinopectina, inhibidores o agentes de liberación de la recaptación de monoamina, factores neurotópicos ciliares, BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), leptina y moduladores de los receptores de leptina, antagonistas de los receptores cannabinoides-1 y agentes anorécticos.
Los ejemplos de inhibidores de lipasa que se pueden usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, orlistat y ATL-962 (Alizyme).
Los inhibidores de la recaptación de serotonina (y dopamina) (o agonistas de los receptores de serotonina) que se pueden usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, BVT-933, sibutramina, topiramato y axokina.
Los ejemplos de inhibidores de la recaptación de monoamina que se pueden usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
Los agentes anorécticos que se pueden usar en combinación con las formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, topiramato, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
En donde cualquiera de las formulaciones de la invención se usan en combinación con otro agente o agentes terapéuticos, los otros agentes terapéuticos se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physician's Desk Reference, o de cualquier otra forma conocida y como lo acostumbre el experto en la materia.
En donde cualquiera de las formulaciones de la presente invención se usan en combinación con otro agente o agentes terapéuticos, cada uno de los compuestos de la combinación se pueden administrar simultánea o secuencialmente y en cualquier orden y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija, en cantidades terapéuticamente efectivas en conjunto, por ejemplo, en dosificaciones diarias, tal como se describe en la presente invención. En una modalidad de la presente invención una combinación fija de la invención se puede preparar al mezclar una granulación seca del compuesto de la Fórmula (I) o (l-S) o formulación de la invención y una granulación seca del agente o agentes terapéuticos y colocar la mezcla en cápsulas del tamaño deseado, forma, color u otras características o comprimir para formar tabletas.
E) Elaboración de la formulación En ciertas modalidades las formulaciones de la invención se preparan al hacer una mezcla del compuesto de fármacos y un agente promotor de biodisponibilidad. Disolver después estos componentes en un solvente líquido y eliminar posteriormente el solvente puede afectar de manera más directa. Por lo tanto, vista desde un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica; el proceso comprende: disolver un compuesto de fármacos y los excipientes farmacéuticamente aceptables en un solvente; eliminar el solvente de la solución resultante; opcionalmente, dar al producto resultante las formas deseadas y, opcionalmente, recubrir el producto resultante con un material de recubrimiento fisiológicamente tolerable.
Preferentemente, las formas de dosificación de conformidad con las modalidades representadas en la presente descripción se fabrican mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de dosificación se puede fabricar mediante la técnica de granulación húmeda. En la técnica de granulación húmeda, el fármaco y el portador se mezclan con el uso de un solvente acuoso u orgánico, tal como etanol anhidro desnaturalizado, como el fluido de granulación. Los ingredientes restantes se pueden disolver una porción del fluido de granulación, tal como el solvente descrito anteriormente y esta última mezcla húmeda preparada se agrega lentamente a la mezcla del fármaco con agitación continua en el mezclador. El fluido de granulación se agrega hasta que se produce una mezcla húmeda, cuya mezcla de masa húmeda después se pasa a través de un tamiz predeterminado y se seca en un secador de lecho fluidizado. Después, a los granulos secos se les da el tamaño deseado. Después, se agrega estearato magnésico u otro lubricante adecuado y otros materiales excipientes a la granulación del fármaco y la granulación se coloca en una botella de molino y se mezcla por arena en un molino de botella durante 10 minutos. La composición se comprime en una capa, por ejemplo, en una prensa Manesty® o una prensa Korsch LCT. Para un núcleo de tres capas, los gránulos o polvos de las composiciones de la capa de fármacos y las composiciones de la capa de compresión se colocan secuencialmente en un troquel de tamaño apropiado y se aplica etapas intermedias de compresión a cada una de las primeras dos capas, seguido de una etapa de compresión final después de agregar la última capa al troquel para formar el núcleo de tres capas. La compresión intermedia se realiza, típicamente, bajo una fuerza de aproximadamente 50-100 Newtons. La compresión de la etapa final se realiza, típicamente, con una fuerza de 3500 Newtons o más, frecuentemente de 3500-5000 Newtons. Los núcleos comprimidos se colocan en una prensa de recubrimiento en seco, por ejemplo, Kilian® Dry Coaterpress y posteriormente se recubren con los materiales de pared, tal como se describe en la presente invención.
El recubrimiento total se puede usar convenientemente para proporcionar la forma de dosificación completa. En el sistema de recubrimiento total, la composición formadora de la pared para la pared interna o la pared externa, cualquiera que sea el caso, se deposita por atomización sucesiva de la composición de pared adecuada sobre el núcleo comprimido con ayuda de la rotación de un recipiente giratorio. Se usa un sistema de recubrimiento total debido a su disponibilidad a escala comercial. Se puede usar otras técnicas para recubrir el núcleo comprimido. Una vez recubierta, la pared se seca en un horno de aire forzado o en un horno de temperatura y humedad controladas para liberar la forma de dosificación del solvente o solventes que se usa en la fabricación. Las condiciones de secado se escogen convenientemente en base al equipo disponible, las condiciones del ambiente, solventes, recubrimientos, grosor del recubrimiento y similares.
También se puede usar otras técnicas de recubrimiento. Por ejemplo, una técnica alternativa usa un procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y hacer rotar el núcleo comprimido en una corriente de aire, hasta aplicar un recubrimiento al núcleo. El procedimiento de suspensión de aire se describe en la patente de los EE.UU. núm. 2,799,241 ; en J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 48, págs. 451-459 (1959);,e ibid., vol. 49, págs. 82-84 (1960). La forma de dosificación también se puede recubrir con un dispositivo aplicador de recubrimiento de suspensión en aire Wurster® con el uso de, por ejemplo, metanol de dicloruro de metileno como un cosolvente para el material formador de la pared. Se puede usar un dispositivo aplicador de recubrimiento de suspensión en aire Aeromatic® con el uso de un cosolvente.
En otra modalidad el fármaco y otros ingredientes que comprende la capa del fármaco se mezclan y se comprimen hasta lograr una capa sólida. La capa tiene dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área que la capa ocupará en la forma de dosificación y también tiene dimensiones que corresponden a la capa de compresión, si se incluye, para formar una disposición de contacto con ésta. El fármaco y otros ingredientes también se pueden combinar con un solvente y mezclar hasta lograr una forma sólida o semisólida mediante métodos convencionales, tales como molienda por bolas, calandrado, agitado o molienda por cilindros y comprimir en una forma previamente seleccionada. Después los núcleos comprimidos se pueden recubrir con el material de la pared interna y el material de la pared semipermeable, tal como se describe en la presente invención.
Otro proceso de fabricación que se puede usar comprende mezclar los ingredientes en polvo en un granulador de lecho fluidizado. Después de mezclar en seco los ingredientes en polvo en el granulador, un fluido de granulación, por ejemplo, polivinilpirrolidona en agua, se atomiza sobre los polvos. Después los polvos recubiertos se secan en el granulador. Este proceso granula todos los ingredientes presentes en éste mientras se agrega fluido de granulación. Después los granulos se secan, un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato magnésico, se mezcla en la granulación con el uso de un mezclador, por ejemplo, mezclador en V o mezclador tote. Después los granulos se comprimen y se recubren del modo descrito anteriormente.
Los solventes ilustrativos adecuados para fabricar los componentes de la forma de dosificación comprenden solventes acuosos o inertes orgánicos que no perjudican los materiales usados en el sistema. Los solventes, generalmente, incluyen miembros seleccionados del grupo que consiste de solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos y mezclas de éstos. Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol diacetónico, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, etilacetato, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, etilenglicol monoetil éter, acetato monoetílico de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloridenitroetano de carbono, tetracloroetano de nitropropano, éter etílico, éter isopropílico, ciciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas, tales como cloruro sódico, cloruro cálcico y similares y mezclas de éstos, tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol y dicloruro de etileno y metanol.
Los portadores líquidos ilustrativos para la presente invención incluyen solventes lipofílicos (por ejemplo, aceites y lípidos), surfactantes y solventes hidrofílicos. Los solventes lipofílicos ilustrativos, incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-Decyl Alcohol, Caprol 10G10O, ácido oleico, vitamina E, Maisine 35-1 , Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, alcohol laurílico, Captex 355EP, Captex 500, triglicérido Capylic/Caplic, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M20 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, niristato de isopropilo, Caprol PGE 860, aceite de oliva, Plurol Oleique, aceite de cacahuete, Captex 300 Low C6 y ácido cáprico.
Los surfactantes ilustrativos, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, vitamina E TPGS, Cremophor (grados EL, EL-P y RH40), Labrasol, Tween (grados 20, 60, 80), Pluronic (grados L-31 , L-35, L-42, L-64 y L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15 y Span (grados 20 y 80).
Los solventes hidrofílicos ilustrativos, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, éter dimetílico de isosórbido, polietilenglicol (PEG grados 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 y 8000) y propilenglicol (PG).
Generalmente, se prefiere la eliminación prácticamente completa de solvente ya que entonces se le puede dar forma fácilmente al producto resultante. La forma se pueda dar por secado por aspersión de la solución (para proporcionar el producto en forma de partículas), por evaporación de solvente de la solución colocada en moldes, por moldeo (por ejemplo, moldeo por inyección), por extrusión y similares. Generalmente, el producto se puede formar cuando está caliente y se deja que solidifique con enfriamiento. El producto con forma se puede producir de igual modo en forma de película o lámina mediante evaporación o por vertimiento de una masa caliente sobre una placa y evaporación del solvente.
F) Ejemplos de formulaciones Los siguientes ejemplos de formulaciones son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en ningún sentido. Las tabletas se prepararon con el uso de los ingredientes enumerados en las Tablas 1.1-1.6 y el siguiente procedimiento.
En los siguientes ejemplos en las Tablas 1.1-1.6, el compuesto ejemplificado, anhidro de lactosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica se tamizaron y se colocaron en un lecho fluidizado.
La hidroxipropilcelulosa y el agua purificada se mezclaron para preparar la solución de granulación.
La solución de granulación se atomizó en el lecho fluidizado para granular los ingredientes secos.
Cuando la solución de granulación se consumió, la granulación se secó dentro del lecho fluidizado.
Los gránulos secos se pasaron por un molino adecuado equipado con un tamiz adecuado.
La granulación molida se colocó en un mezclador adecuado y se combinó con estearato magnésico tamizado.
La mezcla se mezcló durante un período adecuado de tiempo.
Se usó una prensa rotatoria de tabletas adecuada para comprimir la mezcla final en tabletas.
Cuando se usó un recubrimiento de película (por ejemplo, Opadry II), los polvos del recubrimiento de película se mezclaron con agua purificada para obtener la suspensión de recubrimiento de película.
Las tabletas se recubrieron con película en un bombo de recubrimiento adecuado y se secaron.
Tabla 1.1. Formulación de las tabletas de 00 mq Ingrediente Peso (mg/tableta) % en peso/tableta Hemihidrato1 de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-met¡l-3-[5-(4- 1 Q2 Q. 51 QQ 0. fluorofen¡l)-2-tienilmet¡l]benceno) 0 Celulosa microcristalina silicificada 39.26 19.63 % Anhidro de lactosa 39.26 19.63 % Hidroxipropilcelulosa 6.00 3.00 % Croscarmelosa sódica 12.00 6.00 % Estearato magnésico 1.48 0.74 % Total 200.00 100 % Cantidad de hemihidrato equivalente a 100 mg de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) Tabla 1.2. Formulación de las tabletas de 25 mq Ingrediente Peso (mg/tableta) % en peso/tableta Hemihidrato1 de 1-( -D-glucop¡ranos¡l)-4-metil-3-[5-(4- 2550 12 75 % fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) 0 Celulosa microcristalina silicificada 81.76 40.88 % Anhidro de lactosa 81.76 40.88 % Hidroxipropilcelulosa 1.50 0.75 % Croscarmelosa sódica 8.00 4.00 % Estearato magnésico 1.48 0.74 % Total 200.00 100 % Cantidad de hemihidrato equivalente a 25 mg de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) Tabla 1.3. Formulación de las tabletas de 200 mq Ingrediente Peso (mg/tableta) % en peso/tableta Hemihidrato1 de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- 204.00 51.00 % fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) Celulosa microcristalina silicificada 78.52 19.63 % Anhidro de lactosa 78.52 19.63 % Hidroxipropilcelulosa 12.00 3.00 % Croscarmelosa sódica 24.00 6.00 % Estearato magnésico 2.96 0.74 % Total 400.00 100 % Cantidad de hemihidrato equivalente a 200 mg de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) Tabla 1.4. Formulación de las tabletas de 50 mg Ingrediente Peso (mg/tableta) % en peso/tableta Hemihidrato1 de 1-(p-D-glucopiranos¡l)-4-met¡l-3-[5-(4- ^ QQ ^ QQ y fluorofen¡l)-2-tienilmetil]benceno) 0 Celulosa microcristalina silicificada 19.63 19.63 % Anhidro de lactosa 19.63 19.63 % Hidroxipropilcelulosa 3.00 3.00 % Croscarmelosa sódica 6.00 6.00 % Estearato magnésico 0.74 0.74 % Total 100.00 100 % Cantidad de hemihidrato equivalente a 50 mg de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) Tabla 1.5. Formulación de las tabletas recubiertas de 300 mg Ingrediente Peso (mg/tableta) % en peso/tableta hemihidrato1 de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- 306.00 51.50 % fluorofenil)-2-tien¡lmetil] benceno) Celulosa microcristalina 117.78 19.63 % Anhidro de lactosa 117.78 19.63 % Hidroxipropilcelulosa 18.00 3.00 % Croscarmelosa sódica 36.00 6.00 % Estearato magnésico 4.44 0.74 % Total 600.00 100 % Opadry II2 18.00 3.00 % 1 Cantidad de hemihidrato equivalente a 300 mg de 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) 2 Tabletas se recubren con un aumento de peso de 3 % con Opadry II Tabla 1.6. Formulación de las tabletas recubiertas de 100 mg Ingrediente Peso (mg/tableta) % en peso/tableta Hemihidrato1 de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- 102.00 51.00 % fluorofenil)-2-tienilmet¡l]benceno) Celulosa microcristalina 39.26 19.63 % Anhidro de lactosa 39.26 19.63 % Hidroxipropilcelulosa 6.00 3.00 % Croscarmelosa sódica 12.00 6.00 % Estearato magnésico 1.48 0.74 % Total 200.00 00 % Opadry II2 8.00 4.00 % 1 Cantidad de hemihidrato equivalente a 100 mg de 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4- fluorofenil)-2-tienilmet¡l]benceno) 2 Tabletas se recubren con un aumento de peso de 4 % con Opadry II G) Ejemplos biológicos Datos de farmacocinética in vivo de estudios en perros La exposición de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) en perros se comparó con el uso de varias formulaciones administrables por vía oral. Para este estudio se seleccionaron once perros beagle macho con peso de 8.0 a 10.0 kg con una administración de dosis y que mostraban buena salud en general. Los perros se dividieron en 3 grupos según su peso. Después de una noche en ayuno, cada perro recibió una única dosificación de suspensión oral o de dosificación en tableta. En total, se administró tres formas de dosificación del compuesto de fármacos 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno): una nanosuspensión de 5 mg/ml, la formulación en tableta de 100 mg y la formulación en tableta de 25 mg. Tres perros en ayuno en el Grupo 1 recibieron 20 mi de una nanosuspensión de 5 mg/ml; 4 perros en ayuno asignados al Grupo 2 recibieron la formulación en tableta de 100 mg (1 tableta por perro; los ingredientes se enumeran en la Tabla 1.1); y los 4 perros en ayuno asignados al Grupo 3 recibieron la formulación en tableta de 25 mg (4 tabletas por perro; los ingredientes se enumeran en la Tabla 1.2).
Después de cada dosis, los perros recibieron 10 mi de agua del grifo para garantizar el suministro de la dosis completa. Se recolectó muestras de sangre de aproximadamente 3 mi por venipuntura yugular o en otro sitio adecuado en tubos de EDTA K2 y se colocaron en hielo húmedo a las 0, 0.5, 1 , 2, 4, 8, 24 y 48 horas después de la dosificación inicial. El plasma se recolectó por centrifugación y se congeló a -20 °C. Todas las muestras se colocaron en frascos ámbar para protegerlas contra la luz blanca y se procesaron en el transcurso de dos horas de la recolección.
Las muestras de plasma se analizaron para detectar concentraciones plasmáticas del compuesto de fármacos 1-(ß-?-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) con un procedimiento de ensayo de espectrometría de masa y cromatografía líquida triple/cuádruple (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación de 50 ng/ml. Los datos de la concentración plasmática se transfirieron electrónicamente a un sistema computarizado Watson™ LIMS. El sistema Watson™ asigna un valor de 0.00 a las concentraciones menores que el límite inferior de cuantificación.
Tabla 2 Dosificación/ Identidad Peso corporal Cmáx tmáx ABCcM8h ABCínt tl/2 CL/F Formulación del sujeto (kg) (ng/ml) (h) (ng-h/ml) (ng-h/ml) (h) (ml/h) 20 mi de 1 9.10 6480 2.00 114000 119000 10.4 763 nanosuspensión de 5 mg/ml 2 8.10 7760 0.500 105000 107000 8.01 759 3 9.90 4210 1.00 64300 66000 9.24 1500 Media 9.03 6150 1.17 94600 97300 9.23 1008 DE 0.902 1800 0.764 26700 27900 1.22 427 1 tableta de 4 10.0 9670 2.00 147000 153000 10.5 656 100 mg 5 8.00 6440 2.00 95800 97300 7.95 1030 6 8.30 7910 1.00 116000 118000 8.49 847 7 9.80 7230 4.00 137000 142000 9.63 705 Media 9.03 7810 2.25 124000 127000 9.13 809 DE 1.02 1380 1.26 22700 24700 1.13 167 4 tabletas de 8 8.60 11100 4.00 180000 188000 10.8 532 25 mg 9 9.30 9640 4.00 155000 161000 9.83 621 10 8.30 7460 4.00 157000 163000 10.4 612 11 8.80 9360 2.00 109000 112000 8.86 895 Media 8.75 9390 3.50 150000 156000 9.97 665 DE 0.420 1500 1.00 29600 32000 0.845 159 La nanosuspensión usada como control en el estudio incluía una suspensión de Methocel® al 0.5 % determinada en porcentaje en peso. Methocel® es un polímero de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con alta viscosidad y se usa como espesador de la suspensión. La concentración de fármaco fue de 5 mg de fármaco por 1 mi de volumen de suspensión. Se administró un total de 20 mi de suspensión a cada perro en el grupo de nanosuspensión.
El análisis de farmacocinética de las concentraciones plasmáticas del compuesto de fármacos 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno) se realizó para determinar la concentración máxima en plasma (Cmáx), el tiempo hasta la concentración máxima en plasma (tmáx), el área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo extrapolado al infinito (ABC¡nf y ABC0-48 h) , la vida media terminal (ti/2) y el aclaramiento plasmático (CIJF) con el uso de la versión 4.0.1 del programa computarizado validado de WinNonlin (Pharsight).
Tabla 3 Formulación Peso tmáx tía ABCirf Biodisponibilidad CL/F corporal (ml h) (ng/ml) (h) (h) (ng-h/ml) (ng'h/ml) (kg) 20 mi de HIS nanosuspensión Media 9.03 6150 1.17 9.23 94600 97300 1008 de 5 mg/ml DE (0.902) (1800) (0.764) (1.22) (26700) (27900) (427) 1 tableta de Media 9.03 7810 2.25 9.13 124000 127000 127 809 100 mg DE (1.020) (1380) (1.26) (1.13) (22700) (24700) (167) 4 tabletas de Media 8.75 9390 3.50 9.97 150000 156000 153 665 25 mg DE (0.420) (1500) (1.00) (0.845) (29600) (32000) (159) Después de una dosis oral única de 20 mi de una nanosuspensión de 5 mg/ml del compuesto a los perros beagle macho, la absorción del compuesto fue rápida en base al valor medio de tmáx de 1.17 horas y su eliminación fue lenta en base al valor medio de tV2 de 9.23 horas. La administración de la única dosis oral de la formulación en tableta de 100 mg o cuatro dosis de la formulación en tableta de 25 mg del compuesto mostró absorción retardada del compuesto, tal como lo indicaron los valores medios de tmáx de 2.25 y 3.50 horas, respectivamente.
Sin embargo, la eliminación del compuesto después de la administración de ambas formulaciones en tableta se mantuvo lenta con los valores medios de Q 9.13 y 9.97 horas, respectivamente. En base a los parámetros farmacocinéticos medios en plasma que se normalizaron hasta 1 mg/kg, la concentración máxima en plasma (Cmáx) del compuesto después de la administración oral de una dosis de la formulación en tableta de 100 mg y cuatro dosis de la formulación en tableta de 25 mg fue mayor en comparación con la nanosuspensión de 5 mg/ml (Figuras 1A y 1 B).
Además, la biodisponibilidad, como lo indicó el ABC¡nf, después de la administración del compuesto de la formulación en tableta de 100 mg o la formulación en tableta de 25 mg fue mayor que después de la administración de la nanosuspensión de 5 mg/ml.
Datos de farmacocinética ¡n vivo de estudios en seres humanos Los sujetos humanos sanos recibieron dosis orales únicas de una nanosuspensión líquida o formulación en tableta bajo condiciones con alimentos y/o en ayuno con tres concentraciones distintas de dosis del compuesto de fármacos 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno). Las tres concentraciones de dosis incluían 25 mg (la formulación representativa se describe en la Tabla 1.2), 200 mg (la formulación representativa se describe en la Tabla 1.3) y 400 mg del compuesto de fármacos. Particularmente, la dosis en tableta de 400 mg se logró con la administración de dos dosis de la formulación en tableta de 200 mg.
Los perfiles de concentración plasmática media del compuesto después de la administración oral de la formulación en tableta de 200 mg bajo condiciones con alimentos y en ayuno y 40 mi de la nanosuspensión liquida de 5 mg/ml (condición con alimentos) se muestran en la Figura 2. Los perfiles similares para la formulación en tableta contra la nanosuspensión se obtuvieron a dosis de 25 mg y 400 mg.
Después de las dosis de 25 y 200 mg bajo condiciones con alimentos, tal como se muestra en la Tabla 4, la mediana de tiempo hasta la concentración máxima en plasma (tm¿x) del compuesto fue de aproximadamente 1 a 1.5 horas para las formulaciones en tableta contra 4 horas en el caso de la nanosuspensión. A la concentración de dosis de 400 mg, la mediana de \m¿x fue de aproximadamente 1.75 horas para 2 dosis de la formulación en tableta de 200 mg contra 2.25 horas en el caso de la nanosuspensión.
Para todas las dosis (25 mg, 200 mg, 400 mg), bajo condiciones con alimentos, la Cmáx media fue menor para la formulación de nanosuspensión en comparación con las formulaciones en tableta.
Después de la administración de las dosis de 25 y 200 mg de la formulación en tableta, la Cmáx med¡a fue mayor bajo condiciones en ayuno que bajo condiciones con alimentos. Para todas las dosis (25 mg, 200 mg y 400 mg), bajo condiciones con alimentos o en ayuno (formulación en tableta de 25 mg y 200 mg únicamente), los valores medios del ABCinf del compuesto fueron comparables.
Tabla 4 Nanosuspensión Tableta Tableta Dosis de 25 mg Ingesta de alimentos Con alimentos En ayuno Con alimentos Número de sujetos 17 17 18 Cmáx (ng/ml) 130.6 (38.6) 217.1 (52.0) 183.9 (46.1) tmáx3 (h) 4.0 (1-6) 1.5 (1-4) 1.0 (1-3) tia(h) 7.9 (1.6) 8.1 (1.9) 7.6 (1.2) ABCinf (ngxh/ml) 1.476 (368) 1.441 (347) 1.462 (421) Biodisponibilidad HIS 166.2 140.8 Dosis de 200 mg Ingesta de alimentos Con alimentos En ayuno Con alimentos Número de sujetos 15 17 16 Cmáx (ng/ml) 985.9 (273.4) 1 ,411.7 (319.8) 1 ,284.3 (320.5) tmáx8 (h) 4.0 (3-6) 1.5 (1-3) 1.5 (1-4) tl/2 (h) 12.4 (4.2) 12.1 (2.4) 11.9 (2.6) ABCini (ngxh/ml) 13,007 (2881) 12,291 (2579) 12,846 (2489) Biodisponibilidad HIS 143.2 130.3 Dosis de 400 mg 30 min. antes del Ingesta de alimentos Con alimentos Con desayuno desayuno Número de sujetos 12 12 12 Cmáx (ng/ml) 1 ,683.3 (310.1) 2,412.5 (727.6) 2,315.0 (474.9) tmáx3 (h) 2.25 (0.5-6) I .5 (1-4) 1.75 (1-2.5) tia (h) 11.8 (3.7) I I .0 (3.9) 10.1 (4.0) ABCnf (ngxh/ml) 24,520 (4599) 26,158 (11263) 23,667 (2259) Biodisponibilidad HIS 143.3 137.5 los datos representan los valores medios (DE) Estos datos sugieren que los alimentos no tuvieron ningún efecto significativo sobre el nivel de biodisponibilidad al compuesto de fármacos, pero redujeron la velocidad de absorción, tal como lo indicó una disminución en la Cmáx y un retraso en el tm¿x.
Después de la administración en tableta de una dosis de 400 mg (2 tabletas de 200 mg), la alteración de los tiempos de comidas (dosificación 30 minutos antes del desayuno contra la dosificación 10 minutos antes del desayuno) no alteró el tmáx, t1/2, Cmáx o ABC».
Para todos los regímenes de tratamiento, independientemente de la formulación y la ingesta de alimentos, el Un medio del compuesto de fármacos estaba en el intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 h.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oralmente administrable que comprende (a) compuesto de la Fórmula (I) (I) en donde Ri es halo, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido; y R2 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste; (b) por lo menos un diluyente o rellenador; (c) opcionalmente, por lo menos un desintegrante; (d) opcionalmente, por lo menos un aglutinante; y (e) opcionalmente, por lo menos un lubricante; en donde el compuesto de la Fórmula (I) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 80 % en peso; el diluyente o rellenador está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 % a aproximadamente 95 % en peso; el desintegrante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso; el aglutinante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso; y el lubricante, si está presente, está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso; todos los % en peso mencionados anteriormente son en base al peso de la composición.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Ri es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; y R2 es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etileneoxi, un grupo mono- o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo y un grupo mono- o dialquilcarbamoilo inferior.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de la Fórmula (I) es el compuesto de la Fórmula (l-S): o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto está presente en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 600 mg.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto está presente en una cantidad de aproximadamente 300 mg.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto es hemihidrato de 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno).
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición es una tableta.
10. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 3, para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por transportadores de glucosa dependientes de sodio en un paciente que necesita el tratamiento.
11. El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable a una dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg una vez diariamente.
12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable a una dosis de aproximadamente 100 mg por día.
13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable a una dosis de aproximadamente 300 mg por día.
14. Una composición farmacéutica oralmente administrable que comprende (a) un compuesto de la Fórmula (l-S) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de éste presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % en peso; (b) por lo menos un diluyente o rellenador presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % en peso; (c) por lo menos un desintegrante en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % en peso; (d) por lo menos un aglutinante presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 % en peso; y (e) por lo menos un lubricante presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 2 % en peso; en donde el % en peso se basa en el peso de la composición.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el compuesto es hemihidrato de 1-(ß-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno).
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la composición es una tableta.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la composición es una tableta.
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UY (1) UY33380A (es)
WO (1) WO2011143296A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2647504T3 (es) * 2007-09-10 2017-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Proceso para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CN102482250B (zh) 2009-07-10 2014-11-19 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
CN102648196B (zh) * 2009-10-14 2016-04-27 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US10632092B2 (en) 2017-08-30 2020-04-28 First Fruits Business Ministry, Llc Composition for and method to increase serum adiponectin and reduce body fat
CN108078945B (zh) * 2018-01-12 2020-09-11 杭州中美华东制药有限公司 卡格列净药物组合物
US11857559B2 (en) 2018-09-10 2024-01-02 Aurobindo Pharma Ltd. Pharmaceutical composition comprising Canagliflozin, process of preparation and use thereof
CN111773194B (zh) * 2019-04-04 2023-06-30 常州恒邦药业有限公司 一种卡格列净片剂及其制备方法
CN116785268A (zh) * 2022-03-14 2023-09-22 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种sglt-2抑制剂的药物组合物

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
US4863957A (en) 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
JP2786896B2 (ja) 1988-08-19 1998-08-13 ワーナー―ランバート・コンパニー 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物
DE59105613D1 (de) * 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
ZA927272B (en) 1991-10-29 1994-03-23 Du Pont Herbicidal triazolecarboxamides
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JP3342727B2 (ja) 1993-03-01 2002-11-11 株式会社小松製作所 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JPH09509680A (ja) 1994-09-30 1997-09-30 ジ・オハイオ・ステイト・リサーチ・ファウンデーション Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド−ｏ−グルクロニドのｃ−グリコシド類似物
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CA2236007A1 (en) 1995-10-31 1997-07-17 Gerald Floyd Smith Antithrombotic diamines
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
ES2176600T3 (es) 1996-12-26 2002-12-01 Tanabe Seiyaku Co Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion.
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
AU6422298A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
PE20000559A1 (es) 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
EP1087931A1 (de) 1998-06-18 2001-04-04 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
JP2002529455A (ja) 1998-11-09 2002-09-10 ジェームズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ガストリンおよびコレシストキニン受容体リガンド類
CZ20011629A3 (cs) 1998-11-12 2001-12-12 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostředek pro upravené uvolňování senzitizéru inzulínu a jiných antidiabetických přípravků
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
JP3450810B2 (ja) 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
AU3217501A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
NZ521369A (en) 2000-03-17 2004-07-30 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
EP1326829A2 (en) 2000-09-29 2003-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
DE60141156D1 (de) 2000-11-02 2010-03-11 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
EP1354888B1 (en) 2000-12-28 2009-05-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
CA2438593C (en) 2001-02-26 2010-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
ES2350084T3 (es) 2001-02-27 2011-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y uso médico de los mismos.
JP4190290B2 (ja) 2001-03-02 2008-12-03 ユニバーシティー オブ ウエスタン オンタリオ 放射能標識された化合物のポリマー前駆体、ならびにその作製および使用法
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
CA2445346C (en) 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2455300A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
ATE312940T1 (de) 2001-10-24 2005-12-15 Michael Burton Chromogenischen enzymsubstraten und verfahren zum nachweis von beta-d-ribofuranosidase-wirksamkeit
NZ532478A (en) 2001-11-08 2007-02-23 Sepracor Inc Methods for treating depression and other CNS disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
EA009281B1 (ru) 2001-11-16 2007-12-28 Катаникс Корпорейшн Фармацевтические и косметические композиции, содержащие ароматические альдегиды, содержащие оксигруппу
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
MXPA04010190A (es) 2002-04-18 2005-02-03 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos.
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
EP1528066A4 (en) 2002-08-09 2007-05-02 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ARYL-t-THIO-B-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEM
JP4606876B2 (ja) 2002-08-27 2011-01-05 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
CA2501239A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Encore Pharmaceuticals, Inc. R-nsaid esters and their use
IN192749B (es) 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7375213B2 (en) 2003-01-03 2008-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
WO2004080990A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
WO2004113359A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
TWI376370B (en) 2003-07-23 2012-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
DK2896397T4 (da) 2003-08-01 2020-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Nye forbindelser med hæmmende aktivitet mod natriumafhængig glukosetransportør
EA010655B1 (ru) 2003-08-01 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индазол-о-глюкозиды
US7129220B2 (en) 2003-08-01 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V Substituted indole-O-glucosides
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
AR048376A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
EP1679966A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv BENZIMIDAZOLE-, BENZTRIAZOLE- AND BENZIMIDAZOLONE-SUBSTITUTED O-GLUCOSIDES
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
JP5017103B2 (ja) 2004-06-17 2012-09-05 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 薬剤共結晶組成物および関連した使用方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
WO2006082523A2 (en) 2005-01-25 2006-08-10 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical sustained release composition of metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
ATE445608T1 (de) 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
JP2007023099A (ja) 2005-07-13 2007-02-01 Yokohama Rubber Co Ltd:The ノルボルネン系樹脂用１液型ウレタン接着剤組成物ならびにノルボルネン系樹脂用弾性接着剤およびその使用方法
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
DE602006017566D1 (de) 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CN101057835A (zh) 2005-09-26 2007-10-24 刘凤鸣 二甲双胍格列本脲的缓释制剂
AU2007208239B2 (en) 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR100812538B1 (ko) 2006-10-23 2008-03-11 한올제약주식회사 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
BRPI0718596B8 (pt) 2006-11-09 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int composições farmacêuticas para terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e metformina
ES2397664T3 (es) 2006-12-04 2013-03-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de glucopiranósilo que contienen tienilo como antidiabéticos
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
JP2010521492A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
JP5424571B2 (ja) * 2007-04-12 2014-02-26 協和発酵キリン株式会社 トピラマート含有固形製剤
WO2008136393A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法
US20090047514A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Allen David P Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
ES2647504T3 (es) 2007-09-10 2017-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Proceso para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
KR101512386B1 (ko) 2008-04-08 2015-04-17 제이더블유중외제약 주식회사 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
JP6071198B2 (ja) 2008-07-15 2017-02-01 テラコス，インコーポレーテッド 重水素化ベンジルベンゼン誘導体及び使用方法
NZ591818A (en) 2008-08-22 2013-01-25 Theracos Inc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EA201171279A1 (ru) * 2009-04-24 2012-05-30 Айсьютика Пти Лтд. Производство инкапсулированных наночастиц с высокой объемной долей
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CN102648196B (zh) 2009-10-14 2016-04-27 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
CN102970981A (zh) * 2010-07-06 2013-03-13 詹森药业有限公司 糖尿病协同治疗制剂

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